Klinicheskie i farmakoekonomicheskie aspekty terapii serdechnoy nedostatochnosti selektivnym antagonistom al'dosterona eplerenonom

Full Text

Р аспространенность хронической сердечной не- достаточности (ХСН), достигающая 2-3% в по- пуляции взрослого населения стран Европы, и высокая смертность, в 6-7 раз превышающая средне- популяционные показатели, делают ХСН одной из главных медико-социальных проблем. По данным кли- нико-эпидемиологического исследования ЭПОХА (госпитальный этап), распространенность ХСН в Российской Федерации составляет 7% [1]. Наибольшее число случаев развития ХСН связано с постинфарктным ремоделированием левого желудоч- ка (ЛЖ), которое включает в себя цепь последователь- ных патологических процессов: расширение зоны ишемического повреждения кардиомиоцитов, актива- цию нейрогуморальных систем, развитие гипертро- фии миокарда и сердечного фиброза, а также дилата- цию полостей сердца [2, 3]. По данным ряда авторов, даже успешная коронаропластика со стентированием может сопровождаться дилатацией ЛЖ [4]. Некроз кардиомиоцитов приводит к катастрофиче- ской потере сократительной способности миокарда, на восстановление которой направлено действие ней- рогуморальных систем. Однако адаптивный на началь- ных стадиях заболевания механизм активации нейро- гормонов постепенно приобретает патологический характер, способствуя развитию сердечной недоста- точности (СН). Доказательством роли ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы (РААС) в патогенезе сердечно-сосу- дистых осложнений у больных с инфарктом миокарда (ИМ) служат результаты многочисленных клиниче- ских исследований, в которых раннее назначение ин- гибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) приводило к увеличению выживаемости паци- ентов в течение 1-го месяца заболевания: 5 сохранен- ных жизней на 1 тыс. пролеченных пациентов [5, 6]. Применение ИАПФ в ранние сроки заболевания имело несомненные преимущества перед поздним началом терапии благодаря более значимому снижению часто- ты фатальных осложнений (на 32% против 26%) в тече- ние 1-го года после перенесенного ИМ [7]. Сочетанное назначение ИАПФ и β-адреноблокаторов (β-АБ), по данным исследования SOLVD-Prevention, улучшало прогноз и выживаемость больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ (фракция выброса - ФВ≤35%) [8]. На- значение β-АБ способствовало обратному ремодели- рованию и профилактике симптомной СН. Об этом свидетельствуют результаты исследования SAVE, в ко- тором назначение терапии β-АБ приводило к сниже- нию сердечно-сосудистой летальности на 30% и часто- ты развития СН - на 21%, причем эффект не зависел от назначения ИАПФ [9]. Вместе с тем попытки двойной блокады РААС путем ингибирования АПФ и назначения блокаторов рецеп- торов ангиотензина (БРА) в исследовании ONTARGET не способствовали дополнительному снижению сер- дечно-сосудистой летальности по сравнению с тера- пией ИАПФ, но достоверно увеличивали частоту по- бочных эффектов, связанных с развитием системной гипотензии [10]. Исследование RESOLVD выявило причину недоста- точного контроля активности РААС на фоне ингибиро- вания АПФ и блокады рецепторов ангиотензина, свя- зав ее с эффектом «ускользания» и повышением уровня альдостерона [11]. Тенденция к росту концентрации альдостерона в плазме крови отмечена и у пациентов, получавших монотерапию β-АБ [12]. Эти факты легли в основу гипотезы, в соответствии с которой добавление антагонистов альдостерона к стандартной терапии больных с ХСН будет способ- ствовать снижению смертности и частоты госпитали- заций в связи с прогрессированием СН. Это было под- тверждено на примере больных с ХСН III-IV функцио- нального класса (ФК) и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ≤35%) в исследовании RALES, показавшем сни- жение общей смертности на 30% и прогрессирования СН на 36% в группе больных, получавших терапию спи- ронолактоном [13]. Однако бесконтрольное применение спиронолакто- на в комбинации с ИАПФ, последовавшее за оптими- стичными результатами исследования RALES, привело к увеличению частоты случаев гиперкалиемии вплоть до развития летальных исходов [14]. Кроме того, спи- ронолактон, будучи неселективным антагонистом аль- достерона, блокировал андрогеновые и стимулировал прогестероновые рецепторы, с чем было связано по- явление таких характерных нежелательных явлений, как гинекомастия и импотенция у мужчин, а также бо- ли в молочных железах и нарушения менструального цикла у женщин, встречавшиеся у 10% больных в ис- следовании RALES [13]. В связи с этим большой интерес представляет селективный антагонист минералокор- тикоидных рецепторов эплеренон, избирательно бло- кирующий продукцию альдостерона и обладающий минимальными побочными эффектами. Эффективность эплеренона у пациентов с СН после перенесенного ИМ Общая популяция. Нарушение глобальной сократи- тельной способности миокарда и/или наличие клини- ческих проявлений СН в раннем периоде ИМ ассоции- рованы с высокими летальностью и частотой повтор- ных госпитализаций, связанных с прогрессированием СН. В частности, у пациентов, имеющих симптомы СН, летальность возрастает на 55% в первые 30 дней с мо- мента развития острого ИМ по сравнению с больными без клинических проявлений СН [15]. В исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myo- cardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) было показано, что эплеренон, назначаемый после ИМ | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 47 (в среднем через 7,3 сут) пациентам с СН (ФВ ЛЖ≤40%) обеспечивает в течение 30 дней снижение общей смертности на 31% (3,2% по сравнению с 4,6%; р=0,004) и сердечно-сосудистой смертности на 32% (3,0% по сравнению с 4,4%; р=0,003) [15]. При средней продолжительности наблюдения 16 мес эплеренон обеспечил снижение общей смертно- сти на 15% (с 16,7 до 14,4%; р=0,008), сердечно-сосуди- стой смертности на 17% (с 14,6 до 12,3%; р=0,005) и комбинированной конечной точки, включающей смерть или госпитализацию по сердечно-сосудистым причинам, на 13% (с 30,3 до 26,7%; р=0,002) [16]. При этом в группе эплеренона снижалась и средняя дли- тельность госпитализации по поводу СН на 1,6 сут (9,2 сут по сравнению с 10,8 сут; р=0,019). Общая длитель- ность госпитализации по поводу СН снизилась при этом на 3,6 сут (13,3 сут по сравнению с 16,9 сут; р=0,0006) [31]. Средняя доза эплеренона составила 42,6 мг/сут. В отличие от исследования RALES, в котором только 11% пациентов получали комбинированную терапию ИАПФ и β-АБ, в исследовании EPHESUS подобная ком- бинация встречалась у 75% пациентов. Именно в груп- пе комбинированной терапии добавление эплеренона сопровождалось максимальным снижением общей ле- тальности (р=0,04) [16]. Этот факт особенно интересен, если учесть, что комбинация ИАПФ (или БРА) и β-АБ еще до назначения эплеренона вызывает снижение об- щей смертности на 27%. Анализ, проведенный ранее с помощью марковского моделирования, показал, что терапия эплереноном 1 тыс. пациентов с ФВ ЛЖ≤40% в течение 6 мес после ИМ позволит предотвратить 17 летальных исходов от сер- дечно-сосудистых причин [17]. Анализ эффективности затрат показал, что в связи с максимальным эффектом эплеренона в 1-й месяц после ИМ коэффициент «затраты/эффективность» при терапии в течение 1-го года после ИМ ниже, чем при терапии в течение всего периода дожития (270,9 тыс. руб./дополнительный 1 год жизни с учетом каче- ства и 520,9 тыс. руб./дополнительный 1 год жизни с учетом качества соответственно), т.е. терапия имеет максимальную экономическую эффективность непо- средственно после ИМ [17]. Что касается абсолютной величины коэффициента «затраты/эффективность», в соответствии с рекомен- дациями Всемирной организации здравоохранения затраты в расчете на 1 дополнительный год жизни с учетом качества (quality-adjusted life year - QALY) не должны превышать утроенной величины валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения в той или иной стране [18]. Если же коэффициент эффектив- ности затрат не превышает ВВП на душу населения, ме- дицинская технология является с фармакоэкономиче- ской точки зрения высокоэффективной и должна ши- роко применяться в клинической практике. В РФ ВВП на душу населения, по данным за 2013 г., составляет около 465 тыс. руб. (www.gks.ru). Таким образом, тера- пия эплереноном пациентов с СН в течение 1 года после ИМ может рассматриваться в качестве экономи- чески высокоэффективной и рекомендоваться паци- ентам любого возраста в рамках региональных и феде- ральных программ. Более длительная терапия эплере- ноном также может рассматриваться в качестве эконо- мически приемлемого вмешательства у пациентов с ИМ. С увеличением возраста пациентов коэффициент «затраты/эффективность» несколько возрастает в свя- зи с уменьшением периода дожития, а вследствие этого уменьшением дополнительной продолжительности жизни пациентов при терапии эплереноном, однако и у 75-летних пациентов экономическая эффективность терапии находится в приемлемых для РФ пределах (603,0 тыс. руб./QALY при терапии на протяжении все- го периода дожития и 372,5 тыс. руб./QALY при тера- пии в течение 1 года после ИМ) [17]. Исследования, проведенные в Великобритании, Франции, США, Германии, Нидерландах, Испании и Швейцарии, также показали, что эплеренон характе- ризуется высокой эффективностью затрат у пациентов с ХСН после ИМ [19-23]. Пациенты с ФВ ЛЖ≤30%. Эффективность эплерено- на в исследовании EPHESUS была наибольшей в группе больных с более выраженными нарушениями глобаль- ной сократительной способности ЛЖ (ФВ≤30%) [24]. По сравнению с общей популяцией пациентов, вклю- ченных в исследование, в подгруппе больных с ФВ≤30% значительно выше были показатели общей смертности (24,0% по сравнению с 16,7%) и комбини- рованной конечной точки, включающей сердечно-со- судистую летальность и госпитализацию по поводу сердечно-сосудистых событий (40,9% по сравнению с 16,7%). Назначение терапии эплереноном в подгруппе больных с ФВ≤30% через 16 мес способствовало сни- жению общей смертности на 21% (р=0,012), сердечно- сосудистой летальности - на 23% (р=0,008), комбини- рованной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых причин и госпитализацию в свя- зи с развитием сердечно-сосудистых осложнений, - на 21% (р=0,001), что существенно более результативно, чем в целом по группе больных с ФВ≤40%. В соответствии с результатами марковского модели- рования терапия эплереноном 1 тыс. пациентов после ИМ с ФВ ЛЖ≤30% в течение 6 мес позволит предотвра- тить дополнительно 24 летальных исхода по сравне- нию со стандартной терапией. Коэффициент «затра- ты/эффективность» составил для эплеренона в данной группе пациентов 246,4 тыс. руб./QALY при терапии в течение всего периода дожития 64-летних пациентов и 207,1 тыс. руб./QALY при терапии в течение 1 года после ИМ [17]. Очевидно, что при ФВ ЛЖ≤30% коэффициент «затра- ты/эффективность» для эплеренона существенно ни- же, чем в общей популяции пациентов с СН после ИМ. Вследствие этого при ФВ ЛЖ≤30% терапия эплерено- ном в течение всего периода дожития пациентов мо- жет рассматриваться в качестве экономически высоко- эффективной стратегии. Анализ чувствительности результатов к изменению возраста пациентов продемонстрировал, что терапия эплереноном пациентов с ФВ ЛЖ≤30% на протяжении всего периода дожития экономически высокоэффек- тивна независимо от возраста пациентов в момент на- чала терапии [17]. Эффективность эплеренона у пациентов с ХСН II ФК (NYHA) В соответствии с рекомендациями Европейского и Всероссийского научного общества кардиологов по ведению больных с СН основным показанием для на- значения антагонистов альдостерона служит ХСН III и IV ФК. В исследовании EMPHASIS эффективность эплерено- на оценивалась у пациентов с СН умеренной тяжести (II ФК, ФВ ЛЖ≤35%, средний возраст - 69 лет; у 50% - ИМ в анамнезе, у 34% - сахарный диабет). Средняя ве- личина ФВ ЛЖ - 26,2±4,4%. Медиана продолжительно- сти наблюдения - 21 мес. Добавление эплеренона к стандартной терапии обеспечило снижение общей смертности на 24% (12,5% по сравнению с 15,5%; р=0,008), сердечно-сосудистой смертности - на 24% (10,8% по сравнению с 13,5%; р=0,01), частоты госпита- лизаций по поводу сердечно-сосудистых причин - на 31% (22,3% по сравнению с 29,1%; р<0,001). Средняя доза эплеренона составила 39,1 мг/сут [25]. Анализ показал, что преимущества эплеренона сохраняются у пациентов, получающих современную те- рапию (ИАПФ/БРА и/или β-АБ) [26], и при любом уров- не сердечно-сосудистого риска [27]. Кроме того, эпле- ренон продемонстрировал способность к снижению частоты развития фибрилляции предсердий (2,7% в группе эплеренона и 4,5% в группе стандартной тера- пии; =0,034) [28]. Марковское моделирование показало, что увеличе- ние средней продолжительности жизни при терапии эплереноном пациентов с ХСН II ФК варьирует от 0,5 года у 75-летних пациентов до 1,089 года у 60-летних пациентов. При этом коэффициент «затраты/эффек- тивность» составляет 398,4 тыс. руб./QALY у пациентов в возрасте 75 лет и 301,2 тыс. руб./QALY у 60-летних па- циентов, т.е. для пациентов любого возраста с ХСН те- рапия эплереноном экономически высокоэффективна [17]. Важно максимально быстро назначать эплеренон пациентам с ХСН II ФК, госпитализированным с СН/ИМ, поскольку в исследовании EMPHASIS было по- казано увеличение показателей абсолютного сниже- ния риска сердечно-сосудистой летальности/госпита- лизации по поводу СН при назначении эплеренона в течение 42 дней после госпитализации (с 17,0 до 11,4%) по сравнению с назначением препарата в более поздние сроки (с 13,6 до 10,0%) [29]. Если выбирать между спиронолактоном и эплерено- ном, последний может рассматриваться в качестве препарата выбора у пациентов с сахарным диабетом и, вероятно, у пациентов с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом с высоким риском разви- тия сахарного диабета. Кроме того, эплеренон может рассматриваться в качестве препарата выбора у паци- ентов с недавним ИМ и у пациентов с ранними стадия- ми СН и СН умеренной тяжести, т.е. у пациентов, соот- ветствующих критериям включения в исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF [30]. Таким образом, у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ≤30% не- зависимо от возраста пациента, а также наличия или отсутствия ИМ в анамнезе терапия эплереноном кли- нически и экономически высокоэффективна. У паци- ентов с СН и ФВ ЛЖ≤40% после перенесенного ИМ те- рапия эплереноном также экономически оправдана, при этом клинические преимущества наиболее сильно проявляются при назначении в раннем постинфаркт- ном периоде, что подчеркивает целесообразность включения данного препарата не только в стандарты лечения ИМ на госпитальном и амбулаторном этапах, а также стандарты лечения пациентов с ХСН на амбула- торном этапе, но и в формуляры лечебных учрежде- ний.

About the authors

A. V Rudakova

O. M Moiseeva

References

Supplementary files