Erektil'naya disfunktsiya: paradoksyi paradigmy sovremennoy patogeneticheskoy farmakoterapii

Full Text

Введение В настоящее время мировая популяция переживает «неинфекционную эпидемию болезней цивилизации» XXI в., среди которых наибольшую тревогу вызывает прогрессирующий рост частоты гормонально-метабо- лических и психосоматических нарушений у совре- менных мужчин (ожирение, сахарный диабет - СД ти- па 2, метаболический синдром - МС, дефицит гормона D, гипотиреоз, депрессии, хроническая боль, эректильная дисфункция - ЭД и т.д.) [1-5]. При этом все указанные заболевания, как правило, имеют выра- женную тенденцию к прогрессированию при увеличе- нии возраста мужчины и усилении его коморбидной отягощенности, что также является неотъемлемым ат- рибутом старения человека. С горечью следует при- знать, что современный человек стал стареть быстрее в среднем на 10-15 лет, чем его родители и дедушки с ба- бушками в свое время. Эти негативные общепопуляционные тенденции уже привели к тому, что за последние 20 лет кардинально изменился клинический портрет наших пациентов: большинство мужчин даже в молодом возрасте сегодня имеют избыточную массу тела или ожирение, у них не- редко имеются разной степени выраженности депрес- сия и тревожность, большинство из них находятся в состоянии длительного хронического стресса, у мно- гих имеются проблемы со сном и т.д. [6]. Сегодня все последствия для здоровья человека в условиях высокой концентрации людей, преимущественно в мегаполи- сах с их катастрофической экологией, питанием и рез- ким уменьшением объема личного пространства, пси- хофизиологического и социального комфорта можно объединить одним термином «синдром горожани- на» [7]. ЭД как полиэтиологический симптом с многофакторным патогенезом Ускоренное старение населения и приобретаемый с возрастом неблагоприятный коморбидный фон до- стоверно повышают риск развития у современных мужчин ЭД, которая сегодня рассматривается как кли- нический симптом, а не самостоятельное заболева- ние с доказанной общностью патогенеза с кардиовас- кулярной патологией [8]. В свою очередь, современ- ная высокая распространенность кардиоваскулярных заболеваний, рост частоты ЭД, социальный и психо- логический дискомфорт современного мира обозна- чили эту Mutually reinforcing triad (взаимно потенци- рующую триаду) главной проблемой здоровья муж- чин в XXI в. Согласно общепринятой современной точке зрения, ЭД - это полиэтиологическое органическое прогрес- сирующее хроническое заболевание кавернозных тел полового члена с многофакторным нейроваскуло-гор- мональным патогенезом, в основе которого лежит эн- дотелиальная дисфункция [8]. Вот почему ЭД сегодня широко известна врачам всех специальностей как ран- ний маркер сердечно-сосудистых заболеваний, СД и других серьезных заболеваний, и ее выявление должно сопровождаться обязательными тестами для каждого пациента. В проведенном в Финляндии исследовании Tampere Ageing Male Urological Study (TAMUS) наличие СД, сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваску- лярной болезни ассоциировалось с повышенным рис- ком развития ЭД в течение 5 лет. Поэтому сегодня не вызывает сомнений тот факт, что проблема ЭД являет- ся междисциплинарной и не может рассматриваться в отрыве от общесоматического состояния пациента как изолированная урологическая проблема [9]. В опубликованном в 2003 г. обзоре A.Nicolosi и соавт. привели результаты стандартизированного анкетного опроса около 600 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в 4 странах мира, согласно которым частота ЭД в Брази- лии составила 15%, в Италии - 17%, в Малайзии - 22% и в Японии - 34%. Распространенность ЭД в Европе, Юж- ной и Северной Америке была оценена в исследовании Men’s Attitudesto Life Eventsand Sexuality (MALES): при анкетировании 27 839 мужчин в возрасте от 20 до 75 лет ЭД выявлена в среднем в 16% случаев. В разных странах наблюдается разная частота встречаемости ЭД - от 10% в Испании до 22% в США [10]. До недавнего времени не существовало статистиче- ских данных по распространенности ЭД в России. Рос- сийские урологи пользовались статистикой заболевае- мости США и Европы, что не всегда соответствовало российской действительности. Большинство урологов диагностируют ЭД только в случае жалоб со стороны пациента, не выявляя ее активно. Однако в 2012 г. были опубликованы результаты первого крупного эпиде- миологического исследования распространенности ЭД у урологически здоровых мужчин в возрасте от 20 до 75 лет на территории Российской Федерации. Методика исследования представляла собой аноним- ное анкетирование по ряду валидных опросников. В результате сбора информации были проанализиро- ваны данные 1225 респондентов из разных регионов РФ. При анализе опросника Международного индекса эректильной функции (МИЭФ)-5 было выявлено, что лишь у 10,1% опрошенных мужчин отсутствуют при- знаки ЭД, в то время как легкая степень ЭД отмечена у 71,3%, средняя степень - у 6,6% и тяжелая степень - у 12% респондентов. Таким образом, из 1225 опрошен- ных мужчин симптомы ЭД присутствовали у 1101 рес- пондента (89,9%). Также при анализе заполненных ан- кет обращало на себя внимание большое число муж- чин с избыточной массой тела (48%), что уже само по себе является фактором риска развития ЭД [11]. ЭД: парадигмы и парадоксы диагностики и фармакотерапии Как было сказано, возраст не является лимитирую- щим фактором для развития ЭД, с возрастом повыша- ется частота соматической отягощенности, негативно влияющей на эректильную функцию мужчины. Поэто- му если мужчина до глубокой старости сохранил хоро- шее здоровье, то, как правило, у него остается сохраненной половая, в том числе и эректильная функция. Хорошая эрекция - это отсутствие эндотелиальной дисфункции, нейрональной дисфункции и адекватный уровень андрогенов на фоне качественного психоэмо- ционального статуса. Таким образом, речь сегодня идет о «мудром старе- нии», а цель патогенетической медицины XXI в. - это человек ageless, т.е. человек без возраста, который, не- смотря на годы, остается активным и востребованным. В свое время известный философ и врач А.С.Залманов (1963 г.) так писал о старении: «Человек должен жить не менее 90 лет. Проблема пожилых людей, отстраняе- мых от активной жизни в 60, должна быть пересмотре- на. Число неактивных стариков сократится, будут ра- ботать до 70-80 лет. Сократится государственный бюд- жет на их содержание и увеличится продолжитель- ность жизни. Фармацевтическая индустрия потеряет до 30% своих потребителей» [12]. Сегодня человечество пока не может похвастаться своими достижениями в области увеличения продол- жительности именно качественной жизни ста- реющего мужчины. Но если начать прилагать усилия по сохранению здоровья, в том числе и сексуального, то, очевидно, можно рассчитывать на успех. По край- ней мере, это достоверно относится к ЭД, которая сего- дня является общеизвестным самым ранним маркером любой эндотелиальной дисфункции, в том числе кар- диальной и церебральной. Поэтому если мы научимся рано выявлять, а еще лучше - рано начинать профи- лактику ЭД, то можно с уверенностью сказать, что на- ши мужчины будут защищены от инсультов и инфарк- тов, а значит, будут правильно стареть, что увеличит продолжительность их качественной жизни. К сожале- нию, такой взгляд на ЭД разделяют далеко не все кли- ницисты. Состояние проблемы ЭД сегодня можно про- демонстрировать на примерах наиболее распростра- ненных урологических заболеваний у мужчин, исполь- зуя прием так называемых парадигм и парадоксов. Парадигма (от греч. παράδειγμα - пример, модель, об- разец) - совокупность фундаментальных научных установок, представлений и терминов, принимаемая и разделяемая научным сообществом и объединяющая большинство его членов. Обеспечивает преемствен- ность развития науки и научного творчества. Парадокс (от древнегреч. παράδοξος - неожиданный, странный; от древнегреч. παρα-δοκέω - кажусь) - ситуа- ция (высказывание, утверждение, суждение или вывод), которая может существовать в реальности, но не имеет логического объяснения. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) являются общепризнанным «золотым стандартом» фармакотерапии 1-й линии ЭД [8]. Здесь и прослежива- ется основная первая парадигма современной фармакотерапии ЭД, которая логично следует из предыдущей фразы - все больные с ЭД одинаковые, поэтому всем им назначаются одни и те же препара- ты - ингибиторы ФДЭ-5. Но парадокс заключается в том, что все пациенты с ЭД разные! Назначение одних и тех же препаратов разным пациентам приводит к развитию резистентно- сти к ингибиторам ФДЭ-5, т.е. эти препараты сразу или по прошествии какого-то периода клинической эф- фективности становятся неэффективными у конкрет- ного пациента. Еще одна парадигма ЭД, с которой ни- кто не спорит: основной стратегией терапии ЭД яв- ляется выявление ее этиологии и лечение основной причины, вызвавшей нарушения эрекции (если тако- вое возможно), а не только лечение, направленное лишь на улучшение эректильной функции [8]. Пара- доксальность же этой ситуации в том, что, признавая полиэтиологичность и многофакторность ЭД, мы тем не менее начинаем лечение только с одной группы препаратов у всех больных - с ингибиторов ФДЭ-5. Безусловно, никто не будет спорить, что эта группа препаратов обладает доказанным патогенетическим эффектом в отношении любой эндотелиальной дис- функции, в том числе ЭД, что соответствует доказа- тельной медицине XXI в. Но если мы лечим больного, а не болезнь, то совершенно очевидно, что механизмы эндотелиальной дисфункции у разных пациен- тов могут быть совершенно разными [13]. Поэто- му сегодня как никогда актуален вопрос об оптимиза- ции клинического применения ингибиторов ФДЭ-5 при лечении пациентов с ЭД - только монотерапия ими сегодня все чаще и чаще оказывается недостаточ- но эффективной фармакотерапевтической опцией, поскольку они оказывают влияние на важный, но не единственный механизм нарушения эрекции. Более того, клиническая эффективность и возможные по- бочные явления разных ингибиторов ФДЭ-5 у разных мужчин разные, что связано с индивидуальными осо- бенностями экспрессии всех изоформ ФДЭ-5, на кото- рые разные ингибиторы ФДЭ-5 могут оказывать свое потенциальное влияние. Поэтому перед выбором ин- гибитора ФДЭ-5 мужчина должен апробировать каж- дый из них, выбрав для себя оптимальный препарат. Когда мы все это окончательно поймем, мы научимся активно выявлять как минимум 4 механизма ЭД (со- стояние эндотелия, нейротелия, андрогенный статус, психологический статус), а также оценивать параэрек- тогенные феномены мужского копулятивного цикла (либидо, эякуляция, оргазм) у каждого пациента с ЭД, чтобы создать полную объективную картину его сексу- ального статуса и активно корректировать все вы- явленные нарушения. Тогда лечение ЭД будет более эф- фективным и максимально патогенетическим. Вторая парадигма современной фармакотера- пии ЭД состоит в том, что каждый мужчина с ЭД дол- жен не только как можно раньше найти свой ингиби- тор ФДЭ-5 и начать его принимать. Сегодня речь идет о том, чтобы каждый пациент смог подобрать себе еще и адекватную дозу препарата, чтобы соотношение поль- за/побочные явления было оптимальным. До недавнего времени на фоне этой парадигмы существовал пара- докс отсутствия ингибиторов ФДЭ-5, удобных для точ- ного и простого деления таблетки на равноценные ча- сти с гарантированным содержанием фармакологиче- ски активной субстанции в каждой из них. До недавнего времени наши мужчины, что называется, «на глазок» де- лили таблетки самыми доступными и порой необыч- ными способами, не будучи абсолютно уверенными в том, что они приняли именно ту самую дозу, которую подобрал для себя сам мужчина или его лечащий врач. В настоящее время на российском фармацевтиче- ском рынке появилась уникальная лекарственная фор- ма ингибитора ФДЭ-5 силденафила под названием Торнетис® («Сандоз»). Как известно, силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-специфиче- ской ФДЭ-5. Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), после- дующему расслаблению гладкомышечной ткани кавер- нозного тела и увеличению притока крови. Силдена- фил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но уси- ливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ-5, которая ответственна за распад цГМФ. Обяза- тельным условием эффективности силденафила яв- ляется сексуальная стимуляция. Фармакокинетика и клиническая эффективность силденафила хорошо из- учены и доказаны в многочисленных клинических ис- следованиях, проведенных с 1998 г. - года появления силденафила в арсенале эффективных и патогенети- ческих препаратов для лечения ЭД. Отличительной особенностью препарата Торнетис® является таблетка, делимая на 4 части одним нажатием. Основным концептуальным подходом при назначе- нии препаратов - ингибиторов ФДЭ-5 является ис- пользование минимально эффективных доз. До этого назначение каждому пациенту препарата в индивиду- альной дозе было весьма затруднительным и во мно- гих случаях приводило к неоправданному завышению дозировки или, наоборот, дозировка препарата оказы- валась недостаточной для обеспечения ожидаемого клинического эффекта. При использовании препарата Торнетис® 100 мг возможен подбор индивидуальной дозировки в диапазоне от 25 до 100 мг при покупке да- же одной таблетки, что является очень комплаентным моментом при начальном подборе минимально эф- фективной индивидуальной дозы. Таким образом, с по- явлением новой уникальной формы силденафила можно говорить о том, что в руках урологов появился уникальный ингибитор ФДЭ-5, который позволяет не просто индивидуализировать лечение ЭД, но и осу- ществлять персонализацию фармакотерапии ЭД в клинической практике. Сегодня мы являемся свидетелями активного станов- ления новой парадигмы современной фармакоте- рапии ЭД - назначение пациентам ингибиторов ФДЭ-5 не «по требованию», а длительными хрониче- скими курсами минимально эффективных доз препа- ратов месяцы и годы. Наша концепция профилактики и патогенетической терапии ЭД состоит в максималь- но раннем выявлении и максимально ранней патоге- нетической коррекции ЭД с использованием ингиби- торов ФДЭ-5 как терапии 1-й линии. Каждый мужчина после 35 лет должен испытать хотя бы раз эффекты любого ингибитора ФДЭ-5. Если на фоне приема инги- битора ФДЭ-5 мужчина отмечает существенное улуч- шение эректильной функции, значит, пришло время начинать прием этих высокоэффективных и уникаль- ных по своим неэректогенным эффектам препаратов, перевернувших наше представление о механизмах эрекции и позволивших многим тысячам мужчин без- опасно и эффективно решить проблемы с эрекцией. Мы считаем, что чем моложе мужчина, тем меньшую минимально эффективную дозу ингибитора ФДЭ-5 он может принимать. Однако при развитии ЭД на фоне ожирения, МС, СД, гипогонадизма могут потребоваться более высокие дозы ингибиторов ФДЭ-5 на фоне фар- макологической компенсации всех выявленных си- стемных патогенетических факторов эндотелиальной (эректильной) дисфункции у конкретного пациента. Более того, ингибиторы ФДЭ-5 интересны в примене- нии у пациентов с ожирением и МС с другой точки зре- ния. Недавние исследования показали, что силденафи- ла цитрат является достаточно мощным стимулятором преобразования «белого» жира (которым известен своими липодепонирующими, атерогенными и про- воспалительными эффектами) в «бурый» жир (кото- рый, напротив, обладает липолитической активностью и увеличивает чувствительность к инсулину) [14]. Кро- ме того, в этом же эксперименте было показано, что применение силденафила замедляет провоспалитель- ный каскад реакций, производимых белой жировой тканью, тем самым как бы «оздоравливая» ее. Молеку- лярные механизмы, задействованные в этом процессе, имеют в своей основе главный механизм действия пре- паратов, ингибирующих ФДЭ-5, - потенцирование каскада реакций, в конечном итоге активизирующих системный кровоток [14]. Таким образом, в настоящее время ингибиторы ФДЭ-5 перестали быть исключительно лишь профиль- ными урологическими препаратами для коррекции ЭД. С учетом того, что ЭД - это многофакторный и полиэтиологический симптом, данные препараты, обладающие уникальными неэректогенными метаболическими эффектами, уже давно стали широко при- меняться в разных отраслях клинической медицины (терапии, кардиологии, пульмонологии, неврологии, сексологии, репродуктологии и т.д.) [15-20]. Постоянное курсовое назначение ингибиторов ФДЭ-5 позволяет не только успешно ликвидировать ЭД в тех случаях, когда назначалось лечение ими лишь «по требованию», что очень часто наблюдается у гормо- нально и метаболически дискредитированных паци- ентов, но и в ряде случаев излечить дисфункцию эндо- телия, лежащую в основе любой ЭД. Наш клинический опыт и данные зарубежной литературы убедительно доказывают правильность такого подхода к современ- ной патогенетической терапии ЭД [21-24]. Пациент выбирает свой ингибитор ФДЭ-5, он адап- тируется к его приему, данная форма силденафила дает мужчине большой диапазон возможных дозировок препарата, что приводит к стабилизации психоэмо- ционального статуса мужчины и в конечном итоге предопределяет высокую приверженность терапии ингибиторами ФДЭ-5, которой зачастую не хватает ни нашим пациентам, ни, к сожалению, нашим врачам и которая составляет еще один современный парадокс фармакотерапии ЭД. Но он легко преодолим, если диагноз ЭД поставлен на основании тщательного ком- плексного обследования мужчины, у которого выявле- ны все возможные индивидуальные факторы патогене- за и назначена их соответствующая фармакокоррек- ция, а выбор ингибитора ФДЭ-5 выпал на препарат силденафила Торнетис® с легко титруемой таблеткой. Заключение В настоящее время действительно происходит суще- ственный патоморфоз подавляющего большинства урологических заболеваний у мужчин, которые, хотим мы этого или нет, протекают в начале XXI в. на фоне эпидемической распространенности ожирения, инсу- линорезистентности, СД типа 2, андрогенного дефи- цита у мужчин во всех странах мира. Эти относительно новые неблагоприятные гормонально-метаболиче- ские условия, которые сформировались в популяции на протяжении всего лишь последних 20 лет, сегодня становятся все более актуальными патогенетическими факторами, определяющими инициацию, клиниче- ское течение и прогрессирование современных ген- дерных мужских заболеваний, в том числе ЭД. Медици- на XXI в. просто обречена на разработку новых или су- щественную оптимизацию имеющихся методов диаг- ностики и лечения мужских урологических заболева- ний с учетом описанных мировых тенденций, что в полной мере относится и к ЭД. В течение последних 15 лет с момента внедрения в клиническую практику силденафила в лечении ЭД до- стигнуты революционные успехи. Однако сегодня, ко- гда пациент становится сложнее, повышаются требо- вания к фармакотерапии ЭД, которая должна стать ис- ключительно патогенетической. Несмотря на имею- щиеся парадигмы и наблюдающиеся парадоксы совре- менного состояния проблемы ЭД, большинство из них вполне преодолимо, если врач понимает междисцип- линарную суть проблемы ЭД, видит перед собой не стандартного пациента в рамках приказов, а личность, и владеет полноценной объективной информацией обо всех современных возможностях фармакотерапии ЭД, включая информацию о новых формах уникаль- ных препаратов - ингибиторов ФДЭ-5, которые в XXI в. переживают свое «второе клиническое рожде- ние» в рамках междисциплинарной, патогенетической и профилактической медицины XXI в.

About the authors

S. Yu Kalinchenko

I. A Tyuzikov

L. O Vorslov

Yu. A Tishova

References

Supplementary files