Antibiotikoassotsiirovannye diarei: situatsiya v mire i Novosibirske

Full Text

П рименение антибиотиков, кроме несомненной пользы в случаях, когда они показаны, может со- провождаться рядом нежелательных явлений. Условно их можно подразделить на аллергические и токсические побочные эффекты, формирование рези- стентных штаммов микроорганизмов и развитие анти- биотикоассоциированнойдиареи(ААД)[1].Согласно современному определению, ААД - это наличие 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, развившихся на фоне иливтечение2меспослепримененияантибактериаль- ных препаратов [2]. Факторами риска развития ААД яв- ляются: группа антибиотика и длительность лечения, возраст больных, длительная госпитализация, наличие сопутствующих заболеваний, медицинские манипуля- ции и желудочно-кишечная хирургия, энтеральное пи- тание, прием препаратов, снижающих кислотность, за- болевания желудочно-кишечного тракта (язвенный ко- лит и болезнь Крона), беременность, химиотерапия [3]. ААД инфекционной природы Диарея, ассоциированная с антибиотиками, может быть неинфекционной и инфекционной природы. В подавляющем большинстве случаев (75-80%) встре- чается неинфекционная, или идиопатическая, ААД. Она является результатом воздействия ряда антибио- тиков на моторику и функцию пищеварительного тракта. Идиопатическая ААД протекает легче, чем ин- фекционная, и не имеет осложнений. ААД инфекционной природы имеет иное происхож- дение и регистрируется в 20-25% случаев. Под воздей- ствием антибиотиков существенно изменяется «мик- робный пейзаж» пищеварительного тракта. Уменьше- ние нормальной микрофлоры приводит к увеличению нутриентов в толстой кишке, и патогенные и условно- патогенные микроорганизмы начинают активно пи- таться и размножаться при отсутствии конкуренции за выживание. Инфекционная ААД имеет более тяжелое течение и более высокую частоту осложнений [4]. Практически все антибиотики могут вызывать ААД. Одной из самых проблемных групп являются линкоза- миды - клиндамицин и линкомицин. По данным лите- ратуры, у больных, получающих клиндамицин или линкомицин, ААД развивается в 8-26% случаев [5]. При лечении пенициллинами, в основном амоксицилли- ном и ампициллином, ААД наблюдается до 9% случаев. Также отмечены эпизоды ААД при оральном приеме цефалоспоринов первых генераций (цефазолин, це- фалексин) и фторхинолонов [6, 7]. В целом, независимо от получаемого антибиотика, ААД инфекционного происхождения развивается у 3-30% [8]. Частота ее постоянно растет. Например, в Канаде в 2000 г. было зарегистрировано 3262 случая, а в 2003 г. - уже в 2 раза больше - 7004. Летальность от ААД составила в 2000 г. 12%, а в 2003 г. достигла 18% [9]. Чаще всего этиологической причиной диареи являют- ся Klebsiella oxytoca, Escherichia coli 0157:H7, Staphylococ- cus aureus метициллинрезистентный, Proteus spp., Ente- rococcus spp. [10]. Наиболее тяжелые формы развивают- ся при диарее, вызванной Clostridium difficile. Много- факторный анализ показал, что C. difficile-ассоцииро- ванный колит является одной из значимых причин смертности стационарных больных, наряду с такими причинами, как внутрибольничная пневмония или мальнутриция. Food and Drug Administration включило C. difficile в список патогенов, потенциально опасных для здоровья населения [11, 12]. C. difficile-ассоциированная диарея C. difficile представляет собой анаэробную грамположительную спорообразующую палочку. В течение по- следних двух десятилетий частота ААД, вызываемых именно C. difficile, неуклонно возрастает. Так, в 1996 г. в Соединенных Штатах Америки число данных случаев составляло 31 на 100 тыс. населения; в 2005 г. этот по- казатель возрос почти в 3 раза (составив 84 случая на 100 тыс. населения) [13]. C. difficile - наиболее частый возбудитель инфекционной диареи у госпитализированных пациентов в развитых странах. В зависимости от региона частота выявления C. difficile у взрослых гос- питализированных пациентов составляет 4,4-23,2% [14]. По данным немецкого Федерального статистиче- ского управления, самой частой причиной инфек- ционной диареи с 2000 до 2012 г. у госпитализирован- ных в Германии больных была именно C. difficile - 99 779 случаев. Число умерших от этой инфекции воз- росло с 401 человека в 2001 г. до 4152 в 2011 г. [15]. Опасения вызывают повышение частоты тяжелых или фатальных случаев течения этой инфекции, отсут- ствия эффекта стандартной терапии, а также появле- ние более вирулентных и склонных к эпидемическому распространению штаммов (BI/NAP1/027) и большая частота рецидивов данной инфекции [16]. Патогенные штаммы C. difficile продуцируют два мощных белковых экзотоксина: токсин A и токсин B (некоторые штаммы продуцируют только токсин B). Экзотоксины приводят к дезорганизации цитоскелета, нарушению синтеза белка, округлению клеток эпите- лия толстой кишки и их гибели. В собственной пла- стинке воспалительный ответ сводится к захвату ней- трофилов с последующим образованием псевдомем- бран на поверхности поврежденного эпителия. Кли- нические проявления инфекций, вызванных C. difficile, варьируют от бессимптомного носительства до фуль- минантного колита. Инфекция C. difficile имеет узкий спектр антибиотикочувствительности и склонна к ре- цидивам. Терапия метронидазолом или пероральным ванкомицином обычно позволяет купировать первый эпизод инфекции, вызванной C. difficile; однако у 15-30% этих пациентов развиваются повторные эпи- зоды. В то же время пациенты, у которых отмечался минимум один эпизод рецидива C. difficile-ассоцииро- ванной диареи, имеют риск развития последующих эпизодов заболевания, достигающий 33-60% [17-19]. Факторами риска рецидива на основе анализа 68 ис- следований названы: пожилой возраст, необоснованно длительное применение антибиотиков, длительный прием ингибиторов протонной помпы, штамм рибо- типа 027. Смертность при рецидиве ассоциировалась с возрастом, лейкоцитозом, гипоальбуминемией и по- чечной недостаточностью. Основными препаратами для лечения C. difficile-ассо- циированной диареи являются метронидазол, ванко- мицин, фидаксомицин, рифаксимин. Альтернативны- ми препаратами и методами для лечения резистент- ных гипервирулентных штаммов могут быть фузидие- вая кислота, бацитрацин, моноклональные антитела, вакцины и фекотрансплантация [20]. В Новосибирске в 2013-2014 гг. с целью выявления клостридиальной инфекции были обследованы 95 че- ловек с хронической диареей неустановленной этио- логии. Из них мужчин 61 (65%) человек, женщин - 34 (35%). Большинство из них были в возрастном интерва- ле 40-60 лет - 50 (53%) человек. Предшествующий при- ем антибиотиков разных групп был у 67 (71%) человек. Антибиотики получали в стационаре 11 (16%) человек, 56 (84%) - амбулаторно. Антибиотики назначались по поводу заболеваний органов дыхания, воспалительных заболеваний женской половой сферы, урологической патологии, заболеваний ЛОР-органов. Инфицирование difficile было выявлено у 5 (4,2%) человек. У 2 из них клостридиальная инфекция была обнаружена на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК). Молодая девушка Б. 17 лет была госпитализиро- вана в инфекционную больницу 2 раза с синдромом хронической диареи, которая сопровождалась феб- рильной лихорадкой и потерей массы тела на 5 кг за 1 мес. Получала в течение 1 мес лечение антибиотика- ми 2 раза - фторхинолоны, цефалоспорины и ампи- циллин. Однако возбудитель диареи не был выявлен, в связи с чем пациентка с подозрением на ХВЗК была переведена в гастроцентр, где в образцах стула были вы- явлены токсины C. difficile. Получала терапию метрони- дазолом без стабильного улучшения, после дообследо- вания был поставлен диагноз неклассифицируемого колита и назначена специфическая терапия данного за- болевания. У мужчины Г. 30 лет с установленным диаг- нозом болезни Крона более 6 лет, индукция ремиссии которой была достигнута введением инфликсима в 2011 г., токсины C. difficile в стуле были выявлены при обследовании на фоне ухудшения течения основного заболевания. Пациент длительно получал иммуносу- прессивную терапию азатиоприном, в марте 2013 г. со- стояние ухудшилось, стул участился до 8 раз, появились боли в животе, пациент стал худеть (при росте 187 см масса тела была 57 кг). Назначена терапия метронида- золом с улучшением. Инфекция C. difficile, согласно ли- тературным данным, не является редкостью у больных с ХВЗК. ХВЗК является независимым фактором риска развития клостридиальной инфекции. Частота выявле- ния C. difficile при ХВЗК, по данным разных исследова- ний, составляет от 1,8 до 4,6%. В случае стойкого диа- рейного синдрома пациентов с данной нозологией не- обходимо тестировать на токсины этой бактерии. Лече- ние ванкомицином предпочтительнее перед метрони- дазолом, фекотрансплатация приводит к ухудшению течения ХВЗК [21, 22]. Две других пациентки работали в медицинских уч- реждениях и входили, таким образом, в группу риска, так как инфекция C. difficile в подавляющем числе слу- чаев бывает нозокомиальной. Пациентка Б. 31 года принимала несколько курсов антибактериальной тера- пии по поводу ЛОР-патологии и инфекции мочеполо- вой системы амбулаторно. Через 1 нед после заверше- ния антибактериальной терапии появились жидкий стул и субфебрильная лихорадка, которые сохраня- лись более 2 нед, однако при посеве кала возбудитель не выявился, что послужило причиной для обследова- ния на клостридиальную инфекцию. Пациентка Т. 56 лет страдала язвенной болезнью двенадцатиперст- ной кишки. Получала эрадикационную терапию хели- кобактерной инфекции кларитромицином и амокси- циллином. Жидкий стул и боли в животе появились после лечения цефалоспоринами хронического тон- зиллита и фарингита после эрадикации. В стуле вы- явлены токсины C. difficile. Обе пациентки получали метронидазол в течение 14 дней с улучшением. Пятая пациентка, М. 53 лет, за последний год неоднократно получала курсы антибактериальной терапии, в том числе и при стационарном лечении, по поводу заболе- ваний органов дыхания и ЛОР-органов. Периодически были эпизоды диареи, купируемые симптоматически- ми средствами. Поступила в терапевтическое отделе- ние с лихорадкой неясного генеза, на фоне назначен- ного лечения у пациентки начался очередной эпизод тяжелой диареи, при обследовании выявлена клостри- диальная инфекция. Получала курс терапии метрони- дазолом, ванкомицином и пробиотиками 14 дней с улучшением. Эпизод диареи у всех пациентов купиро- вался, однако сохраняется риск рецидива. Таким образом, врачи, работающие в практическом здравоохранении, должны иметь повышенную насто- роженность в отношении клостридиальной инфек- ции в случаях хронической диареи у пациентов, осо- бенно получавших антибактериальную терапию. По нашим данным, эта инфекция встречается не только у пожилых лиц или у лиц, получавших курсы антибио- тиков в стационаре, но и у молодых, в том числе полу- чавших лечение амбулаторно. В группу риска ААД входят медработники, вследствие большей возможно- сти контакта с инфицированными C. difficile пациен- тами, а также лица с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно получающие иммунодепрес- санты.

About the authors

M. F Osipenko

E. A Bikbulatova

E. E Moiseenko

M. I Skalinskaya

References

Supplementary files