Vybor antigipertenzivnogo preparata‌‌ u bol'nogo arterial'noy gipertoniey i patologiey pecheni

Full Text

Р аспространенность артериальной гипертонии (АГ) в России и мире сегодня достигает высоких цифр: свыше 40% [1]. У 83,3% больных АГ сочета- ется с заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 30% - с патологией печени [2]. В последнее десятилетие отмечается рост распро- страненности вирусных, алкогольных гепатитов и не- алкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), ко- торые в исходе приводят к циррозу и также занимают ведущие позиции в структуре летальности. Женщины с избыточной массой тела составляют большинство среди пациентов с НАЖБП (65-80%), у 75% больных выявляется гепатомегалия. Распространенность НАЖБП составляет 3-58% среди населения в возрасте 40-60 лет. У 80-100% больных отмечается ожирение, у 58-83% - избыточная масса тела, у 50% - дислипи- демия, у 25-75% - сахарный диабет типа 2. По оценкам западных специалистов, НАЖБП является самым распространенным заболеванием печени, состав- ляя 20-30% в общей популяции [3]. Первичный неалко- гольный стеатогепатит (НАСГ) формируется у пациен- тов, страдающих висцеральным ожирением, дислипиде- мией, инсулинорезистентностью (ИР), сахарным диабе- том типа 2 или нарушением толерантности к глюкозе. Можно отметить, что совокупность этих нарушений ха- рактерна для метаболического синдрома (МС) [4, 5]. АГ и болезни печени В клинической практике часто встречается сочетание АГ и заболеваний печени, которые объединены не толь- ко большой распространенностью, но и едиными фак- торами риска (ФР), патогенетическими механизмами [6]. Клиницисты сталкиваются с целым рядом проблем, начиная от более тяжелого течения заболеваний и за- канчивая затруднениями в терапии таких больных. При- ходится находить компромиссы между эффектив- ностью и безопасностью гипотензивных препаратов, просчитывать возможные лекарственные взаимодей- ствия с учетом функционального состояния печени. Изменение печеночного микросомального окисле- ния и особенно его замедление могут сопровождаться сложными нарушениями процессов метаболизма и де- токсикации, приводить к кумуляции в организме ле- карственных препаратов с усилением или ослаблени- ем их фармакологического эффекта [7, 8]. Известно, что к ФР АГ и сердечно-сосудистых заболе- ваний (ССЗ) в целом относятся ожирение, гиподина- мия, курение, гиперлипидемия и алкоголь. Эти же ФР могут привести к метаболическому поражению печени и развитию НАЖБП. У лиц с избыточной массой тела вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нор- мальной массой. В подавляющем числе случаев АГ соче- тается с центральным типом ожирения, которому со- путствуют такие состояния, как ИР, дислипидемия, что и послужило основанием для выделения их в отдельный МС. Доказано, что МС является предиктором поражения печени [9]. НАЖБП признана шестым критерием МС и самостоятельным ФР ССЗ. К общим патогенетическим механизмам АГ и патологии печени можно отнести ИР и компенсаторную гиперинсулинемию. НАЖБП является частым спутником сердечно-сосу- дистой патологии. Гепатоз и АГ рассматриваются как рав- нозначные проявления МС, распространенность кото- рого в популяции достигает 30-40%. Показано, что АГ на- ряду с ожирением, дислипидемией и сахарным диабетом может быть непосредственной причиной стеатоза пече- ни [6]. Снижение чувствительности тканей к инсулину приводит к гиперинсулинемии с нарастанием липолиза в жировой ткани, освобождением свободных жирных кислот (СЖК) и поступлением их в гепатоциты [10-12]. Избыточное накопление жира в гепатоцитах возни- кает вследствие повышения поступления СЖК в пе- чень, снижения скорости b-окисления СЖК в мито- хондриях печени, повышения синтеза ЖК в митохонд- риях печени, снижения синтеза или секреции липо- протеинов очень низкой плотности и экспорта три- глицеридов в их составе из гепатоцитов [13]. Увеличение поступления СЖК в печень происходит за счет их высокого содержания в пище, высвобожде- ния при липолизе жировой ткани, преобразования в ЖК избыточного количества углеводов, поступающих в печень. Накопление жира в цитоплазме гепатоцитов про- исходит тогда, когда скорость образования в печени триглицеридов превышает скорость их утилизации [14]. Это приводит к оттеснению и сдавлению орга- нелл, повреждениям, растяжению и разрывам мембран печеночных клеток, что является причиной наруше- ния функции печени у больных с МС. СЖК, являющиеся субстратом перекисного окисле- ния липидов в гепатоцитах, повреждают митохондрии, лизосомы, клеточные мембраны и стимулируют колла- генообразование, образование телец Мэллори. Усиление перекисного окисления липидов вслед- ствие индукции цитохрома Р-450 2Е1 в печени приво- дит к увеличению потребления кислорода гепатоцита- ми и образованию активных форм кислорода в виде свободных радикалов. Генетическая предрасположенность к формирова- нию НАЖБП связана с накоплением токсичных СЖК в цитоплазме в результате дефектов b-окисления, об- условленного нарушением захвата карнитина гепато- цитом, который переносит ЖК в митохондрии. В литературе имеются данные о влиянии болезней печени на сердечно-сосудистую систему. Интересны результаты недавнего исследования, продемонстриро- вавшего, что у пациентов с НАЖБП при прочих равных условиях значимо выше степень гипертрофии левого желудочка [15]. Печень является основным метаболическим органом и может рассматриваться с позиции гликогенеза, об- мена липидов, метаболизма лекарств и как орган-ми- шень ИР и атерогенной дислипидемии, а также как ми- шень для гепатотропных лекарств. Сегодня накоплено достаточно оснований, чтобы выделить НАЖБП как независимый ФР ССЗ [6]. Существует и обратная взаимосвязь, т.е. АГ в свою очередь усугубляет или провоцирует развитие жирово- го гепатоза АГ. Экспериментально подтверждено уве- личение образования активных форм кислорода (су- пероксид анион) под действием ангиотензина II (АТ II). Продукты оксидантного стресса снижают активность оксида азота. АТ II во многом обладает противополож- ным действием по отношению к оксиду азота и в на- стоящее время признается его антагонистом. В этом свете становится очевидной необходимость патогене- тической терапии ингибиторами ангиотензипревра- щающего фермента (ИАПФ), которые блокируют эф- фекты альдостерона. Появляются новые данные о непосредственном по- ложительном влиянии ИАПФ на состояние печеноч- ной паренхимы. Интересна работа, показавшая, что течение вирусного гепатита С у пациентов с АГ более благоприятно, чем у нормотоников. Также показано, что в группе пациентов, получающих ИАПФ, при ги- стологическом исследовании печени выявлена мень- шая степень фиброза и более низкий уровень транс- аминаз в сыворотке крови. Эти различия могут быть связаны с влиянием ИАПФ на ренин-ангиотензин-аль- достероновую систему и эффекты АТ II. Именно ло- кальная ренин-ангиотензин-альдостероновая система участвует в регуляции фиброгенеза в печени, а также в патогенезе портальной гипертензии. ИАПФ и b-адре- ноблокаторы (b-АБ) остаются наиболее часто назна- чаемыми препаратами в повседневной практике. Выбор гипотензивного препарата «Идеальный» гипотензивный препарат должен отличаться следующими свойствами: отсутствие гепатотоксичности; минимальное взаимодействие с другими лекарст- вами; отсутствие зависимости метаболизма препарата от функционального состояния печени; метаболическая нейтральность; положительное влияние на состояние печени. При выборе антигипертензивного препарата (АГП) необходимо в первую очередь оценить эффектив- ность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определен- ной клинической ситуации. Как показали результаты многоцентровых рандомизи- рованных исследований, ни один из основных классов АГП не имеет существенного преимущества как в плане снижения артериального давления (АД), так и в плане эффективности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. При назначении любого из основных классов АГП есть свои «за» и «против». В каждой конкретной клинической ситуации необхо- димо учитывать особенности действия разных классов АГП, обнаруженные при проведении рандомизирован- ных исследований. Выбор того или иного АГП должен основываться на результатах больших клинических ис- следований, в которых доказаны высокая эффектив- ность и безопасность применения именно этого препа- рата у пациентов в подобной клинической ситуации. Однако рекомендуемые стандарты лечения АГ далеко не всегда учитывают состояние печени, хотя метабо- лизм многих лекарственных препаратов осуществляет- ся именно там. Поэтому пациентам с АГ и сопутствую- щими заболеваниями печени необходимо дифферен- цированно назначать медикаментозную терапию. По данным Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, за 3 года (1999-2001 гг.) в гепатологических отделениях были обследованы и пролечены 1200 больных циррозом печени (ЦП), сре- ди них гипертоническая болезнь I-III стадии встреча- лась у 18,4% больных (практически у каждого пятого больного ЦП имелась АГ) [17]. Все группы лекарственных препаратов, применяю- щихся в лечении АГ, оказывают разное влияние на орга- ны пищеварения. Это могут быть положительные эф- фекты. Например, использование b-АБ для профилакти- ки кровотечения из варикозно-расширенных вен пище- вода при ЦП, антагонистов кальция (АК) - при ахалазии кардии. Известно и отрицательное действие кардиоло- гических препаратов: эрозивно-язвенное поражение желудка при применении ацетилсалициловой кислоты, усиление проявлений гастроэзофагеальной рефлюкс- ной болезни на фоне приема АК (группы дигидропири- динов). В связи с этим необходима рациональная фар- макотерапия, а иногда и многоцелевая монотерапия (возможность использовать системные эффекты одно- го лекарства для одновременной коррекции нарушен- ных функций нескольких органов или систем). У больных с хроническими заболеваниями печени жирорастворимые препараты могут кумулироваться, вызывая нежелательные эффекты, тогда как концент- рация водорастворимых средств у лиц без гепаторе- нального синдрома остается близка к стандартной [18-20]. При заболеваниях печени у больных АГ пролекарст- ва в рекомендуемых дозах могут не оказывать доста- точного гипотензивного эффекта, и для достижения целевого уровня АД требуется увеличение разовых и суточных доз препарата, поэтому при лечении АГ у больных с патологией органов пищеварения необхо- димо учитывать все фармакологические особенности разных групп гипотензивных препаратов. Тиазидные диуретики мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в не- измененном виде. В отличие от тиазидных диуретиков, индапамид под- вергается метаболизму в печени, поэтому с осторож- ностью должен применяться при лечении больных АГ с патологией печени. Строгий контроль показан боль- ным ЦП (особенно с отеками или асцитом), так как по- вышается риск развития метаболического алкалоза и возможно усиление проявлений печеночной энцефа- лопатии. Антагонисты кальция Общими свойствами АК являются липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость (90-100%) в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), и единственный путь элиминации из организма - мета- болизм в печени. В печени АК полностью метаболизи- руются до неактивных метаболитов, которые выводят- ся через почки и ЖКТ. Этими общими фармакокине- тическими свойствами АК объясняется замедление их выведения из организма с возрастом, при дисфункции печени, при заболеваниях почек концентрация препа- ратов не меняется. Поэтому лицам старше 60-65 лет и больным ЦП разовую дозу или кратность приема АК рекомендуется уменьшить. С другой стороны, АК сни- жают тонус нижнего пищеводного сфинктера [21]. При нарушении функции нижнего пищеводного сфинктера отсутствует полноценный барьер для реф- люкса кислого содержимого желудка в пищевод, что может обусловить развитие эзофагита. Так как заброс кислого желудочного содержимого в пищевод может вызвать кровотечение из варикозно-расширенных вен (желудочно-пищеводный рефлюкс особенно опа- сен у больных ЦП), применение дигидропиридинов нежелательно при ЦП, осложненном варикозным рас- ширением вен пищевода [22]. b-АБ подразделяются в зависимости от их раствори- мости в жирах и воде на жирорастворимые (липо- фильные), водорастворимые (гидрофильные) и жиро- водорастворимые. Липофильные b-АБ (бетаксолол, карведилол, мето- пролол, пропранолол, тимолол, небиволол и др.) быстро и полностью (более 90%) всасываются в ЖКТ, обычно метаболизируются в печени (80-100%) [23-25]. В печени они подвергаются метаболизму пу- тем гидроксилирования и конъюгирования, превра- щаясь в метаболиты, которые эскретируются почка- ми после превращения в водорастворимые вещества. У больных ЦП со сниженным печеночным кровото- ком и печеночно-клеточной недостаточностью дан- ные препараты способны к кумуляции в организме, так как они находятся в крови более продолжитель- ное время из-за уменьшения активности печеночных ферментов, обусловливая большую частоту побочных эффектов [26-30]. По этой причине разовые дозы или кратность приема липофильных b-АБ необходимо уменьшать больным со сниженным печеночным кро- вотоком (пожилым лицам, больным с сердечной не- достаточностью или ЦП). Гидрофильные b-АБ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасы- ваются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (0-20%) метаболизируются в печени, следовательно, не требуют изменения дозы, а потому могут использо- ваться для лечения АГ у больных с патологией печени. При применении метопролола больным ЦП необходи- мо снижение дозы препарата во избежание кумулятив- ных эффектов и связанных с ним побочных реакций. Использование гидрофильного атенолола не требует коррекции дозы [31]. Некоторые препараты раство- ряются как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопро- лол, пиндолол) и имеют два пути элиминации - это печеночный метаболизм и почечная экскреция. Такой сбалансированный клиренс данных b-АБ об- условливает безопасность при лечении АГ больных с сопутствующей патологией печени и низкую веро- ятность их взаимодействия с препаратами, тормозящи- ми активность микросомальных ферментов печени. Еще в 1980 г. D.Lebrec и соавт. сообщили, что длитель- ное применение пропранолола в дозе, которая умень- шает частоту сердечных сокращений на 25%, снижает риск развития повторного кровотечения из варикоз- но-расширенных вен пищевода у больных с порталь- ной гипертензией. По сводным данным разных иссле- дований, длительное назначение b-АБ больным ЦП приводит к снижению числа эпизодов первого или по- вторного кровотечения в среднем на 44% (по сравне- нию с контрольной группой), уменьшению смертно- сти от кровотечения - на 42% и общей смертности - на 24%. Профилактическая эффективность (в частно- сти, пропранолола и надолола) не зависела от этиоло- гии и тяжести ЦП. Одним из предполагаемых механизмов снижения дав- ления в системе воротной вены, возможно, является уменьшение кровотока по печеночной и мезентериаль- ной артериям в результате снижения сердечного выбро- са (b1-адреноблокада) и вазоконстрикции (b2-адрено- блокада). Среди других возможных механизмов назы- вают: 1) повышение тонуса нижнего сфинктера пище- вода, что приводит, с одной стороны, к уменьшению же- лудочно-пищеводного рефлюкса, а с другой - к сдавле- нию коллатеральных сосудов, кровоснабжающих вари- козные узлы; 2) подавление активности ренин-ангио- тензиновой системы и связанной с ней секреции альдо- стерона, которая обычно повышена при ЦП, особенно при наличии асцита [32]. Поэтому b-АБ могут приме- няться для профилактики кровотечений из варикозно- расширенных вен пищевода. При давлении в воротной вене более 12 мм рт. ст. следует начинать терапию b-АБ независимо от степени расширения вен, стремясь под- держивать давление на уровне не выше 12 мм рт. ст. [33]. Несмотря на общий механизм действия, ИАПФ разли- чаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе про- лекарства, активности и фармакокинетическому профилю, что очень важно учитывать при лечении больных с разной патологией органов пищеварения [34-36]. В гастроэнтерологической практике наибольший интерес представляет классификация, которая учиты- вает данные о физико-химических свойствах и фарма- кокинетических особенностях ИАПФ. Печень - основ- ное место биотрансформации неактивных ИАПФ в ак- тивные диацидные метаболиты. Поэтому тяжелые за- болевания печени могут оказывать существенное влия- ние на фармакокинетику неактивных ингибиторов. Например, у больных ЦП максимальная концентрация квинаприла уменьшается на 70%. Теоретически при ЦП наиболее безопасны гидрофильные ИАПФ (лизино- прил), которые не метаболизируются в печени. В связи с этим становится особенно актуальным использова- ние АГП, не метаболизирующихся в печени, способ- ных обеспечить у больных АГ с патологией ЖКТ адек- ватный контроль за АД в течение 24 ч [2]. При тяжелых заболеваниях печени уменьшается не только биотрансформация неактивных ИАПФ, но и превращение их активных диацидных метаболитов в неактивные соединения. Поэтому трудно предсказать изменения плазменных концентраций активных диа- цидных метаболитов разных неактивных ИАПФ у больных ЦП. Например, в отличие от квинаприла, плазменные концентрации диацидного метаболита трандолаприла - трандолаприлата у больных с пато- логией печени выше, чем у здоровых лиц. Поэтому па- циентам с ЦП рекомендуется увеличивать дозу квина- прила, но уменьшать дозу трандолаприла. Липофильные ИАПФ (каптоприл) обладают само- стоятельной фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфи- дов, которые выводятся путем почечной экскреции. Липофильные пролекарства (фармакологически не- активные) становятся активными диацидными метабо- литами после метаболизма в печени, затем трансфор- мируются в неактивные соединения [37]. У больных с патологией печени эти процессы нарушены, а при снижении кровотока в печени отмечается задержка конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее [38]. Соответственно, при заболеваниях печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, дей- ствуют слабее [39]. Результаты фармакокинетического исследования свидетельствуют, что важным критерием при выборе ИАПФ у больных с патологией печени является био- логическая активность препарата. Как показано нами в ранее опубликованных работах, эналаприл, являясь фармакологически неактивным пролекарством, мета- болизируется в печени для приобретения активности, а лизиноприл непосредственно обладает биологиче- ской активностью. Поэтому гипотензивный эффект лизиноприла у больных АГ и ЦП был более выражен по сравнению с таковым при лечении эналаприлом. По данным суточного мониторирования АД, приме- нение эналаприла и лизиноприла в дозе 10 мг приве- ло к эффективному снижению АД у 23,3 и 53,3% из об- следованных больных АГ и ЦП соответственно. Пока- затели фармакокинетики после приема лизиноприла у больных ЦП и без патологии печени достоверно не отличаются [17, 40]. На фоне терапии b-АБ у всех больных АГ независимо от назначенного препарата (липофильный метопро- лол или гидрофильный атенолол) отмечена нормали- зация АД. Эпизоды брадикардии при лечении атеноло- лом выявлены у 14,44% больных, а при терапии мето- прололом - у 22,22%. У больных АГ с патологией пече- ни выявлены выраженные нарушения фармакокинети- ческих параметров метопролола, подвергающегося печеночному метаболизму [41, 42]. В зависимости от наличия активного метаболита блокаторы АТ1-рецепторов разделяются на проле- карства (лозартан, кандесартан, тазосартан), которые становятся активными после метаболических превра- щений в печени, и активные лекарственные вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан), ко- торые обладают фармакологической активностью. Со- ответственно, при лечении АГ у больных с патологией печени предпочтение отдается активным блокаторам АТ1-рецепторов, которые выводятся в неизмененном виде. Данные препараты также не влияют на активность печеночного цитохрома Р-450, что определяет низкий риск взаимодействия их с другими препаратами. Таким образом, при патологии органов пищеварения лечение больных АГ препаратами, подвергающимися печеночному метаболизму, должно проводиться с осто- рожностью. Это связано с тем, что данные препараты могут находиться в крови больных более продолжи- тельное время, что может способствовать развитию не- желательных явлений [43]. То есть при лечении больных АГ с патологией печени становится особенно важным использование АГП, не метаболизирующихся в печени и не ухудшающих ее функциональное состояние [44]. Таким образом, проблема адекватного контроля АД, органопротекции оранов-мишеней и достижения мак- симально низкого сердечно-сосудистого риска при со- четании АГ и патологии печени может быть успешно решена только при правильном выборе АГП, его дозы и при рациональном сочетании с другими лекарствен- ными средствами. Пациенты с АГ и патологией печени, как правило, требуют комплексного подхода, направленного не только на снижение АД, но и на такие важные патоге- нетические механизмы, как ИР, дислипидемия, систем- ное воспаление. При выборе лекарственного препара- та врач руководствуется патогенетическими механиз- мами основного заболевания и наличием сопутствую- щей патологии. Согласно принципам рациональной фармакотера- пии (по Д.Лоуренсу) врач должен ставить перед собой среди многих других и такие вопросы: Какой должна быть схема медикаментозного лече- ния в зависимости от функционального состояния организма (в первую очередь почек, печени)? Превосходит ли возможность предполагаемого улучшения вероятность ущерба и опасность воз- никновения побочного действия лекарственного средства?

About the authors

L. B Lazebnik

I. A Komissarenko

O. M Mikheeva

References

Supplementary files