Medikamentoznaya terapiya neoslozhnennoy simptomaticheskoy divertikulyarnoy bolezni tolstoy kishki

Full Text

Г лавной из проблем ведения больных пожилого и старческого возраста является необходимость лечения 2-3 и более одновременно протекающих у одного больного заболеваний [1]. Чаще всего врачам общей практики приходится сталкиваться с сердечно- сосудистыми заболеваниями и дивертикулярной бо- лезнью толстой кишки. Частота обнаружения диверти- кулов и их количество увеличиваются с возрастом: они выявляются примерно у 10% лиц до 40 лет и у 66% в воз- расте 80 лет с приблизительно одинаковой частотой среди мужчин и женщин. Актуальность проблемы заключается в том, что ча- стота развития осложнений дивертикулярной болез- ни толстой кишки также увеличивается с возрастом: 238 на 100 тыс. пациентов в возрасте 65-69 лет; 631 на 100 тыс. пациентов старше 85 лет [2, 3]. А неосложнен- ная симптоматическая дивертикулярная болезнь, ко- торая протекает с выраженным болевым синдромом, метеоризмом и/или нарушением стула, приблизи- тельно у 1/3 больных пожилого и старческого возрас- та приводит к снижению качества жизни и, помимо диетических рекомендаций, требует назначения раз- личных фармакологических препаратов. Принципы ведения больных Согласно многочисленным дефинициям дивертикулярная болезнь толстой кишки - это различные кли- нические симптомы и синдромы, ассоциированные с наличием у больного дивертикулов [4, 5]. При обнару- жении у больного дивертикулов, кроме рекомендаций по увеличению в суточном рационе количества жидкости, овощей и фруктов, для профилактики прогресси- рования дивертикулярной болезни и предотвращения осложнений дополнительно рекомендуется назначать пшеничные отруби (с постепенным увеличением дозы от 1-2 до 6-8 столовых ложек в зависимости от степе- ни нарушения функции кишечника), морскую капусту, льняное семя, метилцеллюлозу, псиллиум (мукофальк, фиберлак, фитоклин) [6, 7]. Одним из важных свойств пищевых волокон являет- ся их способность ферментироваться кишечными микробами с образованием короткоцепочечных жир- ных кислот - основного энергетического субстрата для колоноцитов. Начинать введение отрубей в рацион нужно постепенно, в течение 1-1,5 мес, во избежание вздутия живота, абдоминальных болей и дискомфорта. Поскольку у больных с неосложненной симптомати- ческой дивертикулярной болезнью толстой кишки ча- сто выявляется (даже при отсутствии эндоскопических признаков) микроскопическое воспаление слизистой оболочки толстой кишки, ассоциированное с диверти- кулами [8, 9], им можно рекомендовать препараты мас- ляной кислоты, обладающей противовоспалительным и антиатрофическим действием с восстановлением барьерных функций слизистой оболочки кишки [10]. Масляная кислота при употреблении внутрь быстро разлагается и всасывается. Проблема доставки неизме- ненного действующего препарата в заинтересованную область (толстую кишку, особенно в ее дистальные от- делы) решена с помощью полимерной мультиматрикс- ной системы в препарате Закофальк с рН-зависимым высвобождением микрогранул. На сегодняшний день на нашем рынке это един- ственная биологически активная добавка, позволяю- щая осуществлять таргетированную доставку масля- ной кислоты в толстую кишку. В состав Закофалька, по- мимо масляной кислоты, входит инулин - раститель- ный полисахарид, который увеличивает всасывание кальция и магния, способствует нормализации липид- ного и углеводного обмена, снижает концентрацию холестерина и глюкозы в крови. Инулин положительно влияет на кишечную флору, являясь пребиотиком и стимулируя рост бифидобактерий. Закофальк приме- няется у взрослых от 1-2 до 3-4 таблеток в день за 20-30 мин до еды, не разжевывая. Длительность прие- ма препарата не менее 30 дней. Терапия болевого синдрома Наиболее частыми жалобами у больных с неосложненной симптоматической дивертикулярной бо- лезнью толстой кишки являются различной степени выраженности болевой абдоминальный синдром и на- рушения стула. Боли в животе могут носить различный характер: подобный синдрому раздраженного кишеч- ника (боли преимущественно в левой подвздошной области, усиление болевого синдрома перед позывом на дефекацию, облегчение после опорожнения кишеч- ника, отсутствие болевого синдрома ночью) или ише- мический (возникновение болей через 1-2 ч после приема пищи, отсутствие четкой связи с опорожнени- ем кишки, возможно возникновение болевого синдро- ма в ночные часы) [11]. М-холиноблокаторы (атропин, платифиллин, мета- цин) или неселективные миоспазмолитики (ингибито- ры фосфодиэстеразы: дротаверин, папаверин, альве- рин) используют для достижения быстрого терапевти- ческого эффекта при интенсивном болевом синдроме коротким курсом. Для более длительного приема (до 10-14 дней) рекомендуется прием неселективных мио- спазмолитиков, эффект которых обусловлен ингибиро- ванием фосфодиэстеразы, накоплением в клетке цикли- ческого 3,5-аденозинмонофосфата и понижением уров- ня Ca (папаверина гидрохлорид, дротаверин, альверин). При необходимости длительного (более 2 нед) приема с целью купирования болевого синдрома используют се- лективные миотропные спазмолитики (мебеверин, пи- наверия бромид), не обладающие системными антихо- линергическими эффектами, не оказывающими влия- ние на сердечно-сосудистую систему и двигательную функцию кишки, в стандартных дозировках. Очень эффективным у пожилых больных с диверти- кулярной болезнью может быть тримебутин. Действуя на энкефалинергическую систему кишечника, триме- бутин является регулятором кишечной перистальтики. Известно, что эндогенные опиоидные пептиды и серо- тонин играют двоякую роль в сократительной актив- ности миоцитов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При стимуляции m- и d-опиоидных рецепторов, а также 5-НТ4-рецепторов (серотониновых) миоцитов про- исходит усиление, а при стимуляции k-опиоидных и 5НТ3-серотониновых рецепторов - замедление мото- рики пищеварительного тракта. Обладая сродством к рецепторам возбуждения и подавления, тримебутин оказывает стимулирующее действие при гипокинети- ческих состояниях гладкой мускулатуры кишечника и спазмолитическое - при гиперкинетических. Препа- рат назначают внутрь по 100-200 мг 3 раза в день. При необходимости длительность приема тримебутина может составлять до 12 нед. Прием спазмолитиков, даже длительный, может быть неэффективным у ряда больных без нормализации стула. У большинства (около 35-40%) больных с симп- томатической дивертикулярной болезнью толстой кишки нарушение стула проявляется в виде запора. Еще около 15-20% больных жалуются на чувство неполного опорожнения кишки и вздутие живота. При- близительно у 7-10% больных наблюдается чередова- ние запора и поноса. При выборе слабительных средств нужно четко определить предполагаемые сро- ки лечения, поскольку у пожилых больных с диверти- кулярной болезнью и запорами прием стимулирую- щих (раздражающих), осмотических и размягчающих средств возможен лишь эпизодически, и эти группы препаратов не могут быть рекомендованы в качестве основной терапии для длительного приема. В лечении пожилых больных необходимо учитывать принцип многоцелевой монотерапии, когда использу- ется одно лекарство с несколькими точками приложе- ния [1], что особенно важно при долгосрочном приеме препарата. Примерами таких препаратов могут слу- жить псиллиум и лактулоза. Препарат псиллиум пред- ставляет собой водорастворимое, неперевариваемое пищевое волокно из оболочки высушенных семян по- дорожника овального (Plantago ovata), поэтому может быть включен в схему лечения больных дивертикуляр- ной болезнью уже на этапе диетических рекомендаций. Гидрофильные волокна удерживают жидкость в про- свете кишки, увеличивая объем и размягчая консистен- цию стула. Кроме того, псиллиум обладает прямым сти- мулирующим действием на моторику кишечника через воздействие на мускариновые и 5-HT4-рецепторы (про- кинетическое действие), что вносит дополнительный вклад в слабительное действие псиллиума. Несмотря на то что формально псиллиум относится к группе слаби- тельных, его можно успешно использовать при не- устойчивом стуле или диарее, принимая в виде сухого порошка. Абсорбция жидкости в просвете кишки при- водит к формированию гелеобразной субстанции, а торможение моторной активности при диарее частич- но реализуется и через блокаду Ca2+-каналов, и актива- цию NO-циклической гуанозинмонофосфатазы. Таким образом, псиллиум оказывает нормокинети- ческое действие [12]. Клетчатка, входящая в состав псиллиума, замедляет усвоение углеводов и жиров, что приводит к снижению секреции инсулина и вслед- ствие этого не происходит набора лишней массы тела, а также на сегодняшний день псиллиум обладает дока- занным гиполипидемическим действием, что делает этот препарат приоритетным в лечении пожилых больных с запорами и гиперлипидемией [13, 14]. Лактулоза характеризуется низкой абсорбцией; не всасываясь, доходит до толстого кишечника, где рас- щепляется кишечной флорой на низкомолекулярные органические кислоты, которые приводят к снижению pH и за счет повышения осмотического давления - к увеличению объема кишечного содержимого, смягче- нию консистенции стула. Указанные эффекты стимули- руют перистальтику кишечника, при этом лактулоза оказывает и пребиотическое действие посредством увеличения количества ацидофильных бактерий (лак- тобактерий) и ингибирования роста сальмонелл в ки- шечнике. Применяется в дозе 15-45 мл в день. Необхо- димо помнить, что из-за механизма действия лактуло- зы, заключающегося в снижении pH в толстой кишке, лекарственные средства, высвобождение которых зави- сит от pH кишки (такие, как препараты 5-аминосалици- ловой кислоты, могут быть инактивированы. Формирование болевого абдоминального синдрома у больных неосложненной симптоматической дивер- тикулярной болезнью толстой кишки некоторые иссле- дователи связывают с наличием у них дисбиоза [15, 16]. Подходить к назначению кишечных антисептиков необходимо индивидуально, показанием к этому яв- ляются наличие стойкого болевого синдрома и клини- ческие признаки дисбиоза (диарея, диспепсия, запоры, метеоризм, тошнота, отрыжка, рвота, аллергические кожные реакции). В случае симптоматической не- осложненной дивертикулярной болезни предпочтение нужно отдавать противомикробным средствам с широким спектром действия, не всасывающимся из ЖКТ и не имеющим системных побочных эффектов, таким как рифаксимин или нифуроксазид. Рифакси- мин относится к антибиотикам широкого спектра с бактерицидным действием, являясь полусинтетиче- ским производным рифамицина. Препарат ингибиру- ет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактериальных клеток, подавляет образование бактериями аммиака и других токсических соединений. Рифаксимин практи- чески не всасывается при приеме внутрь (99,5% рифак- симина, поступившего внутрь, находится в просвете кишки, где достигаются высокие концентрации препа- рата). Выводится с фекалиями в неизмененном виде, в моче обнаруживается не более 0,5% принятой дозы, что может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет. Взрослым рекомендуется прием внутрь по 600 мг каждые 8 ч или 1200 мг каждые 8-12 ч. Продолжитель- ность лечения не должна превышать 7 дней. Нифурок- сазид практически не абсорбируется из ЖКТ, 99% при- нятой дозы остается в кишечнике и оказывает там свое антимикробное действие. Нифуроксазид выводится кишечником, 20% - в неизмененном виде. Взрослым рекомендуют прием по 4 капсулы в сутки (800 мг), раз- деленных на 2-4 приема. Длительность лечения не должна превышать 7-10 дней. Коррекция нарушений микробиоценоза По современным представлениям о коррекции нарушений микробиоценоза кишечника после проведения селективной деконтаминации антибиотиками или ки- шечными антисептиками предполагаются следующие этапы: «стимуляция» штаммов нормальной микрофло- ры (назначение пребиотиков) и заместительная тера- пия (пробиотики) [17, 18]. Пробиотики - препараты или продукты питания, содержащие живые штаммы нормальной кишечной микрофлоры. Препараты, со- держащие лакто- и бифидобактерии Lactobacillus bulga- ricus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium spp., Strepto- coccus thermophilus, нормализуют состав микробиоты кишечника, способствуют угнетению роста патоген- ных и условно-патогенных видов микроорганизмов и увеличению колонизационной резистентности, оказы- вают иммуностимулирующее действие за счет повыше- ния выработки иммуноглобулина А и активации фаго- цитарной функции лейкоцитов. Лактобактерии разла- гают углеводы с образованием молочной кислоты. Создаваемая ими кислая среда способствует росту би- фидобактерий, составляющих 85-95% кишечной мик- рофлоры человеческого организма. Культуры L. bulgari- cus и S. thermophilus проявляют симбиоз, компенсируя метаболизм друг друга и стимулируя взаимный рост, ак- тивизируют пристеночное пищеварение, участвуют в ферментативном расщеплении белков, жиров, углево- дов, в процессах метаболизма желчных кислот и холе- стерина (проявляют гипохолестеринемическое дей- ствие). Сорбированные бифидобактерии активизи- руют восстановительные процессы в слизистых обо- лочках, пристеночное пищеварение, синтез витаминов и аминокислот, усиливают иммунную защиту организ- ма. Курс лечения определяется характером и тяжестью заболевания и составляет в среднем 15-21 день. При необходимости курсы лечения можно повторить 2-3 раза, каждый курс проводится через 1 мес после окончания предыдущего курса лечения. Пробиотиче- ские дрожжи Saccharomyces boulardii обладают есте- ственной устойчивостью ко всем антибиотикам, поэто- му их можно принимать со дня начала приема анти- биотика и до окончания курса лечения. У больных с упорным болевым абдоминальным син- дромом при неэффективности изложенной терапии в течение 4 нед могут быть применены препараты 5-ами- носалициловой кислоты, в частности месалазин. Его противовоспалительный эффект объясняют как инги- бированием липооксигеназного пути метаболизма ара- хидоновой кислоты, с последующим торможением син- теза и освобождения провоспалительных простаглан- динов и лейкотриенов, так и восстановлением барьер- ной функции кишечника за счет активации g-рецепто- ров, активированных пролифератором пероксисомы, играющих ключевую роль в поддержании целостности слизистой оболочки кишечника. В дополнение к этому месалазин обладает антимикробными свойствами в от- ношении различных бактериальных штаммов (он инги- бирует бактериальный рост, подавляя активность генов, ответственных за метаболизм, рост и ответ кишечных бактерий). Три исследования, в которых эффективность месалазина сравнивалась с плацебо, препаратами лакто- бактерий, с рифаксимином, были проведены среди па- циентов с симптоматической дивертикулярной бо- лезнью. Терапия месалазином приводит к лучшим ре- зультатам лечения (снижение числа рецидивов в сле- дующие 24 мес наблюдения), чем терапия в контроль- ных группах [19-21]. Начальная доза месалазина 1,6 г в течение 4-8 нед с последующей постепенной отменой препарата. Таким образом, лечение больных с неосложненной дивертикулярной болезнью толстой кишки требует индивидуального подхода с поэтапным назначением различных групп фармакологических препаратов.

About the authors

S. V Levchenko

L. B Lazebnik

References

Supplementary files