Tikagrelor pri ostrom koronarnom sindrome: povyshenie effektivnosti i bezopasnosti lecheniya

Full Text

Л ечение острого коронарного синдрома (ОКС) остается приоритетным направлением совре- менной кардиологии. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении и профилактике, ОКС продолжает сегодня ассоциироваться с высоким уровнем инвалидизации и смертности. Смертность от сердечно-сосудистых причин сохраняет свои по- зиции как ведущей среди других причин смерти в индустриально развитых странах и, как ожидается, к 2020 г. станет основной причиной смерти и в боль- шинстве развивающихся стран [1]. В США этот пока- затель составляет 58% всех случаев смерти, что в абсолютных цифрах означает более 2,5 млн человек в год [2]. В патогенезе развития ОКС ведущая роль принадле- жит активации тромбоцитов. Назначение двойной ан- титромбоцитарной терапии, включающей в себя аце- тилсалициловую кислоту (АСК) и ингибитор P2Y12-ре- цепторов (как правило, клопидогрел), признано обяза- тельным у больных с ОКС как в случаях проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧККВ), так и при консервативной тактике лечения. Вместе с тем у значительного числа больных, несмотря на регуляр- ный прием данной комбинации антитромбоцитарных | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 1 | 51 препаратов, отмечается отсутствие ожидаемого эф- фекта по предотвращению развития тромботических осложнений. Кроме того, назначение двойной анти- тромбоцитарной терапии сопряжено с риском гемор- рагических осложнений. Поиск новых антитромбоци- тарных препаратов, способных оптимизировать тера- пию больных с ОКС путем повышения ее эффективно- сти и безопасности, остается важнейшей задачей со- временной кардиологии. Как известно, процесс активации тромбоцитов и их последующей агрегации осуществляется под действи- ем различных медиаторов, наиболее важными из кото- рых являются тромбоксан А2 и аденозиндифосфат (АДФ). АСК блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы и образования тромбоксана А2. Реализация эффектов АДФ осуществ- ляется через P2Y12-рецепторы, антагонисты которых являются в настоящее время второй по частоте приме- нения группой антитромбоцитарных препаратов. К необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов отно- сятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым - тикагрелор и кангрелор. Клопидогрел - наиболее известный на сегодняш- ний день представитель группы тиенопиридинов [3]. Он, как тиклопидин и прасугрел, относится к проле- карствам. Препарат имеет сложный метаболизм. Аб- сорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым ге- ном АВСВ1. Только около 15% абсорбируемого клопи- догрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гид- ролиз), зависящим от нескольких изоферментов си- стемы цитохрома 450 (Р-450), наиболее важными из которых являются СYР2С19 и СYР3А4. Антитромботи- ческий эффект клопидогрела отличается значитель- ной вариабельностью, что может быть обусловлено ря- дом фармакокинетических факторов, в том числе не- достаточной ударной и поддерживающей дозой пре- парата, нарушением его всасывания, образования ак- тивного метаболита из пролекарства (вследствие по- лиморфизма генов, кодирующих изоферменты систе- мы P-450), лекарственным взаимодействием. Прасугрел характеризуется более быстрым и мощ- ным в сравнении с клопидогрелом подавлением функ- ции тромбоцитов [3]. Образование активного метабо- лита в печени также происходит под действием изо- ферментов системы P-450 и требует нескольких эта- пов. Не исключена индивидуальная вариабельность эффекта препарата. В исследовании TRITON-TIMI 38 у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ) и с запланированным ЧККВ терапия прасугрелом в сравнении с клопидогре- лом ассоциировалась с достоверно меньшим числом сердечно-сосудистых событий, но с большим риском возникновения кровотечений, включая фатальные [4]. Значительное снижение позитивного эффекта прасу- грела при наибольшем риске развития кровотечений наблюдалось у лиц с инсультом/транзиторной ишеми- ческой атакой (ТИА) в анамнезе, в возрастной группе старше 75 лет, а также при массе тела менее 60 кг. У остальных пациентов, не относящихся ни к одной из этих трех категорий, прасугрел обладал достоверно лучшим соотношением эффективности и безопасно- сти в сравнении с клопидогрелом. При анализе под- групп было отмечено, что наибольшую пользу в плане предотвращения развития сосудистых событий, а так- же случаев тромбоза стента может принести назначе- ние прасугрела отдельным категориям больных с ОКС высокого риска (с подъемом сегмента ST на ЭКГ и не- обходимостью экстренного ЧККВ, у лиц с сахарным диабетом - СД, при повторном стентировании). Оцен- ка эффективности и безопасности прасугрела в сравнении с клопидогрелом при консервативной так- тике лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ проводилась в исследовании TRILOGY-ACS [5]. В возрастной группе старше 75 лет, а также при массе тела менее 60 кг прасугрел назначался в уменьшенной дозе 5 мг. Среди принимавших клопидогрел или прасу- грел не было выявлено достоверных различий в часто- те развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта, а также больших крово- течений. Тикагрелор является нетиенопиридиновым перо- ральным обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов прямого действия [3]. Препарат представляет собой ак- тивное вещество, которое метаболизируется посред- ством изофермента СYР3А4, с образованием активно- го метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепто- ров определяется прежде всего содержанием тикагре- лора в плазме и в меньшей степени - его активного ме- таболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается 2 раза в день. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обес- печивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов в сравнении с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее в Таблица 1. Основные результаты исследования PLATO (n=18 624) Группа тикагрелора (n=9333) Группа клопидогреля (n=9291) Отношение рисков p абс. % абс. % Первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт 864 9,8 1014 11,7 -16 <0,001 Сердечно-сосудистая смерть 353 4,0 442 5,1 -21 0,001 ИМ 504 5,8 593 6,9 -16 0,005 Инсульт 125 1,5 106 1,3 - НД Вторичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт/ТИА, рецидивирующая ишемия миокарда, другие варианты артериального тромбоза 1290 14,6 1456 16,7 -12 <0,001 Общая смертность 399 4,5 506 5,9 -22 <0,001 Тромбоз стента 155 2,9 202 3,8 -23 0,01 Большие кровотечения по критериям исследования: 961 11,6 929 11,2 - НД Жизнеугрожающие или фатальные 491 5,8 480 5,8 - НД Внутричерепныекровоизлияния 26 0,3 14 0,2 - НД Не связанные с АКШ 362 4,5 306 3,8 +19 0,03 Связанные с АКШ 619 7,4 654 7,9 - НД Примечание. НД - недостоверно. сравнении с клопидогрелом. Наличие более привлека- тельных фармакологических свойств, а также суще- ствующие проблемы, связанные с приемом клопидо- грела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (PLATelet in- hibition and patient Outcomes), в котором сравнивалась эффективность и безопасность применения тикагре- лора в сравнении с клопидогрелом у больных с ОКС. В исследование были включены 18 624 больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ и на- чалом симптомов заболевания давностью не более 24 ч [6]. Исследование было двойным слепым рандомизиро- ванным проспективным, проводилось на базе 862 центров в 43 странах. Больные с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ могли участвовать в исследовании при наличии не менее 2 из 3 следующих критериев: изменения сегмента ST ишемического характера; повышение уровня биомаркеров, свидетельствующих о некрозе миокарда; наличие хотя бы одного дополнительного факто- ра риска неблагоприятного исхода (возраст 60 лет и старше, ИМ, аортокоронарное шунтирование - АКШ, ишемический инсульт/ТИА в анамнезе, атеросклероз не менее двух коронарных артерий со стенозом 50% и более, стеноз сонных артерий не менее 50% или ревас- куляризация церебральных сосудов в анамнезе, СД, за- болевание периферических артерий, хроническая по- чечная недостаточность - ХПН). Больные с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ включались в исследование вне зависимости от изби- раемой стратегии лечения (инвазивной или консер- вативной), при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ включались только пациенты, отобранные для пер- вичного ЧККВ. К основным критериям исключения относились: противопоказания к применению клопи- догрела, тромболитическая терапия в течение 24 ч до момента рандомизации, необходимость приема не- прямых антикоагулянтов, индексное событие (острое осложнение ЧККВ) или ЧККВ, выполненное до прие- ма первой дозы исследуемого препарата, повышен- ный риск развития брадикардии, сопутствующее на- значение сильных индукторов или ингибиторов изо- фермента СYР3А4. Пациенты были рандомизированы к приему тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг (с последующим переходом на поддерживающую - по 90 мг 2 раза в день) или клопидогрела в нагрузочной дозе 300-600 мг (75 мг/сут - поддерживающая). Все больные получали АСК в дозе 75-100 мг, за исключе- нием лиц с известной непереносимостью препарата. Пациентам, ранее не получавшим АСК, был рекомен- дован прием нагрузочной дозы 325 мг (допускался прием доз от 160 до 500 мг). Доза АСК в 325 мг также была разрешена для ежедневного приема в течение 6 мес после имплантации стента. В случаях необходи- мости проведения АКШ исследуемый препарат отме- нялся: клопидогрел за 5 дней, а тикагрелор за 24-72 ч до операции. Продолжительность наблюдения соста- вила 6-12 мес. На фоне терапии тикагрелором в сравнении с клопи- догрелом наблюдалось статистически значимое умень- шение числа первичных конечных точек (сердечно- сосудистая смерть, ИМ или инсульт) на 16% (табл. 1). У получавших тикагрелор в сравнении с лечившимися клопидогрелом наблюдалось достоверное снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертно- сти (на 21%), частоты развития ИМ (на 16%). В то же время общее количество перенесенных инсультов бы- ло практически одинаковым в обеих подгруппах: 1,5 и 1,3%. Геморрагический инсульт встречался несколько чаще на фоне приема тикагрелора, чем клопидогрела: 23 (0,2%) и 13 (0,1%). Однако общее их количество бы- ло незначительным и разница недостоверной. Поло- жительный эффект тикагрелора был более выражен у | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 1 Таблица 2. Результаты исследования PLATO в группе больных с запланированной инвазивной стратегией лечения (n=13 408) Группа тикагрелора (n=6732) Группа клопидогрела (n=6676) Отношение рисков p абс. % абс. % Первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт 569 9,0 668 10,7 -16 0,0025 Сердечно-сосудистая смерть 221 3,4 269 4,3 -18 0,025 ИМ 328 5,3 406 6,6 -20 0,0023 Инсульт 75 1,2 69 1,1 - НД Вторичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт/ТИА, рецидивирующая ишемия миокарда, другие варианты артериального тромбоза 830 13,1 964 15,3 -15 0,0005 Общая смертность 252 3,9 311 5,0 -19 0,01 Тромбоз стента 132 2,8 179 3,8 -27 0,007 Большие кровотечения по критериям исследования 689 11,5 691 11,6 - НД Жизнеугрожающие или фатальные 366 6,0 351 5,9 - НД Внутричерепныекровоизлияния 15 0,3 11 0,2 - НД Не связанные с АКШ 272 4,7 235 4,0 - НД Связанные с АКШ 430 7,1 480 8,0 - НД больных с исходно положительным уровнем тропони- на в сравнении с тропонин-негативными пациентами, а также у лиц с окончательным диагнозом ИМ в сравне- нии с теми, у которых при выписке был диагноз неста- бильной стенокардии. Большая эффективность тика- грелора в сравнении с клопидогрелом отмечалась в разных подгруппах больных, однако была ниже у лиц с массой тела ниже медианы для данного пола, среди па- циентов, не принимавших гиполипидемические пре- параты, а также у жителей Северной Америки. Не было выявлено значимых различий между груп- пами в частоте больших, а также фатальных и угро- жающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск кровотечений, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора в сравнении с клопидогрелом. В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (см. табл. 1). Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе ран- домизации инвазивной стратегией лечения [7]. У 49,1% пациентов был диагностирован ОКС с подъемом сег- мента ST на ЭКГ и у 50,9% - ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧККВ было проведено у 10 298 (76,8%) больных, а АКШ - у 782 (5,8%). Наблюдалось достоверное снижение отно- сительного риска совокупности ИМ, инсультов и случа- ев сердечно-сосудистой смерти на 16% у пациентов, по- лучающих терапию тикагрелором (табл. 2). Важно под- черкнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в разных под- группах и не зависели от нагрузочной дозы клопидо- грела. Большие кровотечения одинаково часто встреча- лись как у принимавших тикагрелор, так и у лечивших- ся клопидогрелом. Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбо- зов стента у больных, получавших тикагрелор, была до- стоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогре- лом, включая и тех пациентов, которые принимали на- грузочную дозу препарата 600 мг и более. При анализе фрагмента исследования, включивше- го 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата, не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% - клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюда- лось достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 48% как в ранние, так и поздние сроки операции [8]. Среди больных, включенных в исследование PLATO, у 5216 (28%) изначально на этапе рандомизации пред- полагалась консервативная стратегия лечения [9]. В этой группе абсолютное большинство составляли пациенты с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (91,3%), так как, согласно условиям данного клиниче- ского исследования, при наличии ОКС с подъемом сег- мента ST исходно планировалось первичное ЧККВ. В сравнении с больными с запланированной инвазив- ной стратегией лечения среди лечившихся консерва- тивно преобладали лица более старшего возраста, бы- ло больше женщин, чаще отмечались сердечно-сосу- дистые факторы риска, такие как СД, перенесенные ИМ и инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий, хроническая сердечная недостаточность и ХПН. При этом среди лечившихся консервативно по- вышенный уровень тропонина выявлялся в 75%, де- прессия сегмента ST на ЭКГ - в 63%, значения индекса риска TIMI - в 89% случаев в сравнении с группой ин- вазивного лечения, где эти значения составляли 87, 46 и 69% соответственно. Таким образом, очевидно, что больные, которым первоначально предполагалось консервативное лечение по профилю риска сердечно- сосудистых осложнений, не только не уступали, но и по ряду показателей превосходили тех, для кого исход- но планировалось инвазивное вмешательство. Эти дан- ные, по-видимому, соответствуют ситуации лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST высокого рис- ка в реальной клинической практике, с одной стороны, а с другой - отражают вклад стран, участвующих в ис- следовании PLATO, где инвазивное лечение малодо- ступно. Тем не менее даже в данной группе коронаро- ангиография была выполнена в 42% случаев, а за весь период исследования - в 55%. По ее итогам ЧККВ во время первой госпитализации было проведено у 20%, АКШ - у 4%, а за весь период исследования - у 29 и 11% больных соответственно. В группе лечившихся консервативно на фоне тера- пии тикагрелором в сравнении с клопидогрелом также наблюдалось достоверное уменьшение общего количе- ства первичных конечных точек, сосудистой и общей Таблица 3. Результаты исследования PLATO в группе больных с запланированной консервативной стратегией лечения (n=5216) Группа тикагрелора (n=2601) Группа клопидогрела (n=2615) Отношение рисков p абс. % абс. % Первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт 295 12,0 346 14,3 -15 0,045 Сердечно-сосудистая смерть 132 5,5 173 4,3 -24 0,019 ИМ 176 7,2 187 7,8 - НД Инсульт 50 2,1 37 1,7 - НД Вторичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт/ТИА, рецидивирующая ишемия миокарда, другие варианты артериального тромбоза 460 18,6 492 20,3 - НД Общая смертность 147 6,1 195 8,2 -25 0,01 Большие кровотечения по критериям исследования 272 11,9 238 10,3 - НД Жизнеугрожающие или фатальные 125 5,5 129 5,6 - НД Внутричерепныекровоизлияния 11 0,5 4 0,2 - НД Не связанные с АКШ 90 4,0 71 3,1 - НД Связанные с АКШ 189 8,3 174 7,5 - НД смертности (табл. 3). Достоверных различий по частоте ИМ, другим тромботическим событиям, большим кро- вотечениям между группами отмечено не было, что очевидно связано с меньшим числом наблюдений и со- ответствующей потерей статистической значимости. Следует отметить, что группе лечившихся консерватив- но в сравнении с получавшими инвазивное лечение ча- стота первичных конечных точек была значительно выше, что отмечалось уже начиная с 1-го месяца наблю- дения. Особенно отчетливо это заметно на подгруппе из 3948 больных, в которой вне зависимости от перво- начальных намерений во время всего периода наблю- дения инвазивное лечение не проводилось. У них при- менение тикагрелора также сопровождалось достовер- ным снижением числа первичных конечных точек на 19%, что составило 12,2 и 15,2% у получавших тикагре- лор и клопидогрел соответственно. Таким образом, PLATO явилось первым крупномас- штабным исследованием, в котором была продемон- стрирована клиническая эффективность тикагрело- ра в отношении снижения частоты развития основ- ных сосудистых событий у больных с ОКС без суще- ственного повышения риска кровотечений. Преимуще- ства тикагрелора перед клопидогрелом наблюдались относительно снижения риска развития ИМ, общей и сердечно-сосудистой смертности, но не в отношении инсульта. Большая эффективность тикагрелора перед клопидогрелом отмечалась как в ранние (в первые 30 дней), так и в более поздние (31-360-й день) сроки лечения. Положительный эффект был очевиден вне за- висимости от планируемой стратегии лечения боль- ных с ОКС (инвазивной или консервативной), а также от приема более высоких нагрузочных доз клопидогре- ла. Следует, однако, отметить, что, несмотря на положи- тельное влияние тикагрелора, тактика консервативной терапии у пациентов высокого и умеренного риска не всегда оправданна, что показал анализ подгруппы боль- ных, которым во время всего периода наблюдения ин- вазивное лечение не проводилось. Эти данные согла- суются с результатами предыдущих наблюдений и осо- бенно актуальны для Российской Федерации, где доми- нирует подход консервативной тактики лечения, осо- бенно у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. Более значимое снижение риска развития тромботи- ческих эпизодов на терапии тикагрелором, по всей ви- димости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2-4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора или 60 мг прасугрела. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов ал- лелей системы P-450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недо- статочным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосу- дистых осложнений после ОКС и при ЧККВ. К преимуществам тикагрелора также относится об- ратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекраще- ние антиагрегантного эффекта после отмены препара- та. Это обстоятельство представляется важным при ин- вазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотече- ний на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что бо- лее интенсивное ингибирование функции тромбоци- тов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается значимым увеличением риска больших кровотечений. Тикагрелор несколько чаще, чем клопидогрел, отме- нялся в связи с развитием нежелательных явлений: у 7,4 и 6% пациентов соответственно (р<0,001). Одышка чаще регистрировалась в группе тикагрелора, чем кло- пидогрела (13,8% vs 7,8%; р<0,001). Появление одышки, как правило, носило преходящей характер, не было связано с ухудшением функции сердечно-сосудистой системы и легких. Одышка стала причиной отмены препарата лишь у 0,9% больных, принимавших тика- грелор. При суточном мониторировании ЭКГ у прини- мавших тикагрелор в 1-ю неделю достоверно чаще от- мечались паузы, чем у лечившихся клопидогрелом. Паузы, как правило, наблюдались у лиц, уже имевших нарушения проводящей системы сердца. К 30-му дню лечения количество пауз значительно уменьшилось в обеих группах и разница нивелировалась. С возмож- ной причиной возникновения одышки и пауз связы- вают нарушение обратного захвата аденозина эритро- цитами под действием тикагрелора. Текущие позиции антитромбоцитарных препаратов при ОКС в настоящее время Европейское общество кардиологов (ЕОК) в рекомен- дациях 2011 г. по лечению больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ сформулировало следующие положения [10]. АСК в нагрузочной дозе 150-300 мг следует назначать всем больным при отсутствии противопока- заний и продолжать прием в дозе 75-100 мг/сут неза- висимо от выбранной стратегии лечения в течение всего периода жизни. Ингибитор P2Y12-рецепторов не- обходимо как можно раньше добавлять к АСК и про- должать терапию на протяжении 12 мес при отсут- ствии противопоказаний, таких как высокий риск кро- вотечений. Не рекомендуется в течение этих 12 мес прерывать прием ингибитора P2Y12-рецепторов, если отсутствуют клинические показания. Тикагрелор (в на- грузочной дозе 180 мг, затем 90 мг 2 раза в день) реко- мендуется назначать всем больным с ОКС со средним и высоким риском развития ишемических событий, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (ин- вазивной или консервативной). Если пациенты в са- мом начале заболевания получали клопидогрел, то его следует заменить на тикагрелор. Прасугрел (нагрузоч- ная доза 60 мг, затем по 10 мг/сут) рекомендуется на- значать пациентам, не принимавшим ранее ингибито- ры P2Y12-рецепторов (особенно больным СД), с уже из- вестной анатомией коронарных артерий и с заплани- рованной процедурой ЧККВ, за исключением лиц с вы- соким риском развития геморрагических осложнений или имеющих другие противопоказания (инсульт/ТИА в анамнезе, возраст старше 75 лет, масса тела менее 60 кг). Прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая - 75 мг/сут) у больных с ОКС возмо- жен в случаях отсутствия тикагрелора или прасугрела. Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг (или дополни- тельные 300 мг при ЧККВ, если была дана начальная нагрузочная доза 300 мг) рекомендована больным с ОКС с инвазивной стратегией лечения (при отсут- ствии тикагрелора или прасугрела). Прием клопидо- грела в дозе 150 мг/сут целесообразен в течение пер- вых 7 дней после ЧККВ у лиц без высокого риска кро- вотечений. У пациентов, находящихся на терапии ин- гибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагре- лор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел - за 7 сут. Это не касается лиц с высоким риском ишеми- ческих сосудистых событий. В отдельных случаях у по- лучающих терапию клопидогрелом возможно прове- дение генотипирования и изучения функции тромбо- цитов. В конце 2012 г. были опубликованы новые рекомен- дации ЕОК по лечению больных с ОКС с подъемом сег- мента ST на ЭКГ [11]. Всем больным при отсутствии противопоказаний назначается нагрузочная доза АСК (возможно его внутривенное введение). Для пациен- тов, направляемых на первичное ЧККВ, рекомендуется прием прасугрела (если нет противопоказаний) или тикагрелора, а при их недоступности - клопидогрела. При проведении тромболитической терапии вместе с АСК назначается клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг (лицам моложе 75 лет) с последующей поддер- живающей - 75 мг/сут. Прасугрел и тикагрелор не ис- следовались в качестве компонентов двойной анти- тромбоцитарной терапии у больных с тромболизисом и поэтому не могут быть назначены. Если реперфу- зионная терапия не проводилась, в дополнение к АСК назначается клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Всем боль- ным, перенесшим ОКС с подъемом сегмента ST, вне за- висимости от начальной стратегии лечения показана двойная антитромбоцитарная терапия АСК в сочета- нии с ингибиторами P2Y12-рецепторов. У пациентов, которым было выполнено первичное ЧККВ, предпоч- тительнее комбинация АСК с тикагрелором или прасу- грелом. Рекомендуемая продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии составляет до 12 мес независимо от того, проводилась реперфузионная те- рапия или нет. В случае невозможности продления двойной антитромбоцитарной терапии по тем или иным причинам минимальный срок для пациентов, пе- ренесших стентирование с установкой голометалли- ческого стента, составляет 1 мес, при установке стента с лекарственным покрытием - 6 мес. Более сдержанны рекомендации Американской кол- легии кардиологов (АКК), Американской ассоциации сердца (ААС), специалистов интервенционной кардио- логии [12]. У больных с ОКС, подвергшихся ЧККВ, в рав- ной степени допустимо назначение тикагрелора, пра- сугрела и клопидогрела сначала в нагрузочной, а затем в поддерживающей дозах на срок не менее 12 мес. Применение тикагрелора и прасугрела не изучено у лиц, получивших тромболитическую терапию. Паци- ентам без ОКС, подвергнутым процедуре ЧККВ, реко- мендовано назначение клопидогрела на срок до 12 мес при отсутствии высокого риска кровотечений. Не ре- комендовано рутинное генотипирование и изучение функции тромбоцитов у всех больных, получающих клопидогрел, хотя в отдельных случаях у пациентов высокого риска и с предполагаемым неадекватным ан- тиагрегантным эффектом такой поход возможен. В данной ситуации в качестве альтернативы клопидо- грелу могут назначаться тикагрелор и прасугрел. Практически аналогично в обновленном Руковод- стве 2012 г. АКК и ААС по лечению больных нестабиль- ной стенокардией/ИМ без подъема сегмента ST на ЭКГ подчеркивается равнозначность назначения любого ингибитора P2Y12-рецепторов у пациентов до и после проведения ЧККВ [13]. Для больных с консервативной стратегией лечения рекомендованы клопидогрел или тикагрелор на срок до 12 мес. В новом Руководстве 2013 г. АКК и ААС по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ всем па- циентам, направленным на первичное ЧККВ, рекомен- дуется двойная, продолжительностью до 12 мес, тера- пия антитромбоцитарными препаратами, включаю- щая АСК и любой ингибитор P2Y12-рецепторов снача- ла в нагрузочной, а затем в поддерживающей дозах [14]. При тромболитической терапии вместе с АСК назнача- ется клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг лицам до 75 лет, с последующим приемом по 75 мг/сут, продол- жительностью минимум 14 дней (рекомендуемая - до 1 года). Если ЧККВ выполняется после тромболитиче- ской терапии, у пациентов, получивших нагрузочную дозу клопидогрела, продолжается прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут. Если тромболитическая терапия осу- ществлялась без предварительной нагрузочной дозы клопидогрела, то перед или во время проведения ЧККВ препарат назначается в нагрузочной дозе 300-600 мг (в зависимости от сроков после тромболизиса). Также в данной ситуации возможно применение прасугрела в нагрузочной, а затем в поддерживающей дозах (с уче- том противопоказаний), если ЧККВ выполняется через 24-48 ч после тромболитической терапии. Таким образом, несмотря на имеющиеся расхожде- ния в экспертных оценках, можно с уверенностью ска- зать, что тикагрелор подтвердил свои позиции препа- рата выбора при лечении больных с ОКС как при инва- зивной, так и при консервативной стратегии. Возмож- но, результаты новых исследований, проведенных у разных пациентов высокого риска сосудистых ослож- нений, расширят показания к применению тикагрело- ра и еще более укрепят его позиции как эффективного и современного антитромбоцитарного препарата.

About the authors

P. S Laguta

References

Supplementary files