Metabolicheskiy miokardial'nyy tsitoprotektor trimetazidin v lechenii bol'nykh s ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa i soputstvuyushchikh zabolevaniy (obzor)

Full Text

Н есмотря на быстрое развитие коронарной ре- васкуляризации (чрескожные коронарные вме- шательства - ЧККВ, аортокоронарное шунти- рование - АКШ) и стандартную антиангинальную те- рапию, многие больные с ишемической болезнью сердца (ИБС) продолжают испытывать симптомы ста- бильной стенокардии и прогрессирования заболева- ния. Сохраняющаяся ишемия и боли в сердце не толь- ко снижают качество жизни пациентов, но и являются предикторами неблагоприятных исходов. Поэтому лечение больных с ИБС должно быть комплексным и включать в себя воздействие на факторы риска и образ жизни пациента, в том числе нейропсихологический статус, его физическую активность, сопутствующие заболевания. Необходимо использовать индивидуально подо- бранные схемы лечения с учетом эффективности разовой и суточной дозы; при этом следует учитывать возможность побочных эффектов препаратов, разви- тие толерантности, синдрома отмены. Обязательно следует проводить динамический контроль эффектив- ности и безопасности лечения и своевременно его корректировать (отмена или замена препарата, изме- нение дозы). Лечение антиангинальными препаратами следует проводить длительно, непрерывно, а не корот- кими курсами. Оценка лечения должна основываться на клинических показателях и результатах объектив- ных инструментальных методов: пробы с физической нагрузкой (ФН), амбулаторное холтеровское монито- рирование (ХМ), электрокардиография (ЭКГ) и другие в связи с возможной безболевой ишемией миокарда. Лечение больных со стенокардией должно быть диф- ференцированным и зависеть от функционального класса (ФК) пациента. | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 37 Ишемическая болезнь сердца Следует начинать лечение с монотерапии, прибегая к комбинации препаратов лишь при отсутствии не- обходимого эффекта. Однако часто врач не назначает максимально эффективную дозу препарата, опасаясь развития осложнений. Многие врачи предпочитают не монотерапию, а сочетание нескольких антиангиналь- ных препаратов, не используя резервы монотерапии, не подбирая эффективной дозы препарата с учетом индивидуальной чувствительности пациента. Не все комбинации антиангинальных препаратов дают сум- марный эффект, хотя иногда чередование приема раз- ных препаратов дает лучший клинический эффект. При переходе с монотерапии на комбинированную те- рапию следует применять препараты разнонаправлен- ного гемодинамического и цитопротективного дей- ствия. В связи с наличием высокоэффективных, но до- рогостоящих препаратов необходимо учитывать эко- номический фактор, т.е. возможность приобретения либо замены дорогого лекарства аналогичным недо- рогим и эффективным препаратом, особенно у пожи- лых пациентов. Ишемия миокарда представляет метаболическое по- вреждение, характеризующееся нарушением ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением содержа- ния высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсических продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н+, свободные кислородные ра- дикалы, а также ионов натрия и кальция, что приводит к морфологическому повреждению и в конечном ито- ге - к гибели клетки [1]. Интерес врачей к метаболиче- ской защите миокарда (так называемой кардиоцито- протекции) не ослабевает. На протяжении последних нескольких лет получены новые данные о влиянии миокардиальных цитопротекторов на течение ста- бильной стенокардии и качество жизни пациентов с этой патологией. Современное лечение ИБС, помимо приема анти- ангинальных и антиишемических препаратов, должно включать антитромботические, гиполипидемические и метаболические средства. В связи с быстрым разви- тием и внедрением ангиопластики и стентирования коронарных артерий следует своевременно направ- лять рефрактерных к медикаментозному лечению больных на реваскуляризацию миокарда. Механизм действия Препараты метаболического действия, к которым относится триметазидин (оригинальный препарат Предуктал МВ), уменьшают ишемию за счет усиления метаболизма глюкозы по сравнению с метаболизмом жирных кислот [2, 3, 5]. Механизм действия триметази- дина связан с подавлением b-окисления жирных кис- лот и усилением окисления пирувата - метаболита глюкозы в условиях ишемии, что приводит к сохране- нию в кардиомиоцитах необходимого уровня адено- зинтрифосфата (АТФ), уменьшению внутриклеточно- го ацидоза и избыточного накопления ионов кальция. Особенность Предуктала МВ - триметазидина с мо- дифицированным освобождением - в том, что он в от- личие от других метаболических цитопротекторов удаляет жирные кислоты из цитоплазмы и стимулиру- ет их встраивание в фосфолипиды плазматической мембраны, а это восстанавливает ее барьерные свой- ства, ионный гомеостаз и электрическую активность. Предполагается, что антиоксидантный эффект триме- тазидина связан со снижением уровней маркеров окислительного стресса в системном кровотоке, таких как малондиальдегид и гидропероксиды [4] Кроме то- го, триметазидин улучшает эндотелийзависимую вазо- дилатацию; при этом данный эффект коррелирует как со снижением плазменных концентраций малонди- альдегида и гидропероксидов, так и с улучшением функциональных возможностей пациента. Перспективно применение препарата у больных с систоличе- ской дисфункцией, а также у больных, подвергаемых реваскуляризации миокарда. Таким образом, защитный эффект триметазидина (Предуктала МВ) при ИБС и хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемического генеза заклю- чается в следующем [6-8]: тормозит β-окисление длинноцепочечных поли- ненасыщенных жирных кислот на уровне 4-го фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы; снижает образование ацетил-коэнзима А и тем са- мым увеличивает активность пируватдегидрогена- зы, восстанавливает сопряжение между гликолизом и окислением пирувата в митохондриях; уменьшает внутриклеточный ацидоз, а также сни- жает содержание ионов натрия и кальция в кардио- миоцитах; восстанавливает градиент ионов Ca2+ и Na+, уве- личивает образование АТФ в митохондриях, улуч- шает сократительную функцию миокарда; улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии, а также повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям; удаляет из цитоплазмы ацетил-коэнзим А в резуль- тате его «встраивания» в фосфолипиды мембран; способен усиливать прекондиционирование, т.е. адаптацию к ишемии, которая позволяет улучшить прогноз при инфаркте миокарда (ИМ); уменьшает образование свободных радикалов, не- доокисленных продуктов обмена. Фармакокинетика триметазидина Миокардиальный цитопротектор триметазидин (1- [2,3,4-триметоксибензил]) представляет собой слож- ное соединение - пиперазина дигидрохлорид. Препа- рат легко проникает через мембраны, быстро и почти полностью абсорбируется, достигая максимальной концентрации через 1,8±0,7 ч после приема разовой дозы 20 мг. Период полувыведения триметазидина ра- вен 6,0±1,4 ч. При длительном приеме по 20 мг 2 раза в день стационарная концентрация в плазме крови до- стигается в течение 24 ч [6]. Оригинальная лекарственная форма Предуктала МВ обеспечивает более равномерное распределение дей- ствующего вещества в объеме гидрофильного матрик- са, что способствует его постепенному и продолжи- тельному высвобождению. Предуктал МВ обеспечива- ет сохранение (более чем на 30%) высокого уровня концентраций действующего вещества перед очеред- ным утренним приемом препарата. Концентрации действующего вещества при этом в диапазоне терапев- тических доз находятся примерно в 3 раза дольше. По- этому использование Предуктала МВ позволяет полу- чать более выраженный антиангинальный эффект на протяжении 24 ч при 2-кратном приеме, чем при ис- пользовании препаратов триметазидина с обычным высвобождением (20 мг), требующих 3-кратного прие- ма. Это сопровождается лучшей защитой миокарда от ишемии в ранние утренние часы, опасные высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Лекарственная форма триметазидина - Предуктал МВ 35 мг в 1 таблетке - благодаря улучшенному фарма- кокинетическому профилю обеспечивает постоянную антиангинальную и антиишемическую эффективность в течение 24 ч. Предуктал МВ имеет удобный режим до- зирования: назначается в дозе 35 мг 2 раза в сутки во время приема пищи утром и вечером. Продолжитель- ность лечения устанавливается индивидуально. Место триметазидина в терапии Триметазидин используется в клинической практике на протяжении нескольких лет, но не во всех странах. 38 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Согласно рекомендациям Европейского общества кар- диологов [7, 8] препараты метаболического действия (триметазидин) могут быть использованы в качестве дополнения к стандартным средствам (β-адреноблока- торам - β-АБ, антагонистам кальция - АК, нитратам и др.) или в качестве альтернативы им при плохой пере- носимости (класс доказательности IIB, уровень доказа- тельности В). В настоящее время доказана антиишемическая и ан- тиангинальная эффективность триметазидина [9-11]. Кохрановский метаанализ, включающий 23 клиниче- ских исследования и 1378 пациентов с ИБС, принимав- ших триметазидин, показал значительное снижение еженедельных эпизодов стенокардии, улучшение вре- мени ФН до появления на ЭКГ депрессии сегмента ST на 1 и более мм по сравнению с плацебо [12]. Триметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления анти- ангинальной эффективности. Существует целый ряд клинических ситуаций, при которых триметазидин, по-видимому, может быть препаратом выбора: у боль- ных со стенокардией пожилого возраста, при недоста- точности кровообращения ишемического генеза, при сопутствующем сахарном диабете (СД), синдроме сла- бости синусового узла, при непереносимости анти- ангинальных средств гемодинамического действия, а также при ограничениях или противопоказаниях к их назначению. Стабильная стенокардия Показания к назначению триметазидина: ИБС, про- филактика приступов стенокардии при длительном лечении. Рекомендуется применение триметазидина в комбинации с препаратами 1-й линии для повышения эффективности терапии. Монотерапия триметазидином. У больных со стабильной стенокардией напряжения антиангиналь- ный эффект препарата выражен при приеме 20 мг 3 раза и 35 мг 2 раза в день. При лечении триметазиди- ном в течение 1-3 мес продолжительность ФН уве- личивалась на 19%, время до достижения депрессии сегмента ST ЭКГ на 1 мм - на 18%. Антиангинальный эффект триметазидина статистически достоверно пре- восходил эффект плацебо [13, 14], причем значительно не отличался от эффекта нифедипина в дозе 40 мг/сут или пропранолола в дозе 120-160 мг/сут [15]. При этом триметазидин увеличивал переносимость ФН, не ока- зывая влияние на потребление кислорода на пике на- грузки, частоту сердечных сокращений и артериальное давление в отличие от нифедипина и пропранолола. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) с ФН, тримета- зидин улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ) по сравнению с эффектом плацебо. Так, в исследовании TRIMPOL II [16] у 40 больных со стенокардией напряже- ния присоединение триметазидина в дозе 20 мг 3 раза в день к терапии долгодействующими нитратами приво- дило к статистически достоверному увеличению фрак- ции выброса (ФВ) ЛЖ с 49,2 до 59,9% (р=0,05). Комбинированная терапия триметазидином с другими антиангинальными препаратами. При- соединение триметазидина в дозе 20 мг 3 раза в день при неэффективности терапии нитратами (изосорби- да динитрат 20 мг 3 раза в день), АК (нифедипин в дозе 40 мг/сут, дилтиазем в дозе 180 мг/сут) или β-АБ (про- пранолол, пиндолол, окспренолол) приводило к поло- жительному антиангинальному эффекту, снижению частоты приступов стенокардии и потребления нитро- глицерина для сублингвального приема [17, 18]. В исследовании, проведенном в ФГБУ «ГНИЦ профи- лактической медицины» Минздрава России [19], боль- ным с ИБС, мужчинам со стабильной стенокардией II-III ФК в возрасте 40-60 лет (средний возраст 52,8±4,8 года) проводили парные тесты с ФН на тред- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 3 Ишемическая болезнь сердца миле и велоэргометре (ВЭМ). Критерием прекращения нагрузки являлось снижение сегмента ST≥1 мм и ти- пичный приступ стенокардии. В двойное слепое пла- цебо-контролируемое рандомизированное исследова- ние с проведением 2-недельных курсов регулярного приема пропранолола 120 мг/сут, триметазидина 60 мг/сут и их комбинации в указанных дозах были включены 20 больных. Прирост длительности порого- вой нагрузки при курсовом приеме пропранолола со- ставил 46,3±15,3 с, при курсовом приеме триметазиди- на - 22,8±20,0 с, а при комбинации препаратов - 122,7±21,8 с (р=0,02). Авторами показана возможность коррекции недостаточного антиишемического эф- фекта пропранолола при комбинации его с тримета- зидином при разовом и курсовом приеме. В то же вре- мя при наличии антиишемического эффекта пропра- нолола добавление к нему триметазидина не вызывало дополнительного антиишемического действия. Одна- ко эти данные были получены на небольших группах больных со стенокардией напряжения и нуждаются в подтверждении и уточнении в дальнейших больших по объему и более длительных исследованиях. В исследовании TRIMPOL I [20] у 700 мужчин и жен- щин с положительной ЭКГ-пробой с ФН без значитель- ного эффекта от лечения долгодействующими нитра- тами или АК добавление триметазидина привело к ста- тистически достоверному снижению частоты присту- пов стенокардии. В исследовании TRIMPOL II [21] у 227 больных со сте- нокардией присоединение триметазидина к лечению метопрололом (100 мг/сут) через 12 нед привело к ста- тистически достоверному увеличению продолжитель- ности пробы с ФН до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм на 28,5%, до начала возникновения приступа стенокардии - на 27,4% (р<0,01). В Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова применение триметазидина в дозе 60 мг/сут в течение 3 мес [22] у больных со стабильной стенокар- дией II-III ФК в дополнение к нитратам и β-АБ сопро- вождалось дополнительным антиангинальным и анти- ишемическим эффектом и достоверным улучшением перфузии миокарда (снижение глубины дефектов на 24,2% и уменьшение площади дефектов перфузии на 20,3% по результатам перфузионной сцинтиграфии миокарда с 99m - Tc-MИБИ). Кроме того, триметази- дин достоверно уменьшал количество (на 56,8%) и об- щую продолжительность (на 49,6%) болевых и безбо- левых эпизодов ишемии миокарда по данным суточно- го ХМ ЭКГ. Подобные результаты при использовании ХМ ЭКГ были получены в многоцентровом исследовании TEMS [23], где 3-месячная монотерапия предукталом умень- шала количество безболевых и болевых эпизодов ише- мии миокарда на 67%. ХМ ЭКГ позволяет у многих больных с ИБС выявить суточные колебания частоты, продолжительности и выраженности эпизодов ише- мии миокарда. Авторами было показано, что тримета- зидин достоверно снижает число эпизодов ишемии миокарда во время утреннего пика (между 8 и 10 ч утра), когда наиболее высок риск развития острого ИМ (ОИМ) и внезапной смерти. В Российской Федерации было проведено много- центровое простое слепое рандомизированное плаце- бо-контролируемое в параллельных группах исследо- вание ТАСТ (Trimetazidine in patients with Angina in Combination Therapy) у 177 больных с ИБС со стено- кардией II-III ФК, не полностью контролируемой нит- ратами и b-АБ. Цель исследования - оценка эффектив- ности триметазидина в комбинированной терапии этими препаратами. Эффективность лечения оценива- лась по следующим критериям: время до появления де- прессии сегмента ST на 1 мм в ходе проб с ФН, время появления стенокардии, прирост продолжительности нагрузочной пробы. Было установлено, что триметази- дин достоверно повышал указанные показатели [24]. В проспективном рандомизированном открытом контролируемом российском исследовании ПАРАЛ- ЛЕЛЬ [25] в параллельных группах сопоставлялась кли- ническая эффективность и влияние на качество жизни у 903 пациентов со стабильной стенокардией (сред- ний возраст 61 год; 49,5% женщин) добавления к базо- вой, недостаточно эффективной терапии β-АБ, триме- тазидина МВ (35 мг 2 раза в день) или изосорбида ди- нитрата (20 мг 2 раза в день). У 65,1% пациентов диаг- ноз ИБС был верифицирован пробой с ФН, у 16,1% - данными коронарографии; 49,6% пациентов ранее пе- ренесли ИМ. Количество приступов стенокардии на момент включения в исследование составляло в сред- нем 11 в неделю. Сроки лечения 12 нед. Было найдено, что добавление изосорбида динитрата дает более вы- раженный эффект в первые 4 нед лечения, однако в дальнейшем эффект триметазидина (Предуктала МВ) нарастает и к 12-й неделе достоверно превосходит эф- фект изосорбида динитрата в снижении частоты при- ступов стенокардии и потребности в нитроглицерине. Триметазидин МВ в достоверно большей степени улуч- шает качество жизни пациентов, оцененное по спе- циализированному вопроснику - the Seattle Angina Questionnaire [26] и достоверно реже вызывает побоч- ные эффекты. В этом исследовании у пациентов стар- ше 60 лет, страдающих СД или перенесших инсульт, до- бавление триметазидина МВ к β-АБ обеспечило более выраженный антиангинальный эффект, чем добавле- ние изосорбида динитрата. Триметазидин у пожилых больных со стено- кардией. Триметазидин влияет на метаболические процессы, оптимизирует энергетический механизм клетки при ишемии, защищает миокард больного с ИБС от ишемического повреждения. На фоне проведе- ния 3-месячного курса лечения триметазидином в со- четании с основными ангиангинальными препарата- ми у пожилых больных отмечалось урежение присту- пов стенокардии, улучшение функционального со- стояния миокарда по данным ЭхоКГ: триметазидин у больных пожилого возраста увеличивал ФВ ЛЖ и ин- декс нарушения сегментарной сократимости. Напри- мер, в исследовании TRIMER (Trimetazidine in Elderly People), проведенном в РФ у 72 пациентов в возрасте 65-80 лет со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, 3-месячное лечение триметазидином умень- шало частоту приступов стенокардии, увеличивало продолжительность пробы с ФН и снижало частоту по- явления депрессии сегмента ST на ЭКГ; отмечалась так- же положительная динамика показателей качества жизни [27]. Комбинация триметазидина с пропраноло- лом оказалась более эффективной, чем комбинация этого препарата с нитратом. Триметазидин при физических тренировках больных со стенокардией. Триметазидин и физиче- ские тренировки благоприятно влияют на сердечно- сосудистую систему: отмечаются антиишемический эффект, повышение сократимости миокарда, улучше- ние функции ЛЖ, улучшение эндотелиальной функ- ции. Физические тренировки улучшают перфузию миокарда, повышают синтез оксида азота и уменьшают его инактивацию [28]. В ФГБУ «ГНИЦ профилактиче- ской медицины» Минздрава России было показано, что добавление триметазидина к основной терапии у больных с ИБС частично потенцирует эффект про- граммы физических тренировок, а при самостоятель- ном действии (без тренировок) обладает свойством достоверно повышать физическую работоспособ- ность больных (по результатам повторной ВЭМ-про- бы), уменьшать ишемию миокарда (по данным сцин- тиграфии миокарда, суточного ХМ ЭКГ), обладает так- же антиаритмическим эффектом. Препарат может 40 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Ишемическая болезнь сердца быть рекомендован для реабилитации больных после перенесенного ОИМ в случаях невозможности прове- дения физических тренировок из-за отсутствия в дан- ном регионе системы реабилитационной помощи после ОИМ, наличия у пациента дефектов опорно-дви- гательного аппарата, нежелания пациента участвовать в организованных группах [29]. Триметазидин у больных со стенокардией в со- четании с СД. Триметазидин активизирует в миокар- де метаболизм глюкозы, а также улучшает функцию эн- дотелия. Преимущественное использование в качестве энергетического субстрата глюкозы вместо свободных жирных кислот, по-видимому, оказывает дополнитель- ный эффект при лечении больных СД и постишемиче- ской кардиомиопатией [30]. В работе, проведенной в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова [31], антиангинальный эффект триметазидина 60 мг/сут в большей степени проявлялся у больных со стенокардией в сочетании с нарушениями углеводного обмена, чем у больных со стенокардией и нормальным углеводным обменом. Эти результаты подтверждают данные, полученные другими авторами [32, 33]. В исследовании TRIMPOL I [20] у 50 больных с ИБС со стабильной стенокардией и СД при лечении тримета- зидина отмечено значительное улучшение переноси- мости ФН и снижение частоты приступов стенокар- дии. Было найдено также значительное снижение кон- центрации эндотелина-1, что подтверждает влияние этого препарата на миокард и сосудистый эндотелий [34]. Триметазидин у больных со стенокардией и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Длительное (не менее 1 года) применение триметазидина (35 мг/сут) в составе комплексной те- рапии больных с ИБС и ХОБЛ способствовало улучше- нию показателей сократимости миокарда (увеличение ФВ, уменьшение конечного диастолического объема ЛЖ и размеров предсердий), снижению частоты экс- трасистолии [35]. Триметазидин у больных с ИБС и ХСН. Некото- рые исследования позволяют предполагать, что изме- нения энергетического метаболизма, такие, как высо- кая скорость окисления жирных кислот, могут способ- ствовать ухудшению функции сердца при сердечной недостаточности [36]. Триметазидин влияет на энерго- образование, усиливая производство энергии за счет окисления глюкозы и уменьшения b-окисления жир- ных кислот (в результате образуется больше АТФ), и яв- ляется эффективным средством при лечении стабиль- ной стенокардии [37]. Исследования показали, что три- метазидин оказывает кардиопротективные эффекты путем уменьшения окислительного повреждения, ин- гибирования воспаления и апоптоза и улучшения функции эндотелия и коронарной микроциркуляции [38] Поэтому триметазидин считается перспективным для лечения ХСН. Дополнительное применение триме- тазидин при лечении пациентов c ХСН может снижать частоту госпитализаций, связанных с заболеванием сердца, выраженность клинических симптомов, улуч- шать функцию сердца и уменьшать структурное ремо- делирование ЛЖ [39]. В исследовании ПРИМА [40] оценивалась эффектив- ность и безопасность применения триметазидин МВ в дозе 35 мг 2 раза в сутки в сочетании с общепринятой стандартной терапией у 876 пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК в возрасте от 31 до 82 лет, пере- несших ИМ не менее чем за 12 мес до включения. Па- циенты были разделены на 2 группы: в группу тримета- зидина рандомизирован 751 (79,2%) пациент, в конт- рольную - 197 (20,8%) пациентов. ХСН диагностирова- на у 77% больных: в группе триметазидина - у 76,6%, в контрольной группе у 80,7% пациентов. В группе, получавших триметазидин, существенно снизилось об- щее число больных с ХСН, уменьшилась тяжесть ХСН. По сравнению с контрольной группой произошло ста- тистически достоверное снижение таких симптомов ХСН, как повышенная утомляемость, одышка и нали- чие отеков нижних конечностей. Таким образом, на- значение триметазидин МВ в комплексной терапии ИБС с ХСН является реальной возможностью повыше- ния эффективности лечения таких больных. Показано, что триметазидин может улучшать течение сердечной недостаточности, функциональный статус пациентов и повышать их выживаемость. Происходит это в ос- новном за счет выведения плохо сокращающихся сег- ментов сердца из состояния гибернации. При этом происходит уменьшение размеров сердца и увеличе- ние ФВ. В плацебо-контролируемом исследовании, в которое были включены 200 пациентов (средний возраст 54,7 года) с ишемической кардиомиопатией, сердечной не- достаточностью, многососудистым поражением коро- нарных артерий и дисфункций ЛЖ, терапия тримета- зидином в дозе 20 мг 3 раза в сутки в течение 24 мес привела не только к достоверному снижению частоты приступов стенокардии (на 87% в группе триметазиди- на vs 47% в группе плацебо), но и достоверному повы- шению ФВ и снижению смертности [41]. В другом исследовании у 61 больного с ишемиче- ской кардиомиопатией, ХСН и ФВ<40% триметазидин (60 мг/сут) применяли в течение 4 лет. Каждые 6 мес проводились клинические обследования, включая ЭхоКГ и 6-минутный тест ходьбы. Лечение привело к снижению риска смерти (на 56%) по сравнению с те- ми, кто получал стандартную терапию (p=0,0047), сни- жению на 47% частоты госпитализаций, обусловлен- ных сердечной недостаточностью (р=0,002). Отмече- но достоверное улучшение ФВ (р<0,001). Кроме того, показано улучшение ФК сердечной недостаточности у лиц, получавших триметазидин (уменьшилось число больных III ФК по NYHA, появились пациенты c I ФК), в то время как в группе стандартной терапии все паци- енты за 4-летний период перешли в III-IV ФК [38]. Дру- гими словами, было показано, что препарат позитивно влияет на течение сердечной недостаточности и, как следствие, - снижает смертность при этом тяжелом осложнении. Триметазидин улучшает сегментарную и общую си- столическую функцию ЛЖ и повышает ФВ за счет вос- становления функции сегментов с обратимой асинер- гией [42], уменьшает зоны оглушенного и спящего миокарда, благоприятно влияет на функцию эндоте- лия - увеличивается эндотелийзависимая релаксация сосудов [43]. Триметазидин при реваскуляризации миокар- да. Ингибируя активность фермента 3-кетоацетил- КоА-тиолазы, триметазидин уменьшает β-окисление жирных кислот и достоверно снижает риск поражения миокарда во время эпизодов ишемии. Предотвраще- ние поражения миокарда во время процедур реваску- ляризации (ангиопластика, коронарное стентирова- ние, АКШ) - крайне важная задача, решение которой может способствовать более благоприятному прогно- зу у больных с ИБС. Назначение перед процедурой ре- васкуляризации миокарда препаратов цитопротектив- ного действия играет важную роль в защите миокарда от повреждений вследствие ишемии и реперфузии. Триметазидин достоверно улучшает клинические по- казатели и показатели пробы с ФН у больных со стено- кардией, перенесших реваскуляризацию. Лечение три- метазидином позволяет уменьшить степень поврежде- ния миокарда во время вмешательства, предотвратить возобновление стенокардии и улучшить функциональ- ное состояние сердечной мышцы в послеоперацион- ном периоде. Результаты проведенных рандомизиро- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 41 Ишемическая болезнь сердца ванных клинических исследований подтверждают вы- раженный антиишемический эффект триметазидина во время проведения первичной коронарной ангио- пластики [44]. Благоприятный эффект триметазидина у больных с ИБС отмечался сразу после проведения ангиопласти- ки. L.Bonello и соавт. [45] провели одноцентровое про- спективное рандомизированное исследование, в кото- ром оценивали одноразовый пероральный прием 60 мг триметазидина до проведения процедуры ЧККВ с целью предупреждения повреждения миокарда. Включались больные со стабильной стенокардией и однососудистым поражением коронарного русла. Больные были разделены на 2 группы: основную (136 больных), принимавшую препарат до ЧККВ, и конт- рольную (130 больных), не принимавшую триметази- дин перед ЧККВ. Пациенты, имевшие при ЧККВ более чем 1 раздувание баллоном, исключались из исследо- вания. Больным измеряли уровни тропонина I через 6, 12, 18 и 24 ч после ЧККВ. Хотя не было найдено стати- стически значимых различий в увеличении уровня тропонина I в обеих группах после успешной процеду- ры, однако у больных основной группы уровень тропо- нина I снижался в период 24 ч наблюдения после ЧККВ значительнее и быстрее. Сделано заключение, что при- ем триметазидина перед процедурой ЧККВ значитель- но реже индуцирует повреждение (или инфаркт) мио- карда. В другом контролируемом рандомизированном ис- следовании [46] интракоронарное введение тримета- зидина сопровождалось достоверным увеличением времени до развития ишемического смещения сегмен- та ST и уменьшением величины этого смещения (при раздувании баллона) на 40%, т.е. препарат предотвра- щал зону поражения миокарда во время ишемии. При операциях хирургического лечения ИБС триме- тазидин предотвращал поражение миокарда во время ишемии и реперфузии [47], а в пред- и послеопера- ционных периодах при приеме препарата отмечалось улучшение общей и локальной сократимости ЛЖ [48]. Назначение триметазидина накануне ЧККВ не толь- ко позволяет ограничить ишемическо-реперфузион- ное повреждение в послеоперационном периоде, но и улучшить систолическую функцию ЛЖ, повысить толе- рантность к нагрузке, а также уменьшить материаль- ные затраты при 3-летнем ведении данной категории пациентов при условии последующего применения препарата [49]. Триметазидин (в дозе 20 мг 3 раза в день), назначен- ный за 2 дня до проведения инвазивных коронарных процедур (коронарография и др.), может уменьшить нефропатию, вызванную введением контрастного ве- щества, у больных с повышенным уровнем креатинина [50]. В рандомизированном исследовании EMIP-FR [51] у 19 725 больных в течение 24 ч от появления первых симптомов ОИМ триметазидин вводили внутривенно в виде болюса (40 мг) непосредственно перед тромболи- тической терапией (ТЛТ) или одновременно с ней, а затем с последующей длительной инфузией препарата со скоростью 60 мг/сут в течение 48 ч. Больных, ран- нее лечившихся триметазидином, не включали в ис- следование. Триметазидин не влиял на частоту ослож- нений и смертность в течение 35 дней наблюдения, од- нако оказывал статистически достоверный положи- тельный эффект у больных с ОИМ без ТЛТ. Смертность больных, не получавших ТЛТ, составила у лечившихся триметазидином 13,3%, а у получавших плацебо - 13,5% (р=0,027). M.Banach и соавт. [52] также считают, что благоприятное действие триметазидина у больных после ОИМ требует более весомых доказательств и проведения дополнительных крупных рандомизиро- ванных исследований. А.Н.Коков и соавт. [53] в лечение больных с ОИМ включали системный тромболизис стрептокиназой в первые 6 ч, а далее к лечению b-АБ бисопрололом и ин- гибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом с 7-10-х суток заболевания добавляли триметазидин 70 мг/сут. Лечение продолжалось в тече- ние 6 мес. При помощи магнитно-резонансной томо- графии (МРТ) и кино-МРТ оценивали морфофункцио- нальные параметры ЛЖ. Комбинированное лечение достоверно замедляло процесс патологического пост- инфарктного моделирования ЛЖ. Выраженность положительного эффекта триметази- дина возрастает по мере увеличения продолжительно- сти лечения. Переносимость, побочные эффекты Триметазидин хорошо переносится. Он является наиболее безопасным препаратом с доказанной кли- нической эффективностью среди метаболических ци- топротекторов. Из побочных явлений встречаются не- резко выраженный дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружение, бессонница. Учитывая отдельные случаи возникновения или усиле- ния экстрапирамидных симптомов (тремор, акинезия, гипертонус) на фоне приема триметазидина, препарат противопоказан пациентам с болезнью Паркинсона или симптомами паркинсонизма. При возникновении перечисленных симптомов, которые встречаются ред- ко и полностью обратимы после отмены препарата, лечение триметазидином следует прекратить. Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам с выраженным поражением почек и пожилым пациен- там с возрастной печеночной недостаточностью сред- ней степени выраженности. Триметазидин не реко- мендуется пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 15 мл/мин), а также паци- ентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Следует помнить, что триметазидин не предназна- чен для купирования приступов стенокардии и не по- казан для начального курса терапии нестабильной сте- нокардии или ИМ, а также при подготовке к госпитали- зации или в первые ее дни. Препарат не влияет на спо- собность к вождению автомобиля и выполнению ра- бот, требующих высокой скорости психоэмоциональ- ных реакций. Заключение За последние годы в общей популяции больных с ИБС увеличилась пропорция лиц пожилого возраста, отмечается рост распространенности СД и ХСН, уве- личилось число больных с ИБС, перенесших реваску- ляризацию миокарда. Поэтому в стратегии лечения больных с ИБС наряду с препаратами гемодинамиче- ского действия необходимо уделять большое внима- ние обеспечению клеточной защиты, устранению по- следствий ишемии и реперфузии. В последние годы отмечается значительный про- гресс в области медикаментозного и хирургического лечения больных с ИБС. Тем не менее использовать эти достижения эффективно и в полной мере пока не уда- ется. Во многом это обусловлено проблемами эконо- мического и организационного характера. Например, до сих пор в каждой группе антиангинальных препара- тов преимущественно используются старые лекарства, а не современные, наиболее эффективные и безопас- ные, улучшающие прогноз больных с ИБС. Проблемой медикаментозного лечения больных с ИБС является недостаточная приверженность пациен- тов избранной терапии и недостаточная готовность их последовательно изменять образ жизни. При медика- ментозном лечении необходимы надлежащий регу- лярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначае- 42 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Ишемическая болезнь сердца мых препаратов для улучшения прогноза. Пытаясь по- влиять на прогноз жизни больных с помощью медика- ментозной терапии, врач должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действи- тельно принимаются больным, причем в соответ- ствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения. Назначение антиангинальных препаратов в практи- ческой работе врача-кардиолога зачастую осуществ- ляется эмпирическим путем, методом проб и ошибок, динамического наблюдения и собственного опыта. Следует стремиться к индивидуальному подбору тера- пии, который заключается в обосновании назначения конкретного препарата или комбинации антианги- нальных препаратов, выборе рациональной схемы лечения, включая использование других препаратов помимо антиангинальных и антиишемических средств. В настоящее время на «естественное» течение ста- бильной стенокардии влияет комплекс противоише- мического, антитромботического, гипотензивного, ги- полипидемического, цитопротективного и других ви- дов лечения, а также нередкие оперативные вмеша- тельства по реваскуляризации миокарда, что придает заболеванию новое развитие, связанное с результатами проводимых вмешательств. Триметазидин пиперазиновое производное, оказы- вающее кардиопротективный эффект при ишемии миокарда благодаря прямому влиянию на кардиомио- циты. Препарат уменьшает выраженность внутрикле- точного ацидоза и защищает внутриклеточный гомео- стаз от перегрузки кальцием и натрием, а также дей- ствия свободных кислородных радикалов (уменьше- ние окислительного стресса). Не взаимодействуя непосредственно со свободными радикалами, препарат способен ослаблять негативные действия интенсифи- кации свободнорадикального окисления при ИБС. Триметазидин может предупредить внутрикоронар- ную агрегацию и адгезию тромбоцитов, вызываемые аденозиндифосфатом, норадреналином и коллагеном; его антиагрегантный эффект, по-видимому, обуслов- лен способностью ограничивать поступление и накоп- ление ионов кальция в тромбоцитах. Важную роль в эффективности лечения и прогнозе выживаемости больных с ИБС играют результаты повторных обследо- ваний, возможность своевременной госпитализации, диспансерное наблюдение, вторичная профилактика с включением кардиопротективных препаратов, обла- дающих разнообразными доказанными полезными действиями [54-56]. Результаты клинических исследований показали, что триметазидин обладает выраженной антиангинальной эффективностью и хорошей переносимостью как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарст- венными средствами [57-59]. Включение триметази- дина в основную терапию больных со стенокардией отражает не только признание практическими врача- ми антиангинальной и антиишемической эффектив- ности препарата, но и необходимость коррекции ме- таболических нарушений у больных с ИБС. Включение метаболического миокардиального цитопротектора Предуктала МВ в схему лечения больных с ИБС в соот- ветствии с показаниями позволит существенно повы- сить эффективность терапии хронической ИБС и обеспечить улучшение качества жизни пациентов.

About the authors

V. P Lupanov

References

Supplementary files