Rol' trimetazidina kak energeticheskogo modulyatora v regulyatsii metabolizma miokarda pri ishemicheskoy bolezni serdtsa

Full Text

З аболевания сердечно-сосудистой системы атеро- склеротического генеза - хронические состоя- ния, развивающиеся и прогрессирующие на протяжении всей жизни, остаются наиболее актуальными проблемами здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной ин- валидности и смертности. Экспертами Всемирной ор- ганизации зравоохранения прогнозируется дальней- ший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, обусловленный особенностями образа жизни и старением населения. В России вклад ССЗ в общую смертность состав- ляет 57% [1]. Развитие ССЗ связано с особенностями образа жизни и наличием модифицированных фак- торов риска, таких как курение, артериальная гипер- тензия, недостаточная физическая активность, не- здоровое питание, избыточная масса тела, психосо- циальные факторы. Модификация факторов риска приводит к снижению заболеваемости и смертности от ССЗ [1]. Фармакотерапия ишемической болезни сердца (ИБС) представляет собой одну из наиболее актуаль- ных проблем современной кардиологии. Предупреждению развития кардиоваскулярных катастроф, улуч- шению прогноза, качества жизни у пациентов с ИБС способствует стандартная медикаментозная терапия, которая направлена на уменьшение потребности мио- карда в кислороде вследствие урежения частоты сер- дечных сокращений (ЧСС), увеличение коронарного кровотока, снижения пред- и постнагрузки, что дости- гается применением β-адреноблокаторов (β-АБ), инги- биторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов кальция (АК), нитратов, стати- нов, антиагрегантов [1-3]. Однако стандартная фарма- котерапия пациентов с ИБС, направленная на умень- шение потребности миокарда в кислороде или на уве- личение его доставки вследствие вазодилатации, мо- жет оказаться недостаточной для предупреждения ишемических эпизодов [1-3]. Ишемия и кардиоцитопротекция Концепция метаболической защиты миокарда - кардиоцитопротекция - основана на применении миокардиальных цитопротекторов, оптимизирую- щих утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, при этом субстраты | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 73 Вопросы профилактики и терапии используют меньшее количество кислорода на одну единицу образуемого АТФ, происходит увеличение окисления глюкозы путем ингибирования окисления свободных жирных кислот (СЖК), что способствует коррекции процессов метаболизма в ишемизирован- ном участке миокарда, снижению потребности мио- карда в кислороде и оптимизации энергетического метаболизма миокарда [5]. На протяжении последних нескольких лет получены новые данные о влиянии миокардиальных цитопротекторов, способных моди- фицировать метаболизм кардиомиоцитов, на течение стабильной стенокардии и качество жизни пациен- тов с ИБС [6]. В нормальных физиологических условиях для энергообеспечения миокарда необходимы углеводы глюкоза и СЖК [7, 8]. Глюкоза проникает через мем- брану кардиомиоцитов с помощью специального белка-переносчика GLUT4, далее глюкоза и лактат в процессе гликолиза превращаются в пируват. При аэробном гликолизе из одной молекулы глюкозы синтезируются 32 молекулы АТФ, при анаэробном гликолизе - только две. Таким образом, при окислении глюкозы в мито- хондриях синтезируется больше энергетических суб- стратов в расчете на 1 моль кислорода, чем при ис- пользовании жирных кислот. СЖК проникают через мембрану кардиомиоцитов, частично эстерифици- руются с формированием триглицеридов, которые накапливаются внутри клетки и превращаются в ак- тивную форму - ацилкоэнзим А (ацил-КоА), который в митохондриях вступает в цикл Кребса (трикарбоно- вых кислот). Основным энергетическим субстратом миокарда при достаточном количестве кислорода яв- ляются СЖК, которые служат источником от 60 до 80% АТФ. Для образования эквивалентного количе- ства АТФ при окислении СЖК по сравнению с глюко- зой необходимо на 10% больше кислорода, т.е. они менее выгодны как источник энергии. При развитии ишемии аэробное окисление СЖК и глюкозы снижа- ется. Анаэробный гликолиз при развитии выражен- ной ишемии становится основным источником АТФ, для которого используются запасы гликогена. В кар- диомиоцитах накапливаются промежуточные про- дукты обмена СЖК - ацилкарнитин, ацил-КоА, подав- ляется активность пируватдегидрогеназы, что приво- дит к снижению утилизации пирувата, который пре- вращается в лактат и, накапливаясь вместе с Н+, при- водит к снижению внутриклеточного рН и наруше- нию функции кардиомиоцитов. При прогрессирова- нии ишемии выраженность этих нарушений возрас- тает, что способствует развитию ацидоза и последую- щей дисфункции кардиомиоцитов с развитием в них необратимых изменений. Кардиотоксический эф- фект СЖК при возникновении ишемии развивается вследствие того, что они способны ингибировать утилизацию глюкозы, снижать функцию митохонд- рий и скорость синтеза АТФ, повышать проницае- мость клеточных мембран кардиомиоцитов для ионов кальция, что приводит к избыточному накоп- лению кальция внутри них и возможности последую- щего развития жизнеугрожающих тахиаритмий [7, 8]. Нарушения метаболизма миокарда при развитии ишемии представляют возможности для фармакологи- ческого воздействия, направленного на оптимизацию энергетического метаболизма миокарда, позволяюще- го ингибировать окисление СЖК и стимулировать внутриклеточный обмен глюкозы, вследствие чего суб- страты используют меньшее количество кислорода на одну единицу синтезируемого АТФ. Таким действием обладают миокардиальные цитопротекторы, анти- ангинальный эффект которых связан не с гемодина- мическим действием, а непосредственно с модификацией метаболизма кардиомиоцитов [9]. Триметазидин В современной клинической практике из миокарди- альных цитопротекторов наиболее изученным и дока- завшим свою эффективность является триметазидин модифицированного высвобождения (МВ), рекомен- дованный для лечения стабильной ИБС [10]. Тримета- зидин [производное пиперазина - 1-(2,3,4-триметок- сибензил) пиперазина дигидрохлорида] обладает ан- тигипоксантной и антиоксидантной фармакологиче- ской эффективностью. Механизм действия триметази- дина: препарат путем селективного ингибирования митохондриальной длинноцепочечной 3-кетоацил- КоА-тиолазы (3-КАТ) и, вероятно, карнитин-пальми- тол-трансферазы-1 уменьшает окисление жирных кис- лот и стимулирует использование глюкозы. При ишемии миокарда происходит повышенное окисление жирных кислот, приводящее к увеличению расхода кислорода на единицу АТФ, между тем потреб- ность ишемизированного миокарда в кислороде уве- личивается до критического состояния при дефиците кислорода [10-12]. За счет частичного ингибирования длинноцепочечной 3-КАТ, фермента, необходимого для окисления жирных кислот, уменьшения образова- ния ацетил-КоА и НАД•Н, триметазидин способствует разблокированию пируватдегидрогеназы и пере- ключению энергетического метаболизма миокарда на утилизацию глюкозы путем более выгодного получе- ния энергии - гликолиза (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительного декарбоксили- рования (аэробное окисление в цикле Кребса), что способствует синтезу большего количества молекул АТФ на одну потребляемую молекулу кислорода, сни- жению дефицита кислорода и улучшению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его до- ставкой, улучшению процессов метаболизма в ишеми- зированных кардиомиоцитах. Следовательно, устранение дефицита внутриклеточ- ного уровня АТФ, возникающего в условиях ишемии миокарда, составляет основу антиишемического кар- диопротективного действия препарата. Под влиянием кардиопротективного эффекта препарата в отноше- нии кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток обес- печивается защита миокарда от некроза и апоптоза, что способствует снижению тяжести и длительности эпизодов ишемии, повышению сократимости «спяще- го» миокарда и улучшению систолической и диастоли- ческой функции левого желудочка (ЛЖ). Кроме того, под действием триметазидина избыток СЖК, посту- пающих в кардиомиоциты, направляется на синтез фосфолипидов. Следствием этого является уменьше- ние содержания СЖК, увеличивается обмен мембран- ных фосфолипидов, что способствует их включению в мембрану кардиомиоцитов, снижению пассивной проницаемости мембран, и тем самым обеспечивается защита мембран от повреждений. Происходит восста- новление структурной целостности клеточных мем- бран, что выявляет мембранопротекторные свойства препарата [10-12]. Основные метаболические эффекты триметазидина способствуют устранению внутриклеточного ацидоза. В условиях ацидоза восстанавливается функциониро- вание ионных каналов, устраняется высокая концент- рация внутриклеточного кальция, нормализуется внут- риклеточное содержание ионов калия и натрия, на- блюдающихся при ИБС. Метаболические эффекты триметазидина препятствуют повреждающему дей- ствию свободных радикалов, перерастяжению кардио- миоцитов, что способствует уменьшению выхода креа- тинфосфокиназы из кардиомиоцитов и снижению вы- раженности ишемических повреждений миокарда [10-12]. Экспериментальные исследования показали, что триметазидин воздействует непосредственно на ише- 74 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Вопросы профилактики и терапии мизированные кардиомиоциты [13]. В исследованиях in vitro пока- зано индуцированное арахидоно- вой кислотой дозозависимое уменьшение агрегации тромбоци- тов. При экспериментальном ин- фаркте показано, что препарат бло- кирует проникновение нейтрофи- лов в миокард [14]. Эффект триме- тазидина на активность ферментов, вовлеченных в окисление жирных кислот, был изучен на модели изо- лированных работающих сердец крыс, при этом препарат не оказы- вал влияние на потребление кисло- рода в условиях аэробной перфу- зии. При ишемии активация пиру- ватдегидрогеназы на 37% способ- ствовала окислению глюкозы на 210% [13, 14]. Большое количество клиниче- ских исследований было посвяще- но оценке антиангинальной эф- фективности триметазидина. Так, по данным J.Passeron*, у 54 пациен- тов со стабильной стенокардией напряжения (ССН), принимавших триметазидин, отмечено достовер- ное увеличение объема выполнен- ной работы на 62% при уменьше- нии количества ангинозных при- ступов в неделю на 64% без измене- ния показателей гемодинамики и при отсутствии побочных эффек- тов [11]. P.Sellier отметил, что на фо- не приема препарата у 32 больных с ИБС достоверно повышался по- рог ишемии, увеличивалась толе- рантность к физической нагрузке (ТФН), при этом по данным нагру- зочных тестов объем выполненной работы увеличился на 25% (р=0,012), продолжительность на- грузки - на 114 с (р=0,016) и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии - на 90 с (р=0,034) [10]. Антиангинальная эффективность триметазидина, АК и b-АБ проде- монстрирована в сравнительных исследованиях. В многоцентровом рандомизированном двойном сле- пом исследовании ТEMS (Trimetazi- dine European Multicenter Study) 149 пациентам с ССН назначался в ре- жиме монотерапии триметазидин 60 мг/сут или пропранолол 120 мг/сут в течение 3 мес [15]. По влия- нию на клинические показатели и ТФН схемы лечения были одинако- во эффективны. В группе тримета- зидина отмечено увеличение време- ни нагрузки на 33 с (р=0,01), време- ни нагрузки до появления депрес- сии сегмента ST на 1 мм от изолинии на 51 с (р<0,001), времени нагрузки до развития болевого приступа - на 67 с (р<0,001) и общей выполнен- ной работы - на 330 кГм (р=0,027). *Приведенные в статье исследования проводились с применением оригиналь- ного триметазидина. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследова- нии 39 пациентам с ССН (количе- ство ангинозных приступов в неде- лю составило 2,4) в течение двух 6- недельных периодов назначали триметазидин (60 мг/сут) или ни- федипин (40 мг/сут) [11]. На осно- вании анализа клинических дан- ных и результатов теста с физиче- ской нагрузкой в конце каждого курса лечения выявлено, что триме- тазидин в режиме монотерапии не уступает по эффективности нифе- дипину. При этом триметазидин не влиял на показатели гемодинамики ЧСС, артериальное давление и двойное произведение [16]. Триметазидин, оптимизируя ме- таболизм кардиомиоцитов, облада- ет не только антиангинальным дей- ствием, но и способствует сохране- нию жизнеспособности и функ- циональной активности хрониче- ски ишемизированного миокарда [15, 16]. Нарушения локальной со- кратимости миокарда при ишемии предшествуют изменениям на элек- трокардиограмме. По данным стресс-эхокардиографии с добута- мином, при нарушении локальной сократимости миокарда выявлено положительное влияние тримета- зидина [17]. По данным эхокардио- графии отмечено увеличение ин- декса подвижности стенок ЛЖ в сравнении с плацебо, триметази- дин достоверно уменьшал ишемию миокарда во время фармакологиче- ской пробы. На фоне приема пре- парата значительно увеличивались время инфузии (р=0,019) и доза до- бутамина (р=0,003), что позволило предположить наличие у тримета- зидина кардиопротективного эф- фекта во время ишемии. Триметазидин является един- ственным разрешенным препара- том из миокардиальных цитопро- текторов для лечения стенокардии Вопросы профилактики и т ерапии Рис. 1. Изменение ФВ у пациентов, получающих триметазидин, в дополнение к их обычным лекарствам или без него (контрольная группа). 50 *** *** 40 ФВ, % 30 20 10 0 Исходно 6 12 18 месяцы Контроль ***p<0,001. Триметазидин в комбинации с любым классом антиангинальных средств [18, 19]. Данные клинических исследований подтверждают целесообразность применения триметазидина как компонента комбинированной терапии ССН вслед- ствие воздействия на разные звенья патогенеза ише- мии миокарда. Так, в исследованиях показано, что ком- бинированная терапия триметазидином и β-АБ или АК у пациентов с ССН улучшила состояние пациентов. В многоцентровом плацебо-контролируемом иссле- довании у 67 пациентов с ССН предшествующее лече- ние дилтиаземом (180 мг/сут) было недостаточно эф- фективным [19]. Эти пациенты были рандомизирова- ны на дополнительный прием триметазидина (60 мг/сут) или плацебо. Через 6 мес комбинирован- ной терапии у 87,5% (р<0,001) и 78% (р<0,01) пациен- тов соответственно на 25% уменьшилось число при- ступов стенокардии и количество принимаемых табле- ток нитроглицерина по сравнению с предшествующей монотерапией дилтиаземом. Продолжительность на- грузочных тестов в двух группах была схожа, за исклю- чением порога ишемии, определяемого по времени нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии. Этот показатель в основной группе возрастал на 2 мин 41 с (р<0,001) и достоверно не из- менялся в группе плацебо. Объем выполненной рабо- ты также был больше в группе триметазидина - 1445,9 кГм (p<0,001) в сравнении с группой плацебо - 563,7 кГм (p=0,012) [14]. В другом исследовании A.Michaelides и соавт. у 53 па- циентов со стабильной стенокардией на фоне приема пропранолола в дозе 120 мг/сут с недостаточной эф- фективностью сравнивалась эффективность тримета- зидина 60 мг/сут и изосорбида динитрата 40 мг/сут, назначаемых дополнительно [20]. Оказалось, что ком- бинация пропранолола с триметазидином достоверно в большей степени, чем комбинация пропранолола с изосорбида динитратом, снижает количество присту- пов стенокардии на 63% (р<0,01) и 31% (р<0,01) соот- ветственно, улучшает показатели велоэргометрии: вре- мя до появления депрессии сегмента ST на 1 мм возрос- ло на 81 с (p<0,05), время до развития болевого присту- па увеличилось на 125 с (p<0,05) в сравнении с моноте- рапией. Данное исследование показало большую эф- фективность комбинации триметазидина с пропрано- лолом, чем двух антиангинальных препаратов с гемо- динамическим механизмом действия на фоне хоро- шей переносимости триметазидина при отсутствии влияния на параметры гемодинамики. Способность триметазидина усиливать антианги- нальную эффективность β-АБ, АК и нитратов, обес- печивая дополнительный клинический эффект и повышение ТФН у больных с ССН через 4 нед лечения, продемонстрирована в исследовании TRIMPOL [18]. В исследование TRIMPOL-II были включены 347 больных с ССН, резистентных к терапии метопроло- лом 100 мг/сут. Данное исследование позволило под- твердить антиангинальную эффективность тримета- зидина 60 мг/сут, целесообразность его применения в качестве 2-го компонента комбинированной терапии, что позволило сохранить позитивное воздействие препарата на показатели нагрузочного теста через 3 мес лечения [18]. Отмечалось улучшение течения забо- левания среди пациентов с ИБС, которым была ранее проведена баллонная коронарная ангиопластика или аортокоронарное шунтирование. В исследовании TACT (Trimetazidine in Angina Combi- nation Therapy), включившем 177 пациентов с ССН, ко- торым в течение 1 нед проводилась монотерапия нит- ратами пролонгированного действия (52%) или β-АБ (48%), были получены аналогичные результаты [19]. К антиангинальной терапии назначался триметазидин (90 пациентов), или плацебо (87 пациентов). После 12 нед терапии наблюдалось снижение количества при- ступов стенокардии с 5,6±0,6 до 2,7±0,5 в группе триме- тазидина, в группе плацебо - с 6,8±0,7 до 5,1±0,7 (p<0,05); количества потребляемых короткодействую- щих нитратов - с 5,2±0,9 до 2,8±0,8 и с 5,5±0,8 до 4,1±0,9 (р>0,05) соответственно. Значимое возраста- ние продолжительности нагрузочной пробы наблюда- лось на фоне терапии триметазидином с 417,7±14,2 с до 506,8±17,7 с в основной группе и с 435,3±14,8 с до 458,9±16,2 с в группе плацебо (p<0,05); времени до по- явления депрессии сегмента ST на 1 мм - с 389,0±15,3 до 479,6±18,6 с в основной группе, в группе плацебо - с 411,8±15,2 до 428,5±17,3 с (p<0,05); времени до появле- ния приступа стенокардии - с 417,0±16,9 до 517,3±21,0 с в основной группе, в группе плацебо - с 415,1±16,5 до 436,4±18,5 с (p<0,005), без влияния на параметры гемо- динамики [21]. В российских исследованиях ПРЕМЬЕРА и ТРИУМФ, включавших 846 пациентов с ССН, недостаточно конт- ролируемой антиангинальными препаратами гемоди- намического действия, 3-месячная терапия триметази- дином 70 мг/сут в дополнение к комбинированной традиционной антиангинальной терапии наряду со снижением количества приступов стенокардии и по- треблением короткодействующих нитратов в неделю (более чем в 3 раза) достоверно улучшала оценку паци- ентами качества жизни. Следовательно, триметазидин для усиления антиангинальной эффективности b-АБ, АК и нитратов может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии [4]. Д.М.Аронов и соавт. продемонстрировали, что клини- ческие эффекты триметазидина - частота и продолжи- тельность ишемии миокарда, полученные при повтор- ных нагрузочных пробах, суточном мониторировании электрокардиографии или радионуклидном изучении перфузии миокарда, показатели физической работоспо- собности - сопоставимы с эффектами длительных фи- зических тренировок по программе реабилитации боль- ных, перенесших острый инфаркт миокарда. При соче- тании проведения тренировок и приема препарата три- метазидин потенцирует эффект тренировок [22]. Триме- тазидин может служить альтернативой физическим тре- нировкам у больных, перенесших острый инфаркт мио- карда, без последующей возможности проходить реаби- литацию в соответствующих центрах. Метаанализ, посвященный эффективности исполь- зования триметазидина для лечения ИБС, который был проведен итальянскими учеными M.Marzilli и соавт. в 2003 г., является самым крупным анализом [21]. Было отобрано 23 крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических иссле- дования, проведенных с 1985 по 2001 г. с участием 76 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Вопросы профилактики и терапии Рис. 2. Сравнительная антиангинальная эффективность разных классов лекарств при ИБС. Триметазидин vs сравнение vs антиангинальный Исследований Больных Эффект Разница в с (95% ДИ) (95% ДИ) Общее время нагрузки 158 13 791 0,06 (-0,10; 0,23) 7 (-12; 28) Время до ↓ ST на 1 мм 117 12 440 -0,01 (-0,19; 018) -1 (-23; 22) Время до стенокардии 105 10 905 0,07 (-0,18; 0,33) 8 (-22; 40) vs дигидропиридины Общее время нагрузки 170 15 744 0,05 (-0,12; 0,22) 6 (-14; 26) Время до ↓ ST на 1 мм 126 13 598 -0,06 (-0,25; 0,13) -7 (-30; 16) Время до стенокардии 111 11 652 0,03 (-0,23; 0,30) 4 (-28; 36) vs нитраты Общее время нагрузки 170 15 744 0,09 (-0,09; 0,26) 11 (-11; 31) Время до ↓ ST на 1 мм 126 13 598 0,06 (-0,13; 0,26) 7 (-16; 31) Время до стенокардии 111 11 652 0,14 (-0,13; 0,42) 17 (-16; 50) vs никорандил Общее время нагрузки 170 15 744 0,07 (-0,25; 0,39) 8 (-30; 47) Время до ↓ ST на 1 мм 126 13 598 0,03 (-0,35; 0,40) 4 (-42; 48) Время до стенокардии 111 11 652 0,00 (-0,43; 0,43) 0 (-52; 52) vs ранолазин Общее время нагрузки 11 3 791 0,06 (-0,24; 0,37) 7 (-29; 44) Время до ↓ ST на 1 мм 13 3 861 0,17 (-0,27; 0,61) 20 (-32; 73) Время до стенокардии 6 3 576 0,05 (-0,32; 0,42) 6 (-38; 50) Danchin N et al. Cardiology 2011; 120: 59-72. Doi: 10.1159/000332369 -0,5 0 0,5 1,0 Лучше сравнение Лучше триметазидин 1378 пациентов с ССН, в которых сравнивалась эффек- тивность триметазидина с другими антиангинальны- ми препаратами или плацебо. Исследования проде- монстрировали высокую эффективность триметази- дина при его хорошей переносимости в сравнении с плацебо по влиянию на клинический статус: уменьши- лось количество приступов стенокардии в неделю (в среднем 1,44, 95% доверительный интервал - ДИ - 2,10--0,79; p<0,0001) и число потребляемых таблеток нитроглицерина в неделю (-1,47 95% ДИ -2,20--0,73; p<0,0001); возросла ТФН - увеличение времени до по- явления депрессии сегмента ST на 1 мм (p=0,0002). Клинические исследования продемонстрировали, что триметазидин оказывает благоприятное влияние на фракцию выброса (ФВ) и систолическую дисфунк- цию ЛЖ у пациентов с ишемической кардиомиопати- ей [17, 23]. Изучены преимущества добавления триме- тазидина (60 мг/сут) в классическую схему лечения сердечной недостаточности в двойном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании у 20 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III и IV функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association) [23]. Через 6 мес у больных, получав- ших триметазидин, наблюдалось значительное улуч- шение состояния по показателям тяжести одышки, ве- личины ФВ ЛЖ и объема сердечного выброса (соот- ветственно р<0,001, р<0,018 и р<0,034) в сравнении с группой плацебо. D. Napoli и соавт.(2005 г.) исследовали влияние дли- тельной терапии триметазидином на показатели со- кратительной способности ЛЖ у больных с ишемиче- ской кардиомиопатией [24]. Для проведения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования был рандомизирован 61 пациент с ишемической кардиомиопатией и ХСН II-IV ФК по NYHA c систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ 30±1%). Дополнительно к тради- ционной терапии 30 пациентам назначался тримета- зидин 60 мг/сут. Через 18 мес лечения отмечено уменьшение ФК ХСН по NYHA, улучшение сократимости миокарда ЛЖ - прирост ФВ ЛЖ составил 7% (р<0,001), тогда как в группе сравнения этот показатель уменьшился на 5% (р>0,05); рис. 1, замедление процесса ремоделирова- ния ЛЖ - конечно-диастолический объем ЛЖ в основ- ной группе незначительно уменьшился, тогда как в группе сравнения возрастал (р<0,001). Этому соответ- ствовал постоянный уровень С-реактивного белка в плазме крови в группе триметазидина и увеличение этого показателя в группе сравнения (р<0,001). Авторы предположили, что подавлению воспаления способ- ствует улучшение процессов метаболизма в кардио- миоцитах и эндотелиальных клетках, что ведет к повы- шению сократимости и коронарного кровотока, пред- упреждает некроз и апоптоз. По данным исследований, назначение перед ревас- куляризацией миокарда (ангиопластика, стентирова- ние, аортокоронарное шунтирование) препаратов ци- топротективного действия подтверждает выраженный антиишемический эффект триметазидина, что спо- собствует защите миокарда и оказывает более благо- приятный прогноз на течение ИБС. Интересны данные N.Danchin и соавт., проведших сравнение эффективности триметазидина с другими антиишемическими препаратами, не влияющими на ЧСС [25, 26]. Были представлены результаты 218 клини- ческих исследований, проведенных в последние годы с участием 19 028 больных с ИБС. Эффект триметазиди- на достоверно отличался от плацебо по влиянию на | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 77 Вопросы профилактики и т ерапии клинические проявления стенокардии и ТФН. Общая продолжительность физической нагрузки возросла в среднем на 46 с (95% ДИ 28-66), продолжительность нагрузки до появления депрессии интервала S-T на 1 мм увеличилась на 55 с (95% ДИ 35-77), время до по- явления загрудинной боли увеличилось на 54 с (95% ДИ 24-84) в группе больных, получавших триметази- дин, по сравнению с плацебо. При сравнении действия триметазидина и других антиангинальных препара- тов, не влияющих на ЧСС (дигидропиридины, нитраты, никорандил, ранолазин) был продемонстрирован со- поставимый эффект (рис. 2). Триметазидин является единственным препаратом из группы антиангинальных корректоров метаболизма миокарда с достоверно доказанной клинической эффек- тивностью при лечении ССН вследствие его прямого воздействия на ишемизированный миокард, способ- ствующего более рациональному использованию посту- пающего кислорода, эффект которого сопоставим по антиангинальному эффекту с β--АБ, АК и нитратами. Таким образом, доказательная база по эффективно- сти триметазидина при ИБС убедительна. Триметази- дин рекомендован Европейским обществом кардиоло- гов в 1997 г., 2006 г. - в качестве препарата для метабо- лической терапии при ССН. Триметазидин включен в рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, согласно которым триметазидин назначается в дозе 35 мг 2 раза в сутки в любой комбинации с антиангинальными средствами. Предизин Одним из препаратов триметазидина является Пре- дизин фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия), имеющей более чем вековой опыт работы на рынке лекарственных средств и высокий авторитет во всем мире. После приема внутрь Предизин быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно- кишечном тракте, при этом биодоступность его со- ставляет около 90%. Тmax в плазме крови достигается приблизительно за 5 ч. Через 24 ч концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. При этом прием пищи не влияет на фармакокинетические свой- ства Предизина. Равновесное состояние достигается через 60 ч. Связывание с белками плазмы крови - око- ло 16%. Легко проникает через гистогематические барьеры. Предизин выводится из организма в основ- ном почками (около 60% - в неизмененном виде). Пе- риод полувыведения у здоровых добровольцев состав- ляет около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч. Почечный клиренс Предизина прямо коррелирует с клиренсом креатинина, а печеночный клиренс снижа- ется с возрастом. Показаниями к применению препарата Предизин являются ИБС, профилактика приступов стенокардии. Предизин может быть назначен на любом этапе лече- ния стенокардии в составе комбинированной анти- ангинальной терапии для усиления эффективности b- АБ, АК и нитратов. Предизин может быть полезен при наличии противопоказаний или непереносимости стандартных антиангинальных препаратов. Кроме то- го, препарат применяется при лечении вестибулярных нарушений ишемической природы (головокружение, шум в ушах, нарушение слуха). Заключение При ИБС патогенетически обоснованной терапией является воздействие на процессы метаболизма в кар- диомиоцитах, направленное на увеличение эффектив- ности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии, что способствует снижению тяжести и дли- тельности эпизодов ишемии миокарда, повышению сократимости «спящего» миокарда и улучшению диастолической и систолической функции ЛЖ. Отсут- ствие гемодинамических эффектов у Предизина поз- воляет назначать препарат независимо от сократи- тельной функции миокарда, уровня артериального давления, особенностей сердечного ритма. Следова- тельно, триметазидин (Предизин) можно рассматри- вать как оптимальное средство лечения пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью (в том числе па- циентов старших возрастных групп, при этом не влияя на параметры гемодинамики), способное усиливать лечебное действие традиционных антиангинальных препаратов.

About the authors

G. B Dorofeeva

I. V Dorofeev

Yu. V Trofimova

References

Supplementary files