Vybor nesteroidnogo protivovospalitel'nogo‌‌ preparata s pozitsiy profilaktiki NPVP- gastropatii i lekarstvennoy bezopasnosti

Full Text

Н естероидные противовоспалительные препара- ты (НПВП) относятся к числу наиболее распро- страненных лекарственных средств. Основными терапевтическими эффектами НПВП являются: обезболивающий, противовоспалительный, жаропо- нижающий. Показания к назначению НПВП: боль, ли- хорадка, воспалительные процессы разной природы, склонность к развитию тромбозов (ацетилсалицило- вая кислота - АСК) [1, 2]. В 1897 г. был осуществлен промышленный синтез аспирина (АСК), остающегося и сегодня одним из наи- более популярных и востребованных препаратов сре- ди НПВП. В настоящее время НПВП активно используются в клинической практике и повседневной жизни при ши- роком круге заболеваний и патологических состоя- ний, входят в арсенал врачей разных специальностей. Широкому распространению приема НПВП в значи- тельной мере способствует увеличение доли лиц по- жилого и старческого возраста в большинстве стран мира и, соответственно, рост распространенности за- болеваний опорно-двигательного аппарата и сердеч- но-сосудистой патологии с увеличением возраста па- циентов. НПВП являются одним из важных и незаме- нимых компонентов комплексного лечения болезней, сопровождающихся суставным синдромом [2, 3]. Ежедневно в мире свыше 30 млн человек употреб- ляют НПВП как обезболивающие, противовоспали- тельные и антиагрегантные средства. В течение года число принимающих НПВП составляет более 300 млн человек, при этом лишь 1/3 из них принимают НПВП по назначению врача. В США ежегодно продается свы- ше 30 млрд таблеток НПВП, а в развитых странах пре- параты из этой группы получают 20-30% лиц пожило- го возраста. В конце ХХ в. и начале века нынешнего от- мечается тенденция к увеличению потребления НПВП в 2-3 раза каждые 10 лет [1, 2]. НПВП-гастропатия К сожалению, наряду с высокой фармакотерапевтической эффективностью по основным показаниям с приемом НПВП ассоциируется целый спектр разных, иной раз фатальных, осложнений. Так, на долю НПВП приходится 20-25% всех зарегистрированных случаев лекарственной болезни (побочного действия лекарст- венных препаратов). От осложнений, обусловленных приемом НПВП, ежегодно в Великобритании умирают до 2 тыс. пациентов, в Испании смертность пациентов, принимающих НПВП/АСК, составляет 15,3 на 100 тыс. С употреблением НПВП в США связано 107 тыс. госпи- тализаций и 16,5 тыс. случаев смерти в год [2, 4-9]. Особую актуальность приобретает негативное спе- цифическое действие НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Неблагопри- ятные побочные эффекты характерны практически для всех представителей группы НПВП (с разной ча- стотой) независимо от их химического строения, ле- карственной формы и способа введения. Данная про- блема актуальна не только в медицинском, но и в соци- ально-экономическом аспекте, значимо увеличивает количество госпитализаций и летальных исходов, о чем свидетельствуют данные многочисленных эпиде- миологических исследований. Так, около 80% случаев смерти, ассоциированных с язвенной болезнью, при- ходится на пациентов, принимающих НПВП. А ежегод- ные затраты на лечение осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема препаратов группы НПВП составля- ли около 4 млрд дол. США в конце прошлого века [10-13]. При длительном (более 6 нед) использовании НПВП гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов [14, 15]. Примерно у 30-40% пациентов, длительно принимающих НПВП, развиваются симптомы НПВП- ассоциированной диспепсии. У 1/2 пациентов с симп- томами диспепсии, связанной с приемом НПВП, при эндоскопическом исследовании обнаруживаются эро- зии и геморрагии, а у каждого 1/5-1/4 - язвы. В пожилом возрасте увеличивается частота развития язв двенадцатиперстной кишки - до 30% больных, принимающих НПВП. У больных ревматоидным арт- ритом, длительно принимающих НПВП, риск госпита- лизации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3-1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения в ка- честве одной из частых причин смерти при этом забо- левании [1, 16]. Термин «НПВП-гастропатия» (NSAID-gastropathy) был предложен S.Roth в 1986 г. для дифференциации специфического поражения слизистой оболочки же- лудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни [17, 18]. Данным термином принято обозначать специфиче- скую патологию верхних отделов ЖКТ, которая возни- кает в результате системного негативного воздействия НПВП и проявляет себя не только диспепсией и эпи- гастральной болью, но и развитием эрозий слизистой оболочки, язвами и «гастроинтестинальными ката- строфами» (кровотечениями и перфорацией). В отли- чие от классической язвенной болезни НПВП-гастро- патия чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел ЖКТ и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных [17, 18]. По результатам эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выделяют 2 варианта поражения ЖКТ: НПВП-индуци- рованная гастропатия характеризуется поражением верхних отделов ЖКТ, возникающих в хронологиче- ской связи с приемом НПВП, и наличием повреждения слизистой оболочки, подтвержденного ЭГДС. НПВП-ассоциированная диспепсия характеризуется возникновением диспепсии в хронологической связи с приемом НПВП при отсутствии повреждения слизи- стой оболочки ЖКТ, подтвержденного ЭГДС [1]. У 4 из 5 пациентов, принимающих НПВП, отмечается бессимптомное течение гастропатии, обусловленное имеющимся болевым синдромом, связанным с основ- ным заболеванием; наличием сопутствующей патоло- гии (болезни сердца, сосудов, почек и других органов) и анальгетическим эффектом самих НПВП. К основным симптомам НПВП-гастропатии отно- сятся: эпигастральная боль, ощущение дискомфорта в эпигастрии, изжога, потеря аппетита, тошнота, дис- комфорт в животе, диарея [1, 8, 10]. Клиническая картина при НПВП-гастропатиях ха- рактеризуется отсутствием корреляции между клини- ческой симптоматикой и выраженностью эндоскопи- ческих изменений. Часто при наличии множественных эрозий, язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, что повышает риск развития таких серьезных осложне- ний, как кровотечение и перфорация, которые нередко могут приводить к летальному исходу. Напротив, у па- циентов с выраженной клинической симптоматикой при эндоскопическом исследовании выявляются мини- мальные изменения слизистой оболочки. К другим характерным особенностям НПВП-гастро- патии относятся: 1) преимущественная локализация язв и эрозий в антральном отделе желудка; 2) клиниче- ская (или часто только эндоскопическая картина) де- бютирует в основном в первые 1-3 мес от начала прие- ма НПВП; 3) внезапное развитие поражения ЖКТ, ко- торое может быть спрогнозировано только по сово- купности факторов риска; 4) рецидивирующий харак- тер течения [1]. Проблема НПВП-гастропатии является междисцип- линарной и находится на стыке нескольких врачебных специальностей: с одной стороны, ревматологи, нев- рологи, травматологи, терапевты и врачи общей прак- тики, наиболее часто назначающие НПВП, с другой - гастроэнтерологи, которые по определению должны диагностировать и лечить пациентов с нестероидной гастропатией. НПВП-гастропатия сопряжена с диагно- стическими трудностями cубъективного генеза: на практике связь поражения желудка или ЖКТ с прие- мом НПВП врачи часто упускают [9, 19]. Основной причиной развития НПВП-гастропатии считается существенное снижение защитного потен- циала слизистой желудка и двенадцатиперстной киш- ки, связанное с подавлением синтеза «цитопротектив- ных» простагландинов. Эти вещества регулируют син- тез поверхностных мукополисахаридов и бикарбона- тов, стимулируют репаративный потенциал клеток и поддерживают активный кровоток в подслизистом слое, тем самым предохраняя слизистую оболочку от повреждающего действия соляной кислоты и пепсина [13, 20]. За последнее десятилетие был разработан ряд на- циональных и международных рекомендаций по про- филактике НПВП-индуцированных желудочно-кишеч- ных осложнений [21-26], однако эта проблема сохра- няет свою актуальность. К основным направлениям обеспечения лекарствен- ной безопасности при использовании НПВП (или лю- бого другого препарата) в практике врачей разных специальностей можно отнести: 1) выявление пациен- тов с повышенным риском развития осложнений; 2) протекторную терапию; 3) выбор оптимального препарата с позиций эффективности и безопасности [27-29]. Факторы риска Ведущими факторами риска повреждения ЖКТ при назначении НПВП являются: возраст старше 65 лет; яз- венная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе; высокие дозы НПВП; одновременный прием нескольких НПВП или НПВП с АСК или другим анти- агрегантом; сопутствующая терапия глюкокортикосте- роидными гормонами; продолжительность терапии; заболевание, требующее длительного приема НПВП; наличие Helicobacter pylori; женский пол [1, 2, 30]. Наличие у пациента нескольких факторов риска су- щественно увеличивает вероятность развития у паци- ента НПВП-индуцированного поражения ЖКТ. Стра- тификация факторов риска подразделяет пациентов на 3 группы: 1) высокого риска - имеющие осложне- ния язвенной болезни в анамнезе, особенно недавние, а также 3 и более факторов риска; 2) среднего/умерен- ного риска - 1-2 фактора риска; 3) низкого риска - от- сутствие факторов риска [10, 31]. Рекомендации ACG (American College of Gastroentero- logy) к факторам риска дополнительно относят: на- чальный период приема НПВП (первые 1-2 нед); при- ем препаратов натощак (до еды); употребление алкого- ля, курение, сопутствующие сердечно-сосудистые за- болевания [24]. Пациентам, которые относятся к группе высокого риска, лучше избегать приема НПВП. Если же противо- воспалительная терапия необходима, ее следует назна- чать с максимальной осторожностью: минимальная доза на минимальный период, селективные ингибито- ры циклооксигеназы (ЦОГ)-2 с одновременным кур- сом протекторной терапии. Пациентам, которые могут быть отнесены к группе умеренного риска, рекоменду- ется протекторная терапия. Лицам без факторов риска (низкий риск) профилактические назначения не тре- буются [10, 24, 32, 33]. Протекторная терапия Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются препаратами выбора для профилактики и лечения НПВП-индуцированных поражений ЖКТ, в том числе и у пациентов старшей возрастной группы. Они суще- ственно превосходят по эффективности блокаторы Н2-рецепторов гистамина при язвах желудка (именно эта локализация поражений типична для НПВП-га- стропатии) и значительно лучше переносятся пациен- тами, чем мизопростол, и имеют более удобный режим дозирования [14, 15, 34, 35]. Для достижения антисекре- торного эффекта обычно требуется небольшая доза препарата. Используется любой ИПП в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, лансо- празол 30 мг, рабепразол 20 мг и эзомепразол 20 мг), прием осуществляется однократно утром за 30-60 мин до еды. Проведение гастропротекции целесообразно при наличии у пациента выраженных симптомов диспеп- сии или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также опасениях пациента в отношении развития па- тологии ЖКТ на фоне противоревматической тера- пии [1, 2]. Еще одним направлением в профилактике и лечении НПВП-гастропатии является решение вопроса о не- обходимости проведения эрадикационной терапии pylori. Известно, что эрадикация H. pylori редуцирует риск осложненных и неосложненных гастродуоде- нальных язв у принимающих НПВП. Особенно показа- на эрадикация H. pylori пациентам с отягощенным анамнезом по язвенной болезни [36]. Согласно рекомендациям Маастрихт-4 [36] пациен- ты, длительно принимающие НПВП/АСК, должны быть тестированы в отношении H. pylori и при положитель- ном ответе пролечены по классической схеме, в осно- ве которой также присутствуют ИПП. Однако проведе- ние только эрадикации H. pylori не приводит к сниже- нию частоты язв желудка и двенадцатиперстной киш- ки у пациентов, уже получающих НПВП. Эти больные нуждаются в длительном применении ИПП. Выбор препарата из группы НПВП Выбор оптимального препарата из группы НПВП с позиций эффективности и безопасности один из наи- более обсуждаемых в широкой клинической практике, прежде всего врача первого контакта (терапевта и вра- ча общей практики), которому часто приходится стал- киваться с сопутствующими неврологическими и рев- матологическими проблемами пациента, когда имеет место комбинация воспалительной реакции и болево- го синдрома со стороны опорно-двигательного аппа- рата, а также необходимость длительного назначения НПВП [5, 7, 12, 20, 29, 32]. Общеизвестно, что гастротоксические эффекты тра- диционных (неселективных) НПВП во многом опреде- ляет именно торможение активности ЦОГ-1. В этой связи, безусловно, предпочтение отдается селектив- ным ингибиторам ЦОГ-2, которые являются менее ток- сичными по сравнению с традиционными препарата- ми данной группы лекарств и сочетают в себе быстрое обезболивающее действие и мощный противовоспа- лительный эффект [37]. Вместе с тем кардиологиче- ский профиль безопасности селективных ингибито- ров ЦОГ-2 оказался далеко не безупречен. Установле- но, что НПВП повышают агрегацию тромбоцитов, уве- личивают задержку натрия и воды, что повышает арте- риальное давление и потенцирует сердечную недоста- точность, причем селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают эти эффекты в большей степени, чем несе- лективные [38-40]. Негативные эффекты селективных НПВП на агрегацию тромбоцитов устраняются сочета- нием с малыми дозами АСК, однако такая комбинация требует дополнительного назначения ИПП. Амтолметин гуацил Перспективным лекарственным препаратом из группы НПВП является амтолметин гуацил (АМГ), обладаю- щий не только сопоставимой с традиционными НПВП эффективностью, но и хорошим профилем безопасно- сти для ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [13, 20, 33, 40-43]. АМГ - предшественник толметина, неселективный ингибитор ЦОГ. Препарат получен с помощью ком- бинированной методики химического синтеза в ре- зультате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом [44]. Оказывает противовос- палительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие, обладает гастропро- тективным эффектом. АМГ подавляет провоспали- тельные факторы, снижает агрегацию тромбоцитов; угнетает ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахи- доновой кислоты, уменьшает образование проста- гландинов (в том числе в очаге воспаления), подав- ляет экссудативную и пролиферативную фазы воспа- ления. Уменьшает проницаемость капилляров; стаби- лизирует лизосомальные мембраны; тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления (проста- гландины, гистамин, брадикинины, цитокины, факто- ры комплемента). Блокирует взаимодействие бради- кинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления. Влияет на тала- мические центры болевой чувствительности; снижает концентрацию биогенных аминов, обладающих аль- гогенными свойствами; увеличивает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата. Устраняет или уменьшает интенсивность болевого синдрома, уменьшает утреннюю скованность и отеки, увеличи- вает объем движений в пораженных суставах через 4 дня лечения. Защитное действие АМГ на слизистую оболочку же- лудка реализуется путем стимуляции рецепторов кап- саицина (также их называют ваниллоидными рецепто- рами), присутствующих в стенках ЖКТ. Вследствие того, что в составе АМГ присутствует ванилиновая груп- па, он может стимулировать капсаициновые рецепто- ры, что в свою очередь вызывает высвобождение пеп- тида, кодируемого геном кальцитонина, и последую- щее увеличение продукции оксида азота (NO). NO яв- ляется важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами. В результате улучшается микроциркуляция, умень- шается адгезия нейтрофилов с освобождением свобод- ных радикалов, и в конечном итоге резистентность стенки к повреждающим факторам повышается. В ито- ге важное клиническое значение имеет протективное действие АМГ на слизистую оболочку желудка и кишеч- ника. Оба этих действия создают противовес отрица- тельному эффекту, вызываемому снижением количе- ства простагландинов из-за ингибирования ЦОГ. Под- робно гастропротективный эффект АМГ описан в ре- цензируемых журналах [13, 20, 45-50]. Из других эффектов NO немаловажное значение имеет обеспечение моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник; в частно- сти, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслаб- ление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера. В клинических исследованиях [43, 51-53] было про- демонстрировано, что обезболивающий, противовос- палительный и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с неселективными НПВП (диклофенак, пи- роксикам). Об эффективности АМГ по сравнению с диклофенаком и другими НПВП (толметин, индомета- цин, напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, дифлуни- сал) свидетельствует и метаанализ, основанный на дан- ных 18 клинических исследований [44]. Во всех иссле- дованиях частота побочных эффектов, выраженность и частота повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки по данным эндоскопиче- ского исследования, а также случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП [44]. АМГ хорошо пере- носился пациентами при длительном применении (в течение 6 мес). В эксперименте для АМГ были продемонстрированы АМГ-гастропротективные свойства в отношении по- вреждающего действия других НПВП и этанола[54]. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности АМГ и целекоксиба у больных ревма- тоидным артритом были отмечены их одинаковая эффективность и безопасность [55]. Вместе с тем в отличие от селективных ЦОГ-2 НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [56], АМГ облада- ет антитромбоцитарной активностью, сравнимой с действием АСК [57]. Благодаря наличию этого фарма- кологического эффекта АМГ является более подходя- щим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для паци- ентов с одним или более кардиоваскулярным факто- ром риска. АМГ на российском фармацевтическом рынке пред- ставлен появившимся относительно недавно препара- том Найзилат® компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.». Рекомендуемая доза препарата Найзилат® состав- ляет 600 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. В зависимости от степени контроля симптомов заболевания поддер- живающая доза может быть снижена до 600 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 1800 мг. Для сохранения гастропротективного действия Найзилат® следует принимать на голодный желудок. Основными показаниями к назначению препарата Найзилат® являются: болевой синдром средней и сла- бой интенсивности при остеоартрозе, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, при обостре- нии подагры, бурсите, тендовагините, артралгии, ми- алгии, невралгии, мигрени, зубной и головной боли, альгодисменорее, травмах и ожогах. Таким образом, Найзилат® (АМГ) представляет собой лекарственный препарат, сочетающий эффективность НПВП и безопасность, обусловленную в первую оче- редь его гастропротективными свойствами, в результа- те увеличения синтеза NO в слизистой оболочке же- лудка и кишечника, что обеспечивает повышение ее за- щитных свойств. Учитывая актуальность проблемы НПВП-гастропатии и высокую частоту применения НПВП в практике врачей различных специальностей, препарат Найзилат®, безусловно, займет достойные позиции в терапии боли и воспаления [13, 20, 33, 40-43].

About the authors

D. I Trukhan

References

Supplementary files