Preemstvennost' provedeniya dvoynoy antitrombotsitarnoy terapii u bol'nykh, perenesshikh ostryy koronarnyy sindrom: vse li voprosy resheny?

Full Text

«Активация тромбоцитов и последующая их агре- гация играют доминирующую роль в развитии арте- риального тромбоза и, следовательно, являются ключевой терапевтической целью ведения больных с острым коронарным синдромом» [1]. В качестве лейтмотива статьи выбрана фраза из рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2011 г. по ведению больных с острым коро- нарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ОКСбпST) [1]. Действительно, трудно найти другую, более вескую фразу, указывающую на значимость медикаментозных подходов при ОКС, направлен- ных на подавление активации и агрегации тромбо- цитов. В настоящее время 3 группы препаратов, по- давляющих активность тромбоцитов, доказали свою эффективность в лечении ОКС: это ацетилсалицило- вая aкислота (АСК), ингибиторы P2Y12-рецепторов (клопидогрел, прасугрел и тикагрелор) и ингибито- ры IIb/IIIa-рецепторов (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан). Именно эти группы препаратов пред- ставлены в современных рекомендациях по ведению больных с ОКС [1-4], а их своевременное назначе- ние обеспечивает снижение риска развития небла- гоприятных сердечно-сосудистых исходов у данной категории пациентов и фактически отражает каче- ство оказания им медицинской помощи (в условиях учреждения, региона, страны). Если область применения ингибиторов IIb/IIIa-ре- цепторов сфокусирована на инвазивной стратегии лечения больных с ОКС, а именно выполнении чрес- кожных коронарных вмешательств (ЧКВ), то на- значение двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) подразумевает как можно более быстрое при- менение комбинации АСК и одного из ингибиторов P2Y12-рецепторов при любой стратегии лечения ОКС [1, 2]. При этом продолжительность дальнейшего приема ДАТТ определяется сроком до 12 мес (при от- сутствии противопоказаний или чрезмерно высоко- го риска кровотечений). До недавнего времени един- ственным представителем ингибиторов P2Y12-рецеп- торов тромбоцитов, рекомендованных для лечения ОКС, был клопидогрел. Эффективность препарата подтверждена результатами ряда крупных рандоми- зированных клинических исследований (РКИ) [5-8], а также огромным опытом, накопленным в послед- нее десятилетие в условиях реальной клинической практики. Во многом именно с клопидогрелом было связано обсуждение основных практических вопро- сов проведения ДАТТ, в том числе и ее продолжитель- ности. Этот важный вопрос активно обсуждается в текущих рекомендациях по ведению ОКС [2], он тесно связан с проблемами приверженности лечению, а также пре- емственности на разных этапах оказания помощи дан- ной категории больных. Продолжительность ДАТТ Для ответа на вопрос о продолжительности прове- дения ДАТТ обратимся к европейским и американ- ским рекомендациям последних лет по ведению боль- ных с ОКСбпST и с подъемом сегмента ST (ОКСпST) [1-4]. Для пациентов с ОКСбпST европейские экспер- ты при отсутствии противопоказаний и чрезмерного риска кровотечений рекомендуют проводить ДАТТ длительностью до 12 мес (класс рекомендаций и уро- вень доказательности IA) [1]. В свою очередь, в амери- канских рекомендациях по лечению больных с ОКСбпST 2012 г. указано, что после проведения ЧКВ ДАТТ должна продолжаться по крайней мере 12 мес (класс рекомендаций и уровень доказательности IB) [3]. Вместе с тем более раннее прекращение ДАТТ должно рассматриваться в случаях превышения риска смерти от кровотечений над преимуществами, полу- чаемыми при добавлении ингибиторов P2Y12-рецеп- торов тромбоцитов к АСК (класс рекомендаций и уро- вень доказательности IС). Более подробно вопрос продолжительности прове- дения ДАТТ у больных с ОКСпST обсужден в рекомен- дациях ЕОК по ведению больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST 2012 г. [2]. В этих рекомендациях выделен специальный раздел, посвященный продолжительности ДАТТ и комбиниро- ванной антитромботической терапии после ИМ с подъемом сегмента ST. Итак, ДАТТ, состоящая из ком- бинации АСК и блокатора рецепторов аденозиндифос- фата (ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов), клопидогрела, прасугрела или тикагрелора, рекомен- дована для больных с ИМ с подъемом сегмента ST, ко- торым выполнено первичное ЧКВ, длительностью до 12 мес (класс рекомендаций и уровень доказательно- сти IA). При этом минимальная продолжительность ДАТТ для пациентов с имплантированными голометал- лическими стентами должна составлять 1 мес (класс рекомендаций и уровень доказательности IС), а для больных со стентами с лекарственным покрытием - 6 мес (класс рекомендаций и уровень доказательности IIb B). Для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, ко- торым была проведена тромболитическая терапия, длительность ДАТТ должна также составлять до 12 мес, а у больных, которым не было выполнено реперфу- зионное лечение, допустимая продолжительность ДАТТ - от 1 до 12 мес лечения. Интересно, что в рекомендациях Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца 2013 г. по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST [4] продолжительность приема ДАТТ со- ставляет 12 мес в случае имплантации и голометалли- ческих стентов, и стентов с лекарственным покрытием (класс рекомендаций и уровень доказательности IB). При этом присутствуют и рекомендации по продолже- нию приема ДАТТ более одного года (класс рекоменда- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 1 | 47 ций и уровень доказательности IIb C). Подчеркнем, что в отличие от случаев выполнения ЧКВ, где в этих реко- мендациях упоминаются и клопидогрел, и прасугрел, и тикагрелор, у больных с острым ИМ с подъемом сег- Рис. 1. Госпитальная летальность у больных с ОКСбпST, получавших АСК + клопидогрел или только АСК, %. 5 3,9 мента ST, которым реперфузия проводится с помощью 4 тромболитических препаратов, указан только один ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов - клопидо- 3 грел (класс рекомендаций и уровень доказательности 2 IA). Напомним, что в современных рекомендациях по ве- 1 1,7 3,7 1,2 2,3 3,1 дению больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями класс рекомендаций I подразумевает наличие дока- 0 зательства и/или общего согласия, что проводимое лечение или процедура являются полезными и эффек- тивными. Это означает, что имеются четкие рекомен- дации и показания для выполнения данного метода лечения или процедуры. Класс рекомендаций IIb под- разумевает, что планируемый метод лечения может Все больные «Неинвазивные» «Инвазивные» стационары стационары р=0,03 р=0,03 р=0,5 АСК + клопидогрел Только АСК быть рассмотрен в конкретной клинической ситуации, но его польза и эффективность имеют меньшую дока- зательную базу. В свою очередь, уровни доказательно- сти A, B и C указывают на то количество РКИ, метаана- лизов, нерандомизированных клинических исследова- ний, ретроспективных исследований, регистров (а так- же на наличие единодушного мнения экспертов), кото- Рис. 2. Госпитальная летальность у больных с ОКСпST, получавших АСК + клопидогрел или только АСК, %. 40 30 21,6 рые легли в основу доказательной базы данного метода 20 лечения или процедуры. Несмотря на наиболее часто упоминаемую продол- жительность проведения ДАТТ у больных, перенесших 10 ОКС, равную 12 мес, нельзя не отметить продолжаю- 6,2 17,2 12,9 5,2 14,6 щиеся попытки увеличения длительности данного вида терапии. Действительно, в ряде РКИ (DAPT, OPTIDUAL) [9, 10] изучается возможность получения дополнительных клинических преимуществ от уве- личения сроков проведения ДАТТ. В любом случае ана- лиз текущих европейских и американских рекоменда- ций по ведению больных с ОКС указывает на отсут- ствие каких-либо предпосылок сокращения сроков проведения ДАТТ. Итак, с одной стороны, в рекомендациях обозначены сроки проведения ДАТТ у больных, перенесших ОКС, с другой - имеется четкое понимание того, что прежде- временное прекращение данного вида терапии ассо- циируется с повышением риска развития повторных неблагоприятных событий [11, 12]. В этой связи возникает вполне закономерный во- прос: почему в условиях реальной клинической прак- тики приверженность ДАТТ далека от идеальной? Приверженность ДАТТ Действительно, согласно данным российских ре- гистров РЕКОРД и РЕКОРД-2 [13], с 2007 по 2011 г. ча- стота ДАТТ во время госпитализации увеличилась все- го с 29 до 49% у больных с ОКСбпST и с 46 до 77% у па- циентов с ОКСпST. При этом ДАТТ реже получали больные с ОКС высокого риска. Подчеркнем, что наи- более заметное увеличение частоты применения АСК и клопидогрела было отмечено в стационарах, не имею- щих возможности выполнения инвазивных коронар- ных процедур. Авторы выделили факторы, с которыми наиболее значимо было связано неназначение ДАТТ при ОКСбпST: возраст 65 лет и старше, любая форма фибрилляции предсердий, инсульт в анамнезе и класс тяжести Killip≥II. Заметим, что при этом преимущество ДАТТ (АСК + клопидогрел) было очевидным: у пациен- тов, получавших АСК + клопидогрел, госпитальная ле- тальность была достоверно ниже, чем у больных, при- нимавших только АСК (рис. 1, 2). Последующее амбулаторное наблюдение за пациен- тами, перенесшими ОКС, также указывает на наличие проблемы неприверженности ДАТТ. В целом в зависи- мости от самого обозначения приверженности и мето- да ее оценки частота неприверженности терапии ко- 0 р<0,001 р=0,12 р<0,001 Все больные «Неинвазивные» «Инвазивные» стационары стационары АСК + клопидогрел Только АСК леблется от 10 до 25% [11, 14, 15]. Так, по данным реги- стра CRUSADE/ACTION [14], к 3-му месяцу наблюдения после ОКС 7% больных не привержены АСК, а 12% - клопидогрелу. В регистре PREMIER [15] один из семи пациентов с ИМ, которым были имплантированы стен- ты с лекарственным покрытием, прекращал прием ин- гибитора P2Y12-рецепторов в пределах первых 30 дней. Было отмечено, что эту категорию пациентов характе- ризует более пожилой возраст, меньший уровень обра- зования, они чаще были одиноки, отказывались от лечения из-за его стоимости, чаще имели сердечно-со- судистые заболевания или анемию. Примечательно, что эти больные менее вероятно получали при выпис- ке из стационара инструкции по их медикаментозной терапии и последующей реабилитации. При этом больные, прекратившие лечение ДАТТ в пределах 30 дней после ее начала, погибали достоверно чаще в последующие 11 мес (7,5% против 0,7% у пациентов на ДАТТ; p<0,0001; отношение рисков 9,0; 95% доверитель- ный интервал 1,3-60,6), чаще повторно госпитализи- ровались (23% против 14%; p=0,08; отношение рисков 1,5; 95% доверительный интервал 0,78-3,0). Аналогич- ные данные были получены в регистре PARIS [16], в ко- тором частота отмены ДАТТ к первому году наблюде- ния после имплантации стентов с лекарственным по- крытием составила 12,5%. Интересно, что к моменту выписки из стационара 99,6% больных с ОКС находи- лись на ДАТТ, а через 30 дней неприверженность лече- нию составила всего 2,1%. [17]. Следует подчеркнуть, что среди врачей, рекомендовавших прекращение лечения, в основном были кардиологи и терапевты (38 и 18% соответственно). При этом предикторами неприверженности ДАТТ стали более пожилой воз- раст, женский пол, коронарное шунтирование в анам- незе и курение. Оставим за пределами настоящего обсуждения слу- чаи, когда отмена ДАТТ была продиктована потребно- стями выполнения хирургических вмешательств или развитием кровотечений. Что может повлиять на приверженность ДАТТ у больных с ОКС без объектив- ных причин к отмене этого принципиального вида терапии и какую роль играет преемственность гос- питального и амбулаторного этапов оказания помо- щи этим пациентам? Условно можно выделить два принципиальных барьера, которые мешают преемственности проведения ДАТТ на госпитальном и амбулаторном этапах ведения больного с ОКС, - это барьеры, связанные как с врача- ми, так и с пациентами. В контексте вопроса о преемственности проведения ДАТТ у больных, перенесших ОКС, представляется важ- ным выделение особенностей госпитального и амбу- латорного этапов оказания помощи данной категории пациентов. При всей очевидности и схожести главных целей лечения больных с ОКС на госпитальном и амбу- латорном этапах, если говорить о снижении риска смерти и улучшении прогноза, для каждого этапа ха- рактерны свои особенности, которые необходимо учитывать при проведении ДАТТ. Так, госпитальный этап по определению характеризуют более высокая вероятность развития неблагоприятных сердечно-со- судистых событий, понятные ограничения по времени для принятия решения, потребность в тщательном мо- ниторинге (госпитализация в палату интенсивной те- рапии) и нередко - необходимость в оценке состоя- ния коронарного кровообращения для принятия ре- шения о процедурах по реваскуляризации миокарда. В этой связи госпитальный период отличает потреб- ность в быстром начале терапии и ее высокой интен- сивности - в данном случае допустимы сложные про- токолы ведения и приемлемы дорогостоящие схемы лечения (прежде всего инвазивные процедуры). В свою очередь, для амбулаторного этапа свойственна более низкая частота сердечно-сосудистых событий. В этот период времени отсутствует тщательный мониторинг, а наблюдение за больными носит долгосрочный ха- рактер. Во время амбулаторного наблюдения за больными возрастает потребность в простых схемах лечения, возможны пропуски приема препаратов па- циентами, увеличивается потенциал фиксированных комбинаций, большую актуальность имеют вопросы поддержки приобретения лекарственных препаратов. Эти отличия нельзя не учитывать при организации преемственности проведения ДАТТ у больных, пере- несших ОКС. Среди барьеров, связанных с врачом и препят- ствующих проведению ДАТТ, можно выделить недо- статочное знакомство с современными рекомендация- ми по ведению больных с ОКС, потребность в сложных схемах лечения и просто клиническую инерцию (не- желание назначать пациенту новые препараты) [18]. Другим важным фактором, определяющим барьеры, связанные с врачом, является недооценка риска паци- ента с ОКС и, соответственно, того преимущества, ко- торое может быть получено при назначении ДАТТ. Подтверждением этой позиции стали результаты ис- следования Canadian ACS Registry II [19], в котором вра- чей спрашивали о причинах неназначения ДАТТ боль- ным с ОКСбпST. Наиболее частыми стали ответы о «не- достаточно высоком риске» или «отсутствии доказа- тельств/рекомендаций в поддержку применения ДАТТ» у леченных ими пациентов. Представляется вполне реальной и причина недостаточной взаимосвя- зи врачей госпитального и амбулаторного этапов. Дей- ствительно, нечеткое обозначение сроков проведения ДАТТ у больных, перенесших ОКС, снижает веро- ятность продолжения этого вида терапии при перехо- де с госпитального на амбулаторный этап. Очень важным становится и контроль выполнения пациентом рекомендаций врача по приему ДАТТ на амбулаторном этапе. В качестве примера приведем результаты РКИ EASY-IMPACT [20], в которое были включены 300 боль- ных с ИБС (73% с острым ИМ, имплантация в среднем двух стентов с лекарственным покрытием). При вы- писке всем пациентам были даны рекомендации о не- обходимости приема ДАТТ (АСК + клопидогрел), но в группе активного наблюдения осуществлялся конт- роль за соблюдением приема ДАТТ путем телефонных звонков медицинской сестры (через 7 дней после ЧКВ и стентирования, затем через 1, 6 и 9 мес). Пациенты с ОКС как в группе активного наблюдения, так и в группе контроля находились в равных условиях с точки зре- ния поддержки страховыми компаниями. Во время те- лефонного звонка медицинская сестра уточняла не только факт приема ДАТТ, но и возможное появление гематом и кровотечений, а также еще раз подчеркивала значимость соблюдения рекомендаций врача. Оказа- лось, что в группе пациентов, в отношении которых осуществлялся более активный контроль путем теле- фонных звонков, частота приема АСК составила 91,2 и 87,8% через 6 и 12 мес соответственно (в группе конт- роля - только 72,3 и 39,0% соответственно; p<0,0001). Через 6 и 12 мес наблюдения в группе активного на- блюдения клопидогрел принимали 90,5 и 87,2% боль- ных соответственно, в то время как в группе контро- ля - только 66,7 и 43,1% соответственно (p<0,0001). По- видимому, большую роль будут играть мероприятия, направленные на более активную работу с пациента- ми, у которых чаще происходит отмена ДАТТ (больные пожилого возраста, женщины, страдающие патологи- ей почек и сердечной недостаточностью). Барьеры, препятствующие преемственности госпи- тального и амбулаторного этапов, напрямую связаны с недостаточной информированностью пациен- тов с ОКС в отношении важности длительной ДАТТ. Поэтому обучение больных рассматривается как наи- более важная стратегия повышения приверженности ДАТТ. В идеале обучение больных должно начинаться еще в стационаре. Об этом, кстати, говорят рекоменда- ции ЕОК по ведению больных с острым ИМ с подъе- мом сегмента ST 2012 г. [2]. В последующем обучение больных, перенесших ОКС, должно быть продолжено на амбулаторном этапе. В любом случае часто упоми- наемый в последние годы мультидисциплинарный подход с привлечением нескольких специалистов ока- жется полезным в повышении приверженности ДАТТ у этой категории пациентов. По видимому, в вопросах преемственности на этапах стационар-поликлиника всегда будет присутствовать проблема «оригинал-генерик». С одной стороны, появление многочисленных генерических форм кло- пидогрела пропагандируется как решение проблемы приверженности ДАТТ у больных с ОКС, с другой сто- роны, в нашем распоряжении до сих пор нет результа- тов исследований по терапевтической эквивалентно- сти оригинала и генериков. Более того, нельзя не заме- чать данные о существенных различиях оригинально- го клопидогрела (Плавикса) и его генериков в отноше- нии долей примесей, разного содержания действую- щего вещества и профиля растворения последних [21]. В контексте повышения приверженности ДАТТ боль- ных с ОКС представляются очень своевременными по- явление фиксированных комбинаций (Коплавикс® - первая и единственная фиксированная комбинация двух антитромбоцитарных препаратов - клопидогре- ла и АСК), а также разработка программ поддержки па- циентов. В качестве заключения необходимо отметить, что улучшение преемственности в проведении ДАТТ на госпитальном и амбулаторном этапах рассматривает- ся как важный фактор повышения приверженности На перекрестке мнений: антит ромбоцитарная терапия при ОКС лечению больных с ОКС. Решение этой задачи носит комплексный характер, объединяющий усилия как ор- ганов здравоохранения, так и медицинских работни- ков и пациентов, и в конечном итоге обеспечивает снижение риска развития неблагоприятных сердечно- сосудистых исходов у данной категории больных.

About the authors

Yu. M Lopatin

References

Supplementary files