Probiotiki v eradikatsii infektsii Helicobacter pylori

Abstract

В настоящее время все более актуальным становится использование пробиотиков в лечении пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori . Изменения микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) играют немаловажную роль в патогенезе хеликобактериоза, как и других терапевтических инфекций, что является патогенетическим обоснованием использования пробиотических препаратов у данной категории больных.

Full Text

В настоящее время все более актуальным стано- вится использование пробиотиков в лечении па- циентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori. Изменения микрофлоры желудоч- но-кишечного тракта (ЖКТ) играют немаловажную роль в патогенезе хеликобактериоза, как и других тера- певтических инфекций, что является патогенетиче- ским обоснованием использования пробиотических препаратов у данной категории больных [1]. Для хели- кобактериоза применимы постулаты теории патоло- гии внутренних органов, связанной с терапевтическими инфекциями [2]: нормальный биоценоз организма - одно из решаю- щих условий здоровья; терапевтические инфекции обладают слабой виру- лентностью и патогенностью, и для формирования патологии требуется участие других факторов - «факторов риска»; активация эндогенной микрофлоры, ранее сосуще- ствовавшей в организме по принципу мутуализма и комменсализма, - завершающий этап снижения им- мунобиологической защиты и формирования забо- леваний; формируемая патология внутренних органов детер- минирована иммунобиологическими свойствами ак- тивированной микрофлоры (терапевтические ин- фекции) и морфофункциональными особенностями органа. Согласно этой теории, с одной стороны, нарушения микробиоценоза пищеварительной трубки потенци- руют развития заболеваний, ассоциированных с H. py- lori. С другой - длительное персистирование инфек- ции в организме человека, а также использование ан- тихеликобактерной терапии способствуют наруше- нию эндоэкологии пищеварительной трубки, т.е. раз- витию дисбиоза, а именно: дисбиоза кишечника. Раз- витие качественных и количественных изменений микробиоценоза ЖКТ является основой для наруше- ния главных функций микрофлоры, это приводит к драматическим последствиям, в том числе метаболиче- ским и иммунологическим нарушениям, что затруд- няет борьбу организма человека с инфекцией H. pylori. Следовательно, хеликобактериоз и дисбиоз ЖКТ мож- но рассматривать как звенья одного патогенетическо- го процесса с формированием системных процессов дисрегуляции на уровне макроорганизма. С целью все- стороннего изучения хеликобактериоза важным аспектом является анализ возможных взаимосвязей между H. pylori и другими представителями микрофло- ры ЖКТ. Инфекция H. pylori и нарушения микробиоценоза ЖКТ Установлено, что наличие H. pylori в слизистой обо- лочке желудка потенцирует развитие нарушений мик- рофлоры гастродуоденальной зоны, характеризую- щихся увеличением роста мукозной флоры в целом с появлением и/или увеличением количества условно- патогенных бактерий, грибов рода Candida и микро- организмов с патогенными свойствами (золотистый стафилококк, стрептококки и др.), а также снижением уровня представителей нормофлоры в виде лактоба- цилл (табл. 1). При оценке частоты встречаемости и степени выра- женности изменений кишечного микробиоценоза при H. pylori-ассоциированных заболеваниях в ряде работ установлено следующее: При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), ассоциированной с H. pylori, дисбиоз кишеч- ника присутствует в 100% случаев, преимущественно дисбиоз 2-й степени тяжести (69%) [4]. При этом сте- пень обсемененности H. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка достоверно связана с повышением количества бактероидов (p<0,05) и об- ратно пропорциональна содержанию бифидобакте- рий (p<0,05) в кишечном содержимом [4]. При хроническом гастродуодените (ХГД), ассоции- рованном с H. pylori, дисбиоз кишечника встречается в 80-100% случаев с преобладанием 2-й (52%) и 3-й (36%) степеней тяжести [5, 6]. У данной категории больных степень обсемененности H. pylori слизистой оболочки тела желудка достоверно связана со сни- жением содержания бифидобактерий (p<0,05) в ки- шечном содержимом [5]. У пациентов с ХГД, ассоциированном с H. pylori, определяются достоверно более высокая степень обсемененности H. pylori слизистой оболочки же- лудка и более выраженная степень дисбиоза ки- шечника, чем у здоровых добровольцев, инфици- рованных H. pylori. У данной категории больных уровень бифидобактерий и лактобацилл в толстой кишке был достоверно ниже, чем у здоровых доб- ровольцев, тогда как уровень условно-патогенных микроорганизмов и стафилококков был достовер- но выше [5]. Взаимосвязь инфекции H. pylori и нарушений микро- биоценоза ЖКТ прослеживается и на генетическом уровне. По данным наших собственных исследований, посвященных этому вопросу, были выявлены следую- щие генетико-микробиологические корреляции меж- ду cag-статусом H. pylori (исследовались гены cagA, cagC, cagE, cagH методом полимеразной цепной реак- ции) и уровнем разных бактерий в толстой кишке у Таблица 1. Микрофлора слизистой оболочки желудка в норме и при H. pylori-ассоциированных заболеваниях гастродуоденальной зоны [3] Микроорганизмы Частота выделения, % Уздоро- вых людей При ЯБЖ При ЯБДК При ХГД Staphylococcus spp. 61,1 79,2 100 96,2 Streptococcus spp. 55,5 58,3 70,8 62,9 Micrococcus spp. 16,7 33,3 40,6 23,1 Corynebacterium spp. 16,7 37,5 23,6 11,5 Enterobacteriaceae 16,7 20,8 66 57,7 Veilonella spp. - 20,8 17 8,3 Candida spp. 22,2 33,3 44,3 38,5 Lactobacillus spp. 50 29,2 48,1 34,6 Примечание. ЯБЖ - язвенная болезнь желудка. больных с ХГД: наличие гена cagA+ сопряжено с повы- шенной концентрацией в кишечнике Citrobacter spp. (r=0,31; р=0,095); гена cagС+ - Enterobacter spp. (r=0,35; р=0,054); гена cagН+ - Citrobacter spp. (r=0,33; р=0,073). При проведении подобного исследования у детей вы- явлены корреляции в отношении гена cagA+, наличие которого сочеталось со снижением уровня бифидо- бактерий (r=0,82; p<0,05), лактобацилл (r=0,77; p<0,05) и бактероидов (r=0,87; p<0,05). Следовательно, инфи- цирование макроорганизма cagA+-штаммами H. pylori может рассматриваться как фактор, инициирующий и усугубляющий нарушения микробиоценоза толстой кишки. С другой стороны, можно предположить, что при наличии дисбиоза кишечника повышается веро- ятность инфицирования более патогенными штамма- ми H. pylori [7]. Пробиотики в схемах антихеликобактерной терапии Общность механизмов развития хеликобактериоза желудка и дисбиоза кишечника подтверждает и тот факт, что препараты, улучшающие состояние микро- биоценоза кишечника, в составе комплексной эради- кационной терапии способствуют повышению про- цента эффективной эрадикации H. pylori [4-6, 8-10]. Важным аргументом в пользу назначения пробиоти- ков в схемах антихеликобактерной терапии является упоминание о них в постулатах IV Маастрихтского консенсуса (2012 г.), где указано, что «…некоторые про- биотики и пребиотики продемонстрировали много- обещающие результаты при их использовании в каче- стве адъювантной терапии (снижают частоту побоч- ных эффектов)» [11]. Эффективность пробиотиков может быть обуслов- лена не только протективным действием на фоне ан- тибактериальной терапии по отношению к симбионт- ной микрофлоре кишечника и профилактическим эффектом в отношении развития антибиотикоассо- циированной диареи и индукции (прогрессирова- нии) дисбиоза кишечника, но и самостоятельным противохеликобактерным действием за счет синтеза бактериоцинов, нарушающих целостность клеточной стенки Н. pylori, и стимуляции системы иммунитета организма человека [1]. Нами предлагается схема основных механизмов влияния пробиотиков на H. pylori (см. рисунок). Результаты исследований Существует множество российских и зарубежных исследований, посвященных изучению эффективности пробиотиков в качестве средств эрадикации. В ряде ра- бот установлено, что назначение пробиотиков со- вместно с антихеликобактерными препаратами уве- личивает процент успешной эрадикации и снижает ча- стоту побочных эффектов антихеликобактерной тера- пии, а следовательно, повышает приверженность паци- ентов лечению [1]. В.М.Бондаренко и соавт. изучали ан- тагонистическое действие лактобацилл на H. pylori [12]. Перспективным считается использование в качестве дополнительных средств эрадикационной терапии как Lactobacillus, так и Bifidobacterium, которые выделяют бактериоцины, способные ингибировать рост H. pylori и нарушать адгезию микроба к адгезии к эпителиаль- ным клеткам желудка. Последние исследования показа- ли, что дополнительное назначение пробиотических штаммов Bacillus spp. и Streptococcus faecium к стандарт- ной эрадикационной терапии улучшает комплаенс, снижает частоту и выраженность побочных эффектов, повышает эффективность эрадикации микроба [1]. В Тайване назначение йогурта, содержащего бифидо- бактерии и лактобациллы, в течение 4 нед перед эради- кацией способствовало увеличению эффективности лечения по сравнению со стандартной квадротерапией 2-й линии (90,8 и 76,6% соответственно) [13]. При проведении масштабного метаанализа по сравнению эффективности стандартной эрадика- ционной терапии с пробиотиками и без пробиотиков также установлено, что при дополнительном на- значении пробиотиков имеют место значительное снижение побочных явлений антибиотикотерапии и существенное повышение процента успешной эради- кации [14]. Отмечены достоверное повышение эф- фективности антихеликобактерной терапии и сни- жение частоты побочных эффектов (диарея, тошно- та, нарушение вкуса) при одновременном назначе- нии стандартной тройной терапии, пробиотика и бычьего лактоферрина [15]. Два метаанализа показа- ли сходные результаты, подтвердившие, что исполь- зование лактоферрина повышает эффективность тройной стандартной терапии [16, 17]. Согласно нашим данным, дополнительное использо- вание пробиотиков на основе Enterococcus faecium L-3, Bacillus subtilis, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. Механизмы влияния средств для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника на H. pylori. Средства коррекции нарушений микробиоценоза кишечника Повышение защитной функции кишечной микро- флоры Синтез и поставка организму витаминов В12, пантотеновой кислоты и др. Стимуляция местного иммунитета Стимуляция неспецифи- ческого иммунитета: повышение активности макрофагов и нейтрофилов Улучшение связей между разными уровнями иммунитета Стимуляция специфи- ческого иммунитета Прямой антагонизм против H. pylori Колониза- ционная резис- тентность Выработ- ка анти- биотико- подобных веществ Усиление выработ- ки лизо- цима, лак- тоферри- нов и ин- терферо- нов Повыше- ние со- против- ляемости организ- ма инфек- ции Повыше- ние выра- ботки сек- реторного иммуногло- булина A Неспеци- фическое уничтоже- ние воз- будителя В-лимфоциты CD8цитотоксические лимфоциты Специфическое (избирательное) уничтожение возбудителя CD4-лимфоциты Продукция антител (избирательное) уничтожение возбудителя Конкуренция за питательные вещества с чужеродными микроорганиз- мами ческое Специфи Ингибирование роста патогенов и адгезии патоге- нов к эпителию достоверно повышает эффективность стандартной эрадикационной терапии [7]. Монотерапия пробиотиками может быть рекомен- дована пациентам с ХГД, ЯБДК вне обострения, а также больным, инфицированным низкопатогенными штам- мами микроорганизма или с непереносимостью анти- биотиков. Существует ряд как российских, так и зару- бежных исследований, подтверждающих эффектив- ность пробиотиков в качестве монотерапии для эради- кации H. pylori [6, 7]. При использовании в качестве мо- нотерапии пробиотика на основе молочнокислых бак- терий у пациентов с ХГД, ассоциированным с H. pylori, в стадии обострения эрадикация была достигнута в 48% случаев [18]. Другими авторами были получены данные, что использование пробиотика на основе Lac- tobacillus acidophilus приводило к эрадикации у 6 из 14 пациентов [19]. Эти цифры достаточно высоки, осо- бенно, если вспомнить, что к антибактериальным пре- паратам у H. pylori развивается устойчивость. Данные об использовании некоторых пробиотиков в лечении H. pylori-ассоциированных заболеваний пред- ставлены в табл. 2. В 2010 г. д-ром мед. наук, профессором Ю.П.Успен- ским были выдвинуты основные положения назначе- ния пробиотиков пациентам с H. pylori-ассоциирован- ными заболеваниями, которые могут быть основой для разработки вариантов использования препаратов дан- ной группы в схемах эрадикационной терапии [7]: Пробиотическая терапия не является компонентом эрадикационной терапии, следовательно, ее исполь- зование у больных, которым показана эрадикация, не может быть ограничено рамками принятых кон- сенсусов, стандартов и рекомендаций. В отличие от агрессивной и небезопасной стандарт- ной эрадикационной терапии, длительность на- значения которой не превышает 7-10-14 дней, про- должительность пробиотической терапии не регла- ментируется жесткими временными рамками. При назначении пробиотической терапии больным, нуждающимся в эрадикации, нет необходимости опасаться побочных эффектов лекарственных взаи- модействий пробиотиков с другими препаратами и кумуляции пробиотиков в организме. Основные цели использования пробиотической те- рапии при проведении эрадикации: а) протективное действие по отношению к собствен- ной симбионтной микрофлоре на фоне использо- вания антибиотиков (терапия прикрытия); б) усиление антихеликобактерного эффекта эради- кационной терапии (адъювантная терапия). Возможные варианты назначения пробиотической терапии пациентам с H. pylori-ассоциированными заболеваниями: а) преэрадикационная пробиотическая терапия: на- значается за 3-4 нед до проведения эрадикации. Цель: реализация иммуномодулирующего дей- ствия и повышение предсказуемости положитель- ного эффекта эрадикации; б) ко-эрадикационная пробиотическая терапия: на- значается одновременно (7-10-14 дней) с эради- кационной терапией. Цель: повышение эффектив- ности эрадикации и уменьшение риска развития побочных эффектов; в) постэрадикационная пробиотическая терапия: на- значается на период 3-4 нед после проведения эрадикации. Цель: восстановление симбионтной микрофлоры кишечника и уменьшение вероятно- сти реинвазии (реколонизации) H. pylori; г) монотерапия пробиотиками при указании в анам- незе на аллергические реакции к антибиотикам, входящим в состав эрадикационных схем, или при категорическом нежелании пациента принимать антибиотики: назначается на период не менее ме- сяца. С позиций доказательной медицины обоснованным является использование пробиотиков на основе непа- тогенных дрожжевых грибков Saccharomyces boulardii. Они продемонстрировали высокую эффективность и безопасность, что связано как с их пробиотической ак- тивностью в отношении условно-патогенных микро- организмов, так и с иммуномодулирующим действием. По данным зарубежных авторов, важнейший позитив- ный эффект S. boulardii в лечении хеликобактериоза заключается в результативном купировании побочных эффектов антибиотикотерапии (тошнота, диарея), что позволяет пациентам не прерывать лечения прежде- временно [22]. Эффективность Энтерола - препарата на основе S. boulardii - в отношении профилактики развития ан- тибиотикоассоциированной диареи подтверждена ре- зультатами двойных слепых рандомизированных пла- цебо-контролируемых исследований. Так, в одном из исследований с участием 388 пациентов частота диа- реи в группе больных, принимавших S. boulardii на фо- не антибиотиков, составила 4,5% против 17,5% в группе плацебо. В двух других исследованиях (180 и 193 паци- ента) эти величины составили 9,5% против 22% и 7,2% против 14,6% соответственно [23]. Метаанализ использования S. boulardii в качестве до- полнения к стандартной тройной терапии показал многообещающие результаты (отношение шансов 0,46; 95% доверительный интервал 0,3-0,7) [21]. В дан- ной работе были проанализированы результаты 5 ран- домизированных контролируемых исследований с участием 1307 пациентов, включая 90 детей, и установ- лено, что S. boulardii достоверно снижает риск разви- тия антибиотикоассоциированной диареи на 53% и увеличивает частоту эрадикации H. pylori на 13% [21]. Все изложенное предопределяет актуальность даль- нейшего изучения эффективности применения про- Таблица 2. Опыт использования пробиотиков для достижения эрадикации H. pylori [1, 2, 6-8, 20, 21] Пробиотики в составе комплексной эрадикационной терапии Пробиотики в качестве монотерапии Bacillus clausii (E.Nista и соавт., 2004) Lactobacillus salivarius (Y.Aiba, 1998) Lactobacillus casei (A.Tursi и соавт., 2004; J.Sykora и соавт., 2005) Lactobacillus johnsonii LA1, L. casei YIT 9029,Lactobacillus amylovorus DCE 471 (L.Avonts и соавт., 2001) Lactic acid bacteria (E.Plewinska и соавт., 2005) Lactobacillus gasseri (I.Sakamoto и соавт., 2001) B. subtilis (Е.И.Ткаченко и соавт., 2005, 2006; S.Park и соавт., 2007) L. acidophilus (F.Canducci и соавт., 2002) Bifidobacterium (Е.И.Ткаченко и соавт., 2004) L. acidophilus, L. casei, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus (C.Wendakoon и соавт., 2002) Lactobacillus spp. (A.Armuzzi, F.Gremonini и соавт., 2005; D.Lesbros-Pantoflickova и соавт., 2007) E. faceum (В.И.Симаненков и соавт., 2004; Е.И.Ткаченко и соавт., 2006) E. faceum (В.И.Симаненков и соавт., 2004; Е.И.Ткаченко и соавт., 2006) S. boulardii (Y.Vandenplas и соавт., 2005; H.Szajewska и соавт., 2010) Bifidobacterium animalis, L. casei (C.Goldman и соавт., 2006) B. subtilis (Ю.П.Успенский и соавт, 2013) Bifidobacterium longum, E. faceum (Э.П.Яковенко, П.Я.Григорьев, 2005) 30 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 8 | www.con-med.ru | биотиков в схемах эрадикационной терапии, назначе- ние которых может стать возможным перспективным путем оптимизации лечения H. pylori-ассоциирован- ных заболеваний.