Khronicheskaya bolezn' pochek‌‌ kak obshchemeditsinskaya problema: sovremennye printsipy nefroprofilaktiki i nefroprotektivnoy terapii

Full Text

Х роническая болезнь почек (ХБП) - общемеди- цинская проблема, имеющая глубокие социаль- но-экономические последствия, связанные с ее широкой распространенностью в популяции (10-15% населения), утратой трудоспособности и смертностью вследствие развития терминальной почечной недоста- точности (ТПН) и сердечно-сосудистых осложнений (ССО), риск которых у пациентов с нарушенной функ- цией почек возрастает в десятки раз [1-5]. Опасность ХБП, как и других «тихих убийц» - сахар- ного диабета (СД), гипертонической болезни, онколо- гических заболеваний, - состоит в том, что пациенты длительное время не испытывают изменений самочув- ствия, что приводит к позднему выявлению ХБП, когда возможности нефропротективной терапии исчерпа- ны. Особенность проблемы ХБП заключается в пре- обладании вторичных нефропатий, в связи с чем паци- енты длительное время наблюдаются терапевтами и специалистами-«ненефрологами», а случаи ХБП как вторичного заболевания практически не учитываются официальной статистикой. В 2002 г. с целью создания методологической базы для системы эффективной помощи пациентам с забо- леваниями почек и предотвращения ТПН экспертами группы KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initia- tive) Национального почечного фонда США была сформулирована концепция ХБП, пришедшая на сме- ну понятию «хроническая почечная недостаточность», не имеющему четких и универсальных критериев и ак- центированному лишь на поздних стадиях заболева- ний почек, что делает его непригодным для программ первичной и вторичной профилактики. Концепция принята во всем мире, в том числе в России (имеются Национальные рекомендации по ХБП, созданные экс- пертами Научного общества нефрологов России) [6]. Под ХБП понимают наличие маркеров почечно- го повреждения (характеризующих активность за- болевания) и/или снижения скорости клубочко- вой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 (характеризующего стадию и скорость прогрессиро- вания заболевания), сохраняющееся в течение 3 мес и более (табл. 1). ХБП является не новой болезнью, а наднозологическим понятием, т.е. инструментом, позволяющим при заболеваниях почек разной этиологии определять стадию прогрессирования - от сохранной функции до ТПН, своевременно назначать нефропротективную и заместительную почечную терапию, оценивать риск ССО и осуществлять эффективную кардиопротекцию. Концепция ХБП не противоречит приоритету нозо- логического подхода в современной медицине. Напро- тив, она призвана обеспечивать своевременное на- правление пациентов с признаками поражения почек к нефрологу, который проводит дифференциальную диагностику и устанавливает нозологический диагноз, оценивает риск прогрессирования, определяет этио- тропную и патогенетическую терапию. В то же время ценность концепции ХБП в том, что она позволяет да- же в том случае, когда нозологический диагноз еще не до конца установлен, планировать и проводить меро- приятия вторичной профилактики, воздействующие на универсальные механизмы прогрессирования ХБП, направленные на сохранение функции почек и сниже- ние риска ССО. Популяционные эпидемиологические исследования, проведенные в последнее десятилетие, дают представле- ние о масштабности проблемы ХБП. Распространен- ность ХБП высока и не уступает распространенности таких социально значимых заболеваний, как СД, гипер- тоническая болезнь, сердечная недостаточность. В США она составляет 14%, при этом болезни почек занимают 4-е место в структуре причин смертности. По данным исследований, проведенных на разных континентах в странах с разным этническим составом и экономиче- ским развитием (табл. 2), признаки ХБП отмечаются у 12-18% населения, а ХБП наиболее неблагоприятных стадий 3-5 - у 5,9-8,1% жителей (в Японии - до 18,7%). Таким образом, как минимум каждый десятый жи- тель Земли имеет признаки ХБП. Это означает, что в нашей стране ХБП страдают не менее 14 млн чело- век. Хотя популяционных исследований, посвящен- ных ХБП, в России не проводилось, однако исследова- ния, выполненные в отдельных категориях населения, подтверждают предположение о высокой распростра- ненности ХБП. Так, по данным обследования пожилых пациентов, наблюдавшихся в городской поликлинике №107 г. Москвы в 2008 г., у лиц старше 60 лет признаки ХБП отмечались в 1/2 случаев, а в более старших воз- растных группах - у 66,3% [16]. Среди пациентов трудо- способного возраста, проходивших обследование в от- Таблица 1. Диагностические критерии ХБП [6-9] Маркеры почечного повреждения (один или несколько) Альбуминурия 30 мг/г и более, протеинурия 1+ и выше Изменения мочевого осадка Признаки дисфункции почечных канальцев Структурные изменения почек по данным лучевых методов исследования Гистологические изменения почек Снижение функции почек СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 Примечание. Диагноз ХБП ставится при выявлении одного или нескольких маркеров почечного повреждения и/или снижения функции почек, имеющих стойкий характер, т.е. сохраняющихся при повторных исследованиях в течение 3 мес. делениях терапии Коломенской центральной район- ной больницы, частота ХБП, которая диагностирова- лась по критерию снижения СКФ, составляла 16%, а у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболевания- ми, достигала 26% [17]. По данным другого российско- го исследования, признаки ХБП отмечаются более чем у 1/3 больных с хронической сердечной недостаточ- ностью (ХСН) [18]. Данные о нозологическом составе ХБП требуют уточнения, поскольку популяционные исследования, как правило, не подразумевают проведения детального нефрологического обследования, а создаваемые в на- стоящее время регистры ХБП не включают пациентов на ее ранних стадиях. Кроме того, существуют разли- чия между странами в распространенности заболева- ний почек разной природы (высокая частота мочека- менной болезни в странах Ближнего Востока, IgA-неф- ропатии - в Японии, заболеваний почек инфекцион- ной природы - в развивающихся странах и т.д.). Одна- ко не вызывает сомнения, что, как уже говорилось, ве- дущее место в структуре ХБП и причин развития ТПН занимают не первичные заболевания почек, такие как гломерулонефрит, поликистозная болезнь почек, а вторичные нефропатии при СД и гипертонической болезни. ХБП наносит глубокий ущерб общественному здоровью и имеет серьезные социально-экономиче- ские последствия. Наиболее очевидное последствие ХБП - колоссальные затраты на жизнесберегающую заместительную почечную терапию (диализ и транс- плантацию почки), которые ложатся тяжелым бреме- нем на систему здравоохранения. В 2011 г. в США расходы на заместительную почеч- ную терапию достигли 7,2% общего бюджета систе- мы здравоохранения Medicare, при том что число данных пациентов составляло 1,4% от общего числа людей, охваченных этой системой [10]. При этом на лечение одного больного с ТПН, получающего лече- ние гемодиализом, в рамках системы Medicare расхо- довалось в среднем 87 945 дол. США, перитонеаль- ным диализом - 71 630 дол. США, на больного с пере- саженной почкой - 32 922 дол. США. В России на лечение одного диализного больного в течение года расходуется не менее 1-1,5 млн руб., что более чем в 100 раз выше подушевого норматива Программы го- сударственных гарантий бесплатного оказания граж- данам медицинской помощи. Получающие заместительную почечную терапию больные - лишь «верхушка айсберга» ХБП, привлекаю- щая наибольшее внимание организаторов здравоохра- нения, провайдеров медицинских услуг и врачебного сообщества. Между тем уже умеренное снижение функ- ции почек приводит к существенному снижению ожи- даемой продолжительности жизни, ухудшению других показателей здоровья и повышению расходов на лече- ние. В США в 2011 г. на лечение пациентов с ХБП, не по- лучающих заместительной почечной терапии, которые составляли 12,7% от общего числа людей, охваченных системой Medicare, было израсходовано 28,9% ее бюд- жета [10]. Потребность в госпитализациях у больных с ХБП выше на 38% по сравнению с людьми без ХБП, смертность - на 43%. Основной причиной высокой смертности пациен- тов с ХБП являются ССО [19], на втором месте стоят ин- фекционные осложнения. Как было показано в многочисленных исследова- ниях [20, 21], в том числе выполненных в России [22], признаки ремоделирования сердца и сосудов отме- чаются более чем у 1/2 больных с умеренным сниже- нием функции, т.е. задолго до диализа. По данным аме- риканского исследования, среди пожилых больных с ХБП частота застойной сердечной недостаточности была 42,9% vs 18,5% у пациентов без ХБП, частота ин- фаркта миокарда (ИМ) - 15,1 и 6,4% соответственно, острых нарушений мозгового кровообращения и транзиторных ишемических атак - 26,7 и 20,3% [10]. Почки элиминируют факторы, повреждающие эндо- телий, поэтому при нарушении их работы усиливается неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую си- стему традиционных, «фремингемских» факторов рис- ка (ФР): артериальной гипертонии (АГ), инсулиноре- зистентности, гиперлипидемии. В то же время при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 начинает проявляться и воз- растает по мере ее дальнейшего снижения роль специ- фических «почечных» ФР ССО: нарушений фосфорно- кальциевого обмена, синдрома белково-энергетиче- ской недостаточности (БЭН), анемии, хронического воспаления, гиперурикемии. Появляются новые пре- дикторы ССО: уровень в сыворотке крови фосфора, кальция, гемоглобина, альбумина, паратиреоидного гормона, фактора роста фибробластов 23, белка Klotho [23-25], - требующие специальных методов коррек- ции. В результате оценка прогноза у пациентов с ХБП с использованием традиционной Фремингемской шка- лы оказывается неточной и дает существенно зани- женные результаты в отношении как смертности, так и кардиальных событий [26]. В то же время СКФ как интегративный показатель прогрессирования ХБП, начиная с уровня ниже 60 мл/мин/1,73 м2, является мощным предиктором ССО и смертности. Каждая последующая стадия ХБП, начиная с 3а, характеризуется дополнительным повы- шением сердечно-сосудистого риска в 1,5-3 раза [27]. Таким образом, традиционные стратегии кардиопро- текции нуждаются в модификации и дополнении для пациентов с нарушенной функцией почек. Высокая распространенность ХБП, ее неблагопри- ятные исходы и осложнения дают основание подни- Таблица 2. Распространенность ХБП в мире, по данным национальных эпидемиологических исследований Страна Исследование Распространенность ХБП, % стадии 1-5 стадии 3-5 США NHANES, 2005-2010 [10] 14,0 6,7 США KEEP, 2000-2011* [11] 23,8 15,7 Нидерланды PREVEND, 2005 [12] 17,6 - Испания EPIRCE, 2005 12,7 - Португалия E.De Almeida и соавт., 2012 [13] - 6,1 Китай Beijing study, 2008 14 6,5 Япония E.Imai и соавт., 2007 [14] - 18,7 Индия SEEK-India, 2013 [15] 17,2 5,9 Австралия Aus Diab, 2008 13,4 7,7 Конго Kinshasa study, 2009 12,4 8,0 *Исследование включает взрослых американцев, входящих в группу повышенного риска развития ХБП. мать проблему целесообразности разработки и внед- рения на популяционном уровне мероприятий по ее раннему выявлению, нефропротекции и нефро- профилактике [3, 28]. Вопросы рациональной орга- низации скрининга, эффективности средств нефро- протекции в разных категориях пациентов, диапазон целевых значений важнейших факторов прогрессиро- вания и предикторов осложнений широко обсуждают- ся и не имеют однозначных решений ввиду малой на сегодняшний день доказательной базы. Высказываются противоречащие друг другу и не- однозначные мнения как о необходимости скрининга всей популяции с целью раннего выявления ХБП [29], так и о нецелесообразности мониторинга пациентов с уже выявленной ХБП [30]. Однако не вызывает сомне- ния, что как лица, входящие в группу риска развития ХБП, так и пациенты с уже развившейся ХБП характе- ризуются большой неоднородностью по своему прогнозу. У некоторых, даже несмотря на имеющиеся риски, например наличие СД, не будет признаков ХБП до глубокой старости, у других ХБП не только разо- вьется, но и приведет через несколько лет к ТПН. Идея популяционного скрининга может быть при- знана рациональной в том случае, если огромные рас- ходы на ее осуществление будут оправданы существен- ным улучшением показателей общественного здо- ровья, дающим заметный фармакоэкономический эф- фект. Для обоснования этой точки зрения нужны круп- ные проспективные исследования. Поэтому на сегодняшний день все национальные рекомендации, посвященные тактике выявления ХБП [6-8, 30-32], считают целесообразным регулярное определение лабораторных маркеров ХБП у людей с ФР ее развития (табл. 3). Поскольку данные факто- ры являются также и ФР ускоренного прогрессирова- ния ХБП, такой подход позволяет избирательно вы- являть наиболее неблагоприятные случаи ХБП, тре- бующие активного вмешательства. К ФР относятся: ряд хронических заболеваний, в пер- вую очередь сердечно-сосудистых, обменных, ауто- иммунных, обструктивные болезни мочевых путей и перенесенные операции на почках, частый прием анальгетиков и других нефротоксичных лекарствен- ных препаратов, отягощенный по ХБП семейный анамнез, острая почечная недостаточность (ОПН) или нефропатия беременных в анамнезе (см. табл. 3). Ги- перлипидемия, ожирение, возраст старше 50 лет, куре- ние, пагубное потребление алкоголя являются при- знанными ФР развития ХБП, но не рассматриваются в большинстве рекомендаций в качестве самостоятель- ных показаний к обследованию на предмет наличия ХБП. Однако их учет, несомненно, важен для индивиду- ального планирования мер нефропрофилактики и нефропротекции. Для диагностики ХБП, исходя из ее определения, не- обходимо исследовать маркеры почечного повреждения и состояние функции почек. Наиболее доступным лабо- раторным методом исследования маркеров почечного повреждения является общий анализ мочи, позволяю- щий выявить в разовой порции мочи повышенный уро- вень общего белка (протеинурию), а также другие при- знаки поражения почек и мочевых путей - гематурию, которая может быть проявлением опухоли почки или мочевых путей, лейкоцитурию, показывающую наличие мочевой инфекции, нарушения концентрационной спо- собности и канальцевой реабсорбции, характерные для хронического тубулоинтерстициального нефрита и ту- булопатий. К несовершенствам данного метода относит- ся недостаточная точность, особенно при уровне про- теинурии ниже 0,5 г/л. Нормальный результат общего анализа мочи не исключает наличие ХБП. Тест на альбуминурию позволяет выявить ХБП на самых ранних стадиях, когда общий анализ мочи может быть неинформативным. Поэтому в программах скрининга, как правило, используется оценка альбуми- нурии. Качественное или полуколичественное иссле- дование мочи с помощью тест-полосок нуждается в подтверждении с помощью более точных количе- ственных методов. В польском исследовании, включав- шем 2471 участника, повышенная альбуминурия была выявлена в 15,6% случаев; после повторного исследова- ния турбидиметрическим методом частота повышен- ной альбуминурии составила 11,9% [33]. Особую цен- ность тест на альбуминурию имеет в диагностике ХБП у пациентов с гипертонической болезнью, СД и ожире- нием, при которых даже умеренное повышение альбу- минурии имеет неблагоприятное значение, а появле- ние значительной протеинурии наблюдается только на поздних стадиях. «Золотым стандартом» оценки функции почек оста- ется определение СКФ клиренсовыми методами, одна- ко для амбулаторных обследований предпочтительнее использовать расчет СКФ с помощью специальных формул на основе определения концентрации креати- нина в сыворотке крови, поскольку это исключает орга- низационные трудности и технические погрешности, связанные со сбором суточной мочи [6, 8, 31]. Наиболее точными на сегодня являются уравнения CKD-EPI [34]. Формула Кокрофта-Голта недостаточно точна (мо- жет давать завышенные результаты), формула MDRD непригодна при СКФ>60 мл/мин/1,73 м2, так как в та- ких случаях занижает результат. Использование формул позволяет избежать ошибочных оценок функции по- чек, связанных с различиями кинетики креатинина вследствие возрастных, гендерных, расовых и других особенностей обследуемых. Важно отметить, что уро- вень сывороточного креатинина, находящийся в пре- делах референсных значений у женщин и пожилых лю- дей, может соответствовать СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, т.е. наличию ХБП. Ультразвуковое исследование (УЗИ) почек позволяет выявлять структурные признаки почечного поврежде- ния и занимает важное место в диагностике полики- стозной болезни почек, которая является причиной 10% случаев ТПН, мочекаменной болезни, опухоли почки, нефрокальциноза, но для скрининга с целью выявления ХБП не применяется из-за возможности как гипо-, так и гипердиагностики, а также относительно высокой стоимости. Однако регулярное проведение УЗИ целесообразно лицам старше 20 лет, имеющим родственников, страдающих поликистозной болезнью почек или ТПН неясного генеза. Также УЗИ необходи- мо для обследования пациентов с уже выявленной ХБП при СКФ<30 мл/мин или при ее быстром снижении - Таблица 3. ФР ХБП, являющиеся показаниями к регулярным обследованиям для ее исключения СД АГ, другие сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, ХСН, поражение периферических артерий и сосудов головного мозга) Обструктивные заболевания мочевых путей (камни, аномалии мочевых путей, заболевания простаты, нейрогенный мочевой пузырь) Нефрэктомия или резекция почки в анамнезе Аутоиммунные и инфекционные системные заболевания (системная красная волчанка, васкулиты, ревматоидный артрит, подострый инфекционный эндокардит, HBV-, HCV-, ВИЧ- инфекция) Болезни нервной системы и суставов, требующие регулярного приема анальгетиков и НПВП (не менее 1 дозы в неделю или 4 доз в месяц) Случаи ТПН или наследственные заболевания почек в семейном анамнезе ОПН или нефропатия беременных в анамнезе Случайное выявление гематурии или протеинурии, изменений в почках по данным УЗИ в прошлом Примечание. Здесь и в табл. 5: НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты. на 25% от исходного уровня или в абсолютном значе- нии на 15 мл/мин/1,73 м2, при наличии гематурии и признаков обструкции мочевых путей [31]. Хотя представляется, что повышение альбуминурии как ранний маркер ХБП должно всегда опережать сни- жение СКФ и для выявления ХБП могло бы быть доста- точно теста на альбуминурию, это не так. По данным исследования NHANES 2005-2010 гг., в разных подгруп- пах (у больных СД, АГ и другими сердечно-сосудисты- ми заболеваниями, ожирением) преобладали случаи, когда повышение альбуминурии или снижение СКФ на- блюдалось изолированно, и лишь у меньшинства об- следованных эти признаки ХБП сочетались [10]. В ис- следовании распространенности ХБП среди жителей Москвы старше 60 лет ХБП диагностирована в 49,5% случаев, при этом протеинурия 0,1 г/л и выше выявлена только у 17,1% обследованных [16]. Хотя в данном ис- следовании тест на альбуминурию не применялся, оно отражает значительный вклад изолированного сниже- ния СКФ в диагностику ХБП у пожилых. В то же время другое российское исследование, посвященное распро- страненности ХБП среди москвичей трудоспособного возраста [35], выявило альбуминурию более 30 мг/л у 50% обследованных, а СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 наблю- далась только в 2% случаев, т.е. в этой возрастной кате- гории для выявления подавляющего большинства слу- чаев ХБП было достаточно теста на альбуминурию. Таким образом, даже в научных исследованиях исполь- зуют разные подходы к выявлению ХБП. Тест на альбуми- нурию обладает несомненным достоинством - он яв- ляется высокочувствительным и не требует взятия крови из вены, что позволяет широко использовать его в про- граммах скрининга. Наиболее корректным подходом яв- ляется параллельное исследование мочи и сыворо- точного креатинина с расчетом СКФ, особенно если речь идет о лицах пожилого и старческого возраста. Вопрос рациональной организации скрининга ХБП - один из важнейших. Во многих странах дей- ствуют так называемые скрининг-центры ХБП, соз- данные при поддержке государства или благотвори- тельных фондов, в которых каждый желающий может бесплатно пройти анкетирование и собеседование на предмет наличия ФР ХБП, а также необходимые лабо- раторные тесты. Скрининг-центры могут работать на постоянной основе или в рамках Всемирного дня поч- ки и других общественных акций. Для этого иногда ис- пользуются мобильные скрининг-центры, которые устанавливаются в людных местах и служат как для скрининга, так и для информирования населения о важности здорового образа жизни и рационального питания для профилактики ХБП. Скрининг-центры приносят большую пользу, способ- ствуя раннему выявлению ХБП, санитарному просве- щению населения и давая ценную информацию о рас- пространенности ХБП. Так, в Бразилии с 2005 по 2010 г. в ходе общественных медико-профилактических меро- приятий в Сан-Пауло был обследован 37 771 человек с использованием тест-полосок на протеинурию и опросника для выявления ФР ХБП [36]. Средний возраст обследованных составил 44,6±21,7 года, среди них 27,7% страдали АГ, у 6,5% она была выявлена впервые в ходе данного обследования, 9,5% страдали СД, у 0,3% он был впервые диагностирован. Значительная протеину- рия (1+ и выше) была выявлена у 7,3% обследованных, при этом 85,5% из них не знали о наличии у них изме- нений в анализах мочи в прошлом. Однако роль скрининг-центров состоит, в первую очередь, в привлечении внимания к проблеме ХБП, для решения ее необходима постоянная планомерная работа с использованием существующих структур си- стемы профилактической медицины. Так, при опреде- лении альбуминурии у 1623 человек (средний возраст 46±16 лет, СД у 4%, АГ у 40%), обратившихся в Центры здоровья Московской области для обследования и составления индивидуального плана оздоровления [37], ее повышенный уровень (выше 30 мг/л) был вы- явлен в 42% случаев, при этом только 11% обследован- ных указали в анкете, что в прошлом у них обнаружи- валась протеинурия, у 11% в прошлом выявляли изме- нения со стороны почек по данным УЗИ. Методом ан- кетирования у обследованных был выявлен целый ряд факторов, ассоциированных с ХБП: кроме наличия АГ (выявлена у 39,7% опрошенных) и СД (4,0%) это ожи- рение (30,0%), курение (37,4%), злоупотребление анальгетиками (30,1%), малоподвижный образ жизни, ограничение потребления жидкости, наличие ХБП у прямых родственников. Анкетирование не только позволяет определить группу риска ХБП, нуждающую- ся в клинико-лабораторном обследовании, но и помо- гает разработать для данного пациента основные на- правления лечебно-профилактических мероприятий с целью предотвращения развития ХБП или ее про- грессирования, учитывая его анамнез, наследствен- ность, образ жизни. К сожалению, в действующую программу работы Центров здоровья анкетирование на предмет наличия ФР ХБП и определение альбуминурии пока не входят. Упомянутое научное исследование показало и другой «камень преткновения» на пути выявления ХБП через центры здоровья: в силу организационных трудностей, отсутствия преемственности между профилактиче- ской и нефрологической службами и низкой мотива- ции самих обследованных лишь незначительная часть лиц с выявленной высокой альбуминурией прошли в дальнейшем нефрологическое обследование. Принятая в нашей стране Программа диспансери- зации взрослого населения [38] открывает широкие возможности для раннего выявления ХБП. Она вклю- чает проведение общего анализа мочи, биохимическо- го анализа крови с определением концентрации креа- тинина, достаточных для диагностики наиболее небла- гоприятных случаев ХБП и определения показаний к консультации нефролога. Кроме того, программа дис- пансеризации дает возможность выявить важнейшие ФР развития и прогрессирования ХБП: АГ, гиперглике- мию, ожирение, гиперхолестеринемию, заболевания нижних мочевых путей. Другое важное направление - выявление ХБП у лиц, проходящих обследования по поводу других за- болеваний, беременности, профосмотры, которые включают в себя определение нарушений, являющихся ФР ХБП, а нередко и исследование маркеров ХБП. К со- жалению, во многих случаях, если не в большинстве, эти сведения не получают должного внимания и не способствуют своевременному направлению на кон- сультацию нефролога. Методом, позволяющим повысить эффективность выявления ХБП, является мониторинг регистров и медицинских электронных баз данных. Так, в Великобритании автоматизированный скрининг 10 975 записей пациентов, наблюдающихся врачами общей практики, позволил выявить 492 случая ХБП с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 (5,7%) [39]. С широким внед- рением современных средств информатизации в ме- дицине в нашей стране этот путь выявления ХБП ста- новится доступным. О перспективности данного на- правления свидетельствуют результаты упомянутого в начале статьи исследования по эпидемиологии ХБП, построенного на ручном анализе 1032 историй болезни в Коломенской ЦРБ, который показал, что среди пациентов трудоспособного возраста, прохо- дящих обследование и лечение в терапевтических отделениях и не имеющих диагноза «заболевание по- чек», СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 отмечалась в 16% [17]. Лица, входящие в группу риска развития ХБП, у которых не выявлены ее маркеры, должны получить рекомендации по коррекции модифицируемых ФР (см. табл. 3). Помимо профилактических мероприятий, общих с другими хроническими неинфекционными заболеваниями (коррекция АГ, гипергликемии, гипер- липидемии, нормализация массы тела, отказ от куре- ния), существуют и специфические меры нефро- профилактики: расширенный водный режим, макси- мально возможное исключение нефротоксичных ле- карств, разумное ограничение рентгеноконтрастных исследований, коррекция нарушений пуринового об- мена, обструкции мочевых путей. Потребление жидкости в объеме не менее 2 л в сутки на сегодня принято в качестве нормы здорово- го образа жизни. Ограничение потребления жидко- сти, ведущее к гиповолемии, может приводить к уменьшению перфузии почек и развитию их хрониче- ской ишемии, патологической активации ренин-ан- гиотензиновой системы (РАС) и системы аргинин-ва- зопрессин [40]. Неблагоприятное значение сниженно- го потребления жидкости в отношении функции по- чек было показано в эпидемиологических исследова- ниях [41, 42]. Однако, по данным анкетирования ра- ботников одного из предприятий Москвы [35], 65,7% опрошенных старались ограничивать потребление жидкости, что сочеталось со значительно более высо- кой частотой альбуминурии по сравнению с лицами, потреблявшими много жидкости: относительный риск - ОР 1,357 (0,837-2,199). 23,3% опрошенных зло- употребляли анальгетиками, что также было связано с повышенным риском ХБП - ОР 1,266 (0,735-2,180). 25,3% вели малоподвижный образ жизни - ОР ХБП 1,332 (0,782-2,267), соответственно, 27,0% страдали ожирением - ОР ХБП 1,686 (0,970-2,929), 55,7% курили - ОР ХБП 1,351 (0,852-2,141). Гиперурикемия традиционно считается фактором повреждения почечного интерстиция, вызывает эндо- телиальную дисфункцию, нарушения системной и по- чечной гемодинамики [43-46]. В последние годы отме- чается новый виток интереса к проблеме нарушений пуринового обмена в свете недавних исследований, показывающих ее влияние на риск развития ТПН и ССО и раскрывающих новые механизмы этого влия- ния [47-50]. После разработки направлений индивидуальной нефропрофилактики необходимы последующий конт- роль за выполнением рекомендаций, мониторинг це- левых показателей, а также повторное исследование маркеров ХБП, если ФР ее развития сохраняются. Дан- ные мероприятия должны выполняться врачами пер- вичного звена здравоохранения, участковыми тера- певтами, врачами кабинетов медицинской профилак- тики и центров здоровья. Лица с выявленными признаками ХБП нуж- даются в повторном обследовании для их подтвержде- ния, после чего они направляются на первичную кон- сультацию нефролога с целью постановки нозоло- гического диагноза и определения тактики нефропро- текции. При выявленной СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 паци- ент направляется не в кабинет консультанта-нефроло- га, а непосредственно в региональный нефроло- гический центр для постановки на учет и специ- альной подготовки к заместительной почечной тера- пии, поскольку запас времени до момента достижения ТПН (СКФ до уровня менее 15 мл/мин/1,73 м2), как пра- вило, уже небольшой. Пациентам с выявленной ХБП проводится страти- фикация риска развития ТПН и ССО, которая важна как для оценки прогноза, так и для разработки рацио- нальной тактики ведения пациента (см. рисунок). Со- временная система стратификации комбинированно- го риска ТПН и ССО у больных с ХБП, предложенная экспертной группой KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) [8], базируется, также как и выявле- ние ХБП, на двух ее важнейших характеристиках - уровне СКФ и категории альбуминурии/протеинурии (табл. 4) [51]. Написанию рекомендаций KDIGO по ведению ХБП 2012 г., ставших важной вехой в развитии концепции ХБП, предшествовал метаанализ 45 когорт, включавших представителей общей популяции, групп риска ХБП, людей с выявленной ХБП - в общей сложности 1 555 332 человек [51]. С высокой степенью доказательно- Система выявления и тактика ведения ХБП. Программа диспансеризации Обследования при обращении пациентов по поводу других заболеваний Выявление ФР ХБП (см. табл. 3) Центры здоровья Мониторинг нет есть электронных баз данных Общие принципы Выявление ХБП здорового образа жизни Альбуминурия 30 мг/г Протеинурия 1+ и выше и/или СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 Диспансерное наблюдение терапевтом нет есть Первичная консультация нефролога Коррекция образа жизни, АГ, обменных нарушений и других ФР ХБП Мониторинг целевых показателей и маркеров ХБП* Нозологический диагноз Стратификация риска ТПН и ССО (см. табл. 4) Тактика ведения Степень риска ТПН и ССО Низкая или умеренная Высокая Очень высокая *1 раз в 3 года при 1 ФР, ежегодно - при сочетании нескольких ФР ХБП;**при СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 - постановка на учет в центре заместительной почечной терапии. Наблюдение терапевтом Мониторинг маркеров ХБП и ФР прогрессирования - 1 раз в год Осмотр нефролога - в случае дальнейшего нарастания протеинурии или снижения СКФ Наблюдение терапевтом и нефрологом Мониторинг маркеров ХБП и ФР прогрессирования - не реже 1 раза в 6 мес Осмотр нефролога - не реже 1 раза в год Наблюдение нефрологом и терапевтом** Мониторинг маркеров ХБП и ФР прогрессирования - не реже 1 раза в 3 мес Осмотр нефролога - не реже 1 раза в 6 мес сти было установлено, что при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 отмечается резкое повышение смертности и риска не- благоприятных почечных исходов, что существует прямая связь между выраженностью альбуминурии и риском ССО и ТПН, что пациенты с одной и той же ста- дией ХБП характеризуются более неблагоприятным прогнозом при более выраженной альбуминурии, при- чем эти закономерности отмечаются у лиц как моложе, так и старше 65 лет. На основании этого исследования экспертная группа KDIGO подтвердила, что альбуми- нурия в пределах 30-300 мг/г (т.е. в пределах, когда тест на протеинурию может быть слабоположитель- ным или отрицательным) имеет неблагоприятное значение и служит достоверным критерием ХБП. Более того, повышение общей и сердечно-сосудистой смертности было отмечено даже при альбуминурии 10-29 мг/г по сравнению с категорией альбуминурии менее 10 мг/г. Целая серия опубликованных за последние 3 года метаанализов показала, что неблагоприятное влияние на риск развития ТПН и ССО СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и повышения альбуминурии проявляется вне зависимо- сти от возраста, пола, АГ и СД [52-55]. Принцип стратификации комбинированного риска ТПН и ССО на основании определения категорий СКФ и альбуминурии, предложенный экспертами KDIGO, положен в основу стройной системы, определяющей не только индивидуальный прогноз, но и частоту об- следований, а также степень участия нефролога в веде- нии пациента [8]. Однако подходы KDIGO разделяются не всеми и под- вергаются критике со стороны как отдельных автори- тетных специалистов, так и экспертных групп [30, 56]. При этом указывают на большую вариабельность значений альбуминурии, отсутствие крупных исследо- ваний по проверке валидности, воспроизводимости данного теста, о фармакоэкономических и психологи- ческих последствиях гипердиагностики и необосно- ванных назначений. Так, экспертная группа The Ameri- can College of Physicians (ACP), в которую не входит ни один нефролог, отрицая целесообразность популя- ционного скрининга на альбуминурию (что согласу- ется, как уже говорилось, со всеми основными реко- мендациями по ХБП), в то же время не рекомендует мо- ниторинг не только альбуминурии, но и протеинурии у пациентов с ХБП стадий 1-3, получающих ингибито- ры ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина 1-го типа (БРА), которые рекомендуется назначать всем страдаю- щим ХБП и АГ [30]. Такая позиция, основанная на том, что большая часть пациентов с ХБП и так имеют пока- зания к назначению ИАПФ или БРА с целью снижения артериального давления (АД), и наличие ХБП ничего принципиально не меняет, представляется весьма спорной [57]. Основной целью назначения препара- тов, подавляющих РАС, при ХБП является нефропро- текция, т.е. сохранение функции почек. Проспектив- ные контролируемые исследования, проведенные еще в 90-е годы прошлого века, показали, что нефропро- тективный эффект данных препаратов коррелирует со степенью снижения протеинурии [58, 59]. Альбумину- рия/протеинурия является важнейшим маркером тя- жести поражения почек, симптомом, имеющим боль- шую ценность для дифференциальной диагностики заболеваний почек, фактором прогрессирования ХБП и развития ее осложнений, основным целевым показа- телем нефропротективной терапии [60]. В нашей стране существует противоречие между по- зицией нефрологического сообщества [61], нацио- нальных рекомендаций по ведению больных с ХБП [6, 9, 62-64], которые признают важность оценки аль- буминурии, и реальной клинической практикой. Тест на альбуминурию остается малодоступным и приме- няется редко даже у больных СД и АГ вопреки нацио- нальным и международным рекомендациям. Качество исследования протеинурии, особенно в небольших лабораториях первичного звена, нередко неудовле- творительное, что приводит к ложноотрицательным результатам. Ввиду ненадежности лабораторной диагностики и частого занижения значений протеинурии в нашей стране мы считаем целесообразным, как говорилось выше, обследование нефрологом каждого паци- ента с впервые выявленной ХБП с повторением анализов, полученных в первичном звене, в специали- зированной лаборатории. По нашему мнению, в Рос- сии в постоянном наблюдении нефролога нуждаются все пациенты с ХБП из групп высокого и очень высокого риска, а не только больные с альбуминури- ей выше 300 мг/г и/или СКФ<30 мл/мин, как предлага- ется KDIGO. Наша позиция соответствует данным ме- таанализа с оценкой фармакоэкономического эффек- та раннего (при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) направления к нефрологу [65], показывающего целесообразность такой тактики. Авторы констатировали резкое ухудше- ние прогноза, начиная уже со стадии 3а ХБП, и устано- вили, что в случае раннего направления к нефрологу отмечаются наиболее высокие значения индекса QALY (Quality-adjusted life years - добавленные годы жизни с поправкой на качество) и создаются предпосылки для наиболее эффективного использования ресурсов си- стемы здравоохранения. Вторичная профилактика ХБП направлена на мак- симальное снижение риска развития ТПН и ССО (неф- Таблица 4. Шкала KDIGO 2012 для оценки комбинированного риска ТПН и ССО у больных с ХБП в зависимости от уровня СКФ и альбуминурии Стадии ХБП Альбуминурия* А1 А2 А3 Оптимальная или незначительно повышенная Высокая Очень высокая <30 мг/г 30-300 мг/г >300 мг/г <3 мг/ммоль 3-30 мг/ммоль >30 мг/ммоль СКФ,мл/мин/1,73м2 С1 Высокая или оптимальная ≥90 Низкий** Умеренный Высокий С2 Незначительно снижена 60-89 Низкий** Умеренный Высокий С3а Умеренно снижена 45-59 Умеренный Высокий Очень высокий С3б Существенно снижена 30-44 Высокий Очень высокий Очень высокий С4 Резко снижена 15-29 Очень высокий Очень высокий Очень высокий С5 ТПН <15 Очень высокий Очень высокий Очень высокий *Альбуминурия определяется как отношение альбумин/креатинин в разовой (предпочтительно утренней) порции мочи; альбуминурия выше 300 мг/г соответствует уровню протеинурии выше 0,5 г/л. СКФ рассчитывается по формуле CKD-EPI; **низкий риск - т.е. как в общей популяции. При отсутствии признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП. рокардиопротективная стратегия) и включает ком- плекс нелекарственных и фармакологических воздей- ствий на модифицируемые ФР, выявленные при обследо- вании (табл. 5). Тактика нефропротективного лечения была также существенно пересмотрена в последние го- ды. В первую очередь произошел отказ от агрессивного подхода к снижению АД и подавлению РАС. Идея о целесообразности снижения АД до уровня ниже высокого нормального была основана на резуль- татах эпидемиологических исследований. Так, иссле- дование MRFIT (332 544 мужчины, средняя длитель- ность наблюдения 16 лет) показало, что у лиц с высо- ким нормальным АД риск ТПН в 1,9 раза выше, чем у лиц с оптимальным АД (ниже 120/80 мм рт. ст.) [66]. Интервенционное исследование MDRD, в котором бы- ло изучено влияние сочетания малобелковой диеты и строгого контроля АД на скорость снижения функции почек, показало, что более строгий контроль АД по сравнению со стандартной терапией (АД<140/90 мм рт. ст.) снижал риск ТПН у больных с выраженной про- теинурией [67], что нашло отражение в многочислен- ных рекомендациях по контролю АД [62, 68-70]. Од- нако положение о необходимости более строгого (ни- же 130/80 мм рт. ст.) контроля АД при ХБП до настоя- щего времени остается недоказанным. Оценка отда- ленных исходов вне рамок основного исследования MDRD, а также других исследований по контролю АД при ХБП не показала достоверных различий по риску неблагоприятного почечного исхода у больных с бо- лее строгим контролем АД [71-73]. По данным мета- анализа, включавшего 37 348 больных, более интен- сивный контроль АД оказывал дополнительное вазо- протективное действие, однако не уменьшал смерт- ность пациентов с ХБП [74]. Современные американ- ские рекомендации по контролю АД [75, 76] и ведению пациентов с ХБП стадий 1-3 [30], в отличие от более ранних, не предусматривают более строгого контроля АД при ХБП. Сохраняющаяся неопределенность относительно целевого уровня АД при ХБП - одного из важнейших вопросов нефропротективной стратегии - объясняет- ся прежде всего малой доказательной базой. Для дока- зательства пользы и безопасности строгого контроля АД требуется исследование, включающее очень боль- шое число пациентов и предусматривающее многолет- нее наблюдение, организовать которое сложнее, чем исследование, посвященное конкретным препаратам. Наиболее часто применяемыми средствами для сниже- ния АД при ХБП являются ИАПФ и БРА, обладающие помимо антигипертензивного антипротеинурическим и нефропротективным действием, кроме того, назна- чаются малобелковая диета и другие компоненты неф- ропротективного лечения. Поэтому проанализировать самостоятельный вклад достижения целевого АД пред- ставляет собой трудную задачу. Кроме того, строгого контроля АД удается достичь лишь у части пациентов с ХБП, а у больных пожилого возраста, составляющих большую долю лиц с ХБП, строгий контроль АД может быть опасен из-за риска ССО. Важнейшим фактором, влияющим на эффектив- ность строгого контроля АД, является уровень протеи- нурии, как было показано в исследовании MDRD [77]. Длительное наблюдение за лицами, входившими в ис- следование AASK, хотя не установило преимуществ бо- лее строгого контроля АД в целом по группе, однако показало их в подгруппе лиц с выраженной протеину- рией [71]. Значение исходного уровня протеинурии для целесообразности более низкого целевого АД при ХБП с точки зрения почечных исходов установил и ме- таанализ [78]. Таким образом, сама постановка вопроса, должно ли отличаться целевое АД при ХБП от целевого АД, приня- того для всех пациентов с АГ, представляется в свете этих данных некорректным. У большинства пациентов с ХБП, по-видимому, необходимо стремиться к уровню ниже 140/90 мм рт. ст., у пожилых пациентов целевое АД должно быть выше (так же как и у гипертоников без ХБП). Однако данные о нефропротективном и анти- протеинурическом эффекте более строгого контроля АД (<130/80 мм рт. ст.) у лиц с выраженной протеину- рией, составляющих значительную и прогностически наиболее неблагоприятную часть пациентов с ХБП, требуют внимания и дальнейшего изучения. На сегодняшний день представляется наиболее взве- шенным гибкий подход, отраженный в Европейских ре- комендациях 2013 г. по контролю АД и в Российских ре- комендациях по кардионефропотекции, который пред- усматривает для всех больных с ХБП снижение АД до уровня ниже 140/90 мм рт. ст., но не исключает попытку достижения АД ниже 130/80 мм рт. ст. у пациентов моло- дого и среднего возраста с выраженной протеинурией при условии хорошей переносимости [9, 79, 80]. Вопрос о нижнем пределе оптимальных значений АД при ХБП, крайне важный для обеспечения безопасно- сти терапии, недостаточно отражен в современных ре- комендациях. В рекомендациях KDOQI по контролю АД при ХБП [70] обозначена нижняя граница оптималь- ных значений систолического АД 110 мм рт. ст. на осно- ве данных завершенного незадолго до их написания метаанализа, показавшего, что в отношении функции почек неблагоприятны цифры систолического АД как выше 130, так и ниже 110 мм рт. ст. [81]. При низких ци- фрах АД вследствие централизации кровотока развива- ется ишемия почек, приводящая к их повреждению. Роль гипоксии как самостоятельного фактора прогрес- сирования ХБП обсуждается в литературе [82, 83], одна- ко на сегодня, к сожалению, отсутствуют доступные и достоверные методы, позволяющие мониторировать изменения внутрипочечной гемодинамики на фоне ан- тигипертензивной терапии. Большое значение при ХБП, особенно на поздних стадиях, когда усиливается нестабильность АД, имеют автоматическое суточное мониторирование АД (СМАД) [79, 84], а также самоконтроль. Данные СМАД и регулярных самоизмерений позволяют получить бо- лее адекватное представление о состоянии гемодина- мики, чем случайные измерения АД врачом, что важно для корректировки доз препаратов с учетом соответ- ствия уровня среднедневного и средненочного АД диа- пазону оптимальных значений. Стремление достичь целевого уровня АД не должно приводить к эпизодам гипотонии, чреватым не только ухудшением коронар- ного и церебрального кровотока, но и развитием ише- мии почек. Блокада РАС, играющая важную роль в прогресси- ровании ХБП [85], с использованием ИАПФ и БРА по- прежнему занимает центральное место в нефропро- тективной стратегии [86]. Снижение АД является лишь одним из механизмов благоприятного воздействия данных препаратов на течение ХБП: они также обла- дают антипротеинурическим действием, устраняют клубочковую гипертензию и ишемию почечного тубу- лоинтерстиция, подавляют процессы воспаления и фиброгенеза [87]. По данным ряда проспективных ис- следований лечение ИАПФ или БРА достоверно снижа- ет риск развития ТПН у больных с ХБП диабетической и недиабетической природы [58, 88-90]. Интерпрета- ция этих данных привела к двум тенденциям в нефро- протективной стратегии: Назначать препараты, подавляющие РАС, всем паци- ентам с ХБП. Использовать комбинации препаратов, блокирую- щих РАС на разном уровне, обеспечивая наиболее полную ее блокаду [91]. Оба подхода не учитывают, что РАС при ХБП не толь- ко взаимодействует с механизмами гемодинамическо- Таблица 5. ФР прогрессирования ХБП и развития ССО, пути их модификации ФР Возможность и средства модификации ФР Целевой показатель Персистирование факторов, послуживших причиной ХБП и протоколамиих купирование Сохраняющаяся протеинурия 0,5 г/сут и выше до уровня <0,5 г/сут Снижение СКФ этиотропного, патогенетического, а также нефропротективного лечения: препаратов, блокирующих РАС, малобелковой диеты, кетоаналогов аминокислот Стабилизация СКФ на уровне выше 45 мл/мин/1,73 м2 АГ Избыточное потребление пищи, богатой белком Малобелковая диета, кетоаналоги аминокислот, при этом потребление белка рекомендуется: Гипергликемия Ожирение аэробными нагрузками • ИМТ 20-24,9 кг/м2 Гиперлипидемия рациона, потреблением не менее 400 г овощей и фруктов в день, достаточная физическая активность Гиперурикемия при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2!) Мочевая кислота в сыворотке крови для мужчин <415 мкмоль/л, для женщин <385 мкмоль/л БЭН, связанная с анорексией ИМТ не ниже 20 кг/м2Увеличение мышечной массы (окружности бицепса), толщины жировой складкиАльбумин сыворотки крови >35 г/л Нарушения фосфорно- кальциевого обмена, вторичный гиперпаратиреоз Анемия и хроническое воспаление Метаболический ацидоз Бикарбонат крови >22 ммоль/л Обструктивные заболевания мочевых путей Развитие острого почечного повреждения на фоне ХБП Рациональное ограничение рентгеноконтрастных исследований, приема нефротоксичных препаратов Стабилизация функции почек Пагубное потребление анальгетиков и НПВП, а также пищевых добавок для коррекции фигуры и наращивания мышечной массы По возможности ограничение приема анальгетиков и НПВП (не более 2 доз в месяц) Курение Полный отказ от курения Дефицит потребления жидкости Подбор индивидуального водного режима с учетом особенностей ХБП Расширенный водный режим (более 2 л/сут), кроме пациентов с нефротическим синдромом, олигурией и получающих лечение диализом Пагубное потребление алкоголя реализации индивидуального плана отказа от алкоголя Употребление алкогольных напитков не более 20 г чистогоэтанола в сутки для мужчин и 10 г этанола для женщин, если нет показаний для полного исключения алкоголя Гиподинамия Физические нагрузки: обычные аэробные нагрузки -не менее 2,5-5 ч в неделю, равномерно распределенные в течение недели на несколько тренировок Возраст >50 лет, принадлежностьк этническим меньшинствам, низкий социальный и общеобразовательный уровень - - Исходно низкое число нефронов(низкая масса тела при рождении, аплазия, гипоплазия почки)Нефрэктомия или резекция почки в анамнезе - - Правильный нозологический диагноз Адекватная этиотропная и патогенетическая терапия в соответствии с клиническими рекомендациями Мониторинг маркеров активности заболевания, профилактика обострений и своевременное Устранение этиологического фактора вторичных нефропатий Достижение стойкой ремиссии первичного заболевания почек Отсутствие обострений Этиотропная и патогенетическая терапия Антипротеинурическая (нефропротективная) терапия ИАПФ и БРА Контролируемое ограничение потребления белка (0,6-0,8 г/кг массы тела; при нефротическом синдроме - 1,0 г/кг) Полное исчезновение протеинурии или ее стойкое снижение У пациентов с заболеваниями почек с массивной протеинурией или нефротическим синдромом - стойкое снижение протеинурии до уровня <1,0 г/сут или уменьшение в 2 раза от исходного уровня Максимально раннее выявление ХБП и назначение Устранение нефротоксичных факторов, в том числе ятрогенных Малобелковая диета с ограничением соли (<5 г/сут) Коррекция избыточной массы тела и ожирения Препараты, снижающие АД АД<140/90 мм рт. ст. при протеинурии <0,5 г/сут АД<130/80 мм рт. ст. при протеинурии 0,5 г/сут и выше Избегать эпизодов гипотонии! при ХБП 3а-3б стадий - 0,6-0,8 г/кг/сут при ХБП 4 стадии - до 0,3 г/кг/сут Стабилизация СКФ и сывороточного креатинина Снижение уровня мочевины и мочевой кислоты Снижение протеинурии Улучшение ответа на антигипертензивную терапию Коррекция гиперкалиемии Контроль питательного статуса для исключения БЭН (см. ниже) Диета с ограничением легкодоступных углеводов Эффективная сахароснижающая терапия Глюкоза <6,4 ммоль/л Гликированный гемоглобин <7% Диета, высокая физическая активность, ЛФК с высокими Окружность талии <94 см для мужчин и <80 см для женщин Диета с ограничением животных жиров и калорийности Статины и другие липидоснижающие препараты Холестерин <5,0 ммоль/л, Триглицериды <1,7 ммоль/л Малобелковая диета с дополнительным ограничением пуриновых оснований, кетоаналоги аминокислот. При недостаточной эффективности диеты - назначение аллопуринола (с осторожностью Обеспечение достаточной калорийности рациона из расчета 30-35 ккал/кг Включение в рацион специальных питательных смесей, назначение препаратов кетоаналогов незаменимых аминокислот с увеличением дозы Малобелковая или низкобелковая диета с дополнительным ограничением потребления фосфора (<800 мг/сут), кетоаналоги аминокислот Фосфатбиндеры Препараты витамина D Агонисты рецепторов к витамину D Кальцимиметики Паратиреоидэктомия Фосфор <1,4 ммоль/л Кальций 2,2-2,5 ммоль/л Подходы к оценке уровня ПТГ в зависимости от стадии ХБП, признаки нарушения обмена кости и кальцификации сосудов и сердца, см. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек [106] Тщательная санация всех очагов хронической инфекции Выявление и коррекция дефицита железа Препараты, стимулирующие эритропоэз Гемоглобин 100-115 г/л Нормализация СОЭ, С-реактивного белка Малобелковая диета, кетоаналоги аминокислот Добавление в пищу гидрокарбоната натрия Наблюдение уролога Своевременная диагностика нарушений и полноценное восстановление проходимости мочевых путей Отсутствие признаков обструкции по данным опроса и инструментальных исследований Обследование неврологом, вегетологом, устранение причин боли, разработка комплексного нелекарственного лечения и профилактики болевого синдрома, включая ЛФК и коррекцию режима дня Информирование пациентов об опасности самолечения Посещение кабинета профилактики для разработки и реализации индивидуального плана отказа от курения Школа борьбы с курением Посещение кабинета профилактики для разработки и При необходимости участие психолога Посещение кабинета ЛФК, подбор индивидуального комплекса упражнений (аэробные и силовые нагрузки) Занятия в группах здоровья Примечание. ЛФК - лечебная физкультура, ИМТ - индекс массы тела, ПТГ - паратиреоидный гормон, СОЭ - скорость оседания эритроцитов. го и протеинурического повреждения почек, но ее ги- перактивация играет определенную приспособитель- ную роль, поддерживая внутриклубочковое давление, особенно в условиях гипоперфузии почек, например при застойной сердечной недостаточности, атеро- склерозе почечных артерий. Как нефропротективный потенциал, так и частота осложнений препаратами, подавляющими РАС, варьируют в широких пределах: на эффективность влияют исходный уровень альбуми- нурии/протеинурии [59], генетические особенности, в частности полиморфизм гена ангиотензинпревра- щающего фермента [92, 93], на переносимость - воз- раст и степень снижения функции почек. Большое значение имеет раннее назначение препаратов, подав- ляющих РАС: хотя они не теряют способности оказы- вать антипротеинурическое и нефропротективное действие на поздних стадиях заболевания, однако ре- шающую роль играет продолжительность их приема, по мере увеличения длительности терапии положи- тельные почечные эффекты данных средств нарас- тают при использовании тех же доз [94]. Надежды, возлагаемые на комбинированную бло- каду РАС, не оправдываются, как показал ряд исследо- ваний, посвященных различным сочетаниям ИАПФ, БРА и ингибитора ренина [95-98]. Особый интерес представляют результаты исследования VA NEPHRON-D [99], в которое, в отличие от известного исследования ONTARGET, включали пациентов с диабетической неф- ропатией с выраженной альбуминурией (не менее 300 мг/г, в среднем 862 (488-1789) мг/г в группе полу- чавших лозартан и 842 (495-1698) в группе получав- ших комбинацию лозартана и лизиноприла, при кото- рой преимущества комбинированного лечения долж- ны были бы проявляться наиболее отчетливо. В группе комбинированного лечения частота неблагоприятных почечных исходов была лишь незначительно ниже по сравнению с монотерапией лозартаном, не было пре- имуществ в отношении смертности и сердечно-сосу- дистых исходов. В то же время частота гиперкалие- мии и ОПН была достоверно выше при комбиниро- ванной терапии. Систематический обзор, включаю- щий 21 708 пациентов, также не показал преимуществ комбинированного лечения при ХБП в отношении риска снижения функции почек и ССО [100]. Еще одна комбинация, на которую возлагали опре- деленные надежды в отношении более эффективной нефропротекции, - присоединение к ИАПФ или БРА антагониста альдостерона, роль которого в прогрес- сировании нефросклероза и кардиосклероза активно изучается. Недавний метаанализ, включающий 27 контролируемых или квазиконтролируемых иссле- дований, в которых изучали эффекты присоединения альдактона к ИАПФ или БРА или их сочетанию [101], показал, что комбинированное лечение более эффек- тивно снижает протеинурию, но в то же время чаще вызывает гиперкалиемию и не имеет преимуществ в отношении сохранения функции почек и риска ССО. Наконец, в недавно завершившемся исследовании OSCAR, в которое включали пожилых пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, были показаны преимущества в отношении эффективности контроля АД и неблаго- приятных сердечно-сосудистых исходов комбиниро- ванного лечения БРА олмесартаном в сочетании с ан- тагонистом кальция амлодипином по сравнению с мо- нотерапией БРА в высокой дозе [102]. В отличие от тактики агрессивной блокады РАС при ХБП, которая была в последние годы подвергнута серь- езной критике, тезис о целесообразности назначения ИАПФ или БРА всем пациентам с ХБП без учета их ин- дивидуальных характеристик сохраняет своих сторон- ников: как упоминалось выше, авторы руководства ACP по ведению пациентов с ХБП стадий 1-3 [30] предла- гают использовать данные препараты во всех случаях ХБП с повышенным АД независимо от уровня протеи- нурии и без мониторинга этого важнейшего показате- ля. Странно, что эксперты ACP, являясь убежденными сторонниками принципов доказательной медицины в вопросах мониторинга, в вопросах лечения их пол- ностью игнорируют. Между тем исходный уровень протеинурии, как от- мечалось выше, имеет решающее значение для на- значения препаратов, подавляющих РАС: анализ совре- менной доказательной базы, по мнению экспертов KDIGO, демонстрирует их преимущества перед други- ми антигипертензивными препаратами со степенью доказательности В только при очень высокой альбуми- нурии - более 300 мг/г, соответствующей протеину- рии 0,5 г/сут и выше; при альбуминурии 30-300 мг/г рекомендация о предпочтительном назначении пре- паратов, подавляющих РАС, основывается лишь на мне- нии экспертов (степень доказательности D); при аль- буминурии менее 30 мг/г они не обладают преимуще- ствами[79]. Попытка сделать тактику ведения пациентов с ХБП доступнее для врачей широкого профиля и уменьшить число «ненужных» лабораторных тестов не должна приводить к упрощенному пониманию проблемы, ни- велированию индивидуальных особенностей пациен- тов, игнорированию механизмов нефропротективно- го действия препаратов. Рекомендация максимально широкого использования ИАПФ или БРА при ХБП должна дополняться конкретными мерами по контро- лю риска нежелательных эффектов терапии - ОПН и гиперкалиемии, который характерен не только для ХБП стадий 4-5, но может реализовываться и значи- тельно раньше. Блокада РАС с целью нефропротекции представляет собой вмешательство в тонкие механиз- мы саморегуляции почечного кровотока, которые лег- ко могут выйти из равновесия, поэтому она не может проводиться без мониторинга показателей, характери- зующих эффективность и безопасность воздействия. Именно обоснованность и безопасность терапии должны сегодня быть поставлены во главу угла при по- строении тактики назначения препаратов, подавляю- щих РАС, особенно у пожилых пациентов с ХБП, склон- ных к нарушению перфузии почек, которым показаны регулярное проведение ультразвуковой допплерогра- фии сосудов почек, более тщательный мониторинг уровня креатинина и калия сыворотки крови. Таким образом, достижение максимального анти- протеинурического эффекта за счет широкого исполь- зования сверхвысоких доз препаратов, подавляющих РАС или их комбинации, - рискованный путь, связан- ный с риском серьезных осложнений. Более правиль- ный подход - максимальная индивидуализация лече- ния, воздействие на весь спектр факторов, усиливаю- щих протеинурию, в том числе с использованием ма- лобелковой и низкосолевой диеты [60]. В дополнение к блокаде РАС и адекватному снижению АД необходимо контролировать разнообразные об- менные нарушения, встречающиеся у большинства пациентов с ХБП, включая ранние стадии. С одной сто- роны, ХБП играет роль в их развитии, с другой сторо- ны - по принципу порочного круга они вносят вклад в ее прогрессирование. По мере снижения СКФ усугуб- ляются нарушения липидного, пуринового обмена, а на стадиях 3б-4 присоединяются инсулинорезистент- ность [103], нарушения фосфорно-кальциевого обмена. Интерес к перечисленным метаболическим расстрой- ствам, их роли в прогрессировании ХБП, развитии ССО и интенсивный поиск оптимальных путей их коррек- ции заметно активизировались в последние годы, когда стали очевидны ограничения терапии ИАПФ и БРА. О роли гиперурикемии в развитии ХБП и ее про- грессировании говорилось выше. Не вызывает сомне- ния целесообразность назначения низкопуриновой диеты всем пациентам с гиперурикемией. Активно об- суждаются данные пока немногочисленных исследова- ний, показывающих, что назначение аллопуринола у пациентов с ХБП и гиперурикемией способствует сни- жению АД, риска ССО и, возможно, оказывает нефро- протективное действие [47]. Серьезную проблему пред- ставляет повышение риска побочных действий аллопу- ринола при выраженном снижении СКФ, лимитирую- щее его назначение. Большой интерес вызывает новое средство с антигиперурикемическим действием - фе- буксостат; его эффективность и безопасность при ХБП требуют изучения. В конце 2013 г. опубликованы новые рекомендации KDIGO по коррекции гиперлипидемии при ХБП [104]. Их авторы, с одной стороны, признают значи- тельное влияние гиперхолестеринемии и гипертри- глицеридемии на прогрессирование ХБП, развитие ССО и смертность у пациентов с ХБП, не получающих заместительную почечную терапию, с другой - отме- чают повышение риска побочных эффектов лечения статинами у лиц с нарушенной функцией почек, кото- рый пропорционален используемым дозам. Поэтому экспертная группа предлагает уйти от принципа агрес- сивного снижения уровня холестерина низкой плот- ности с титрованием доз статинов до высоких и сверх- высоких (принцип «treat-to-target»), который не имеет под собой, по их мнению, строгой доказательной базы, подтверждающей его эффективность и безопасность у больных с ХБП. После детального обследования, включающего опре- деление липидного профиля с целью исключения на- следственных форм гиперлипидемии, оценки сердеч- но-сосудистого риска и определения показаний к при- менению статинов, предлагается в дальнейшем исполь- зовать статины по принципу «fire-and-forget» («запустил и забыл»), т.е. без мониторинга липидного профиля и увеличения доз препаратов. В качестве показаний к на- значению статинов у пациентов с ХБП, не получающих заместительной терапии, определяют возраст 50 лет и старше, а у лиц более молодого возраста - наличие ИМ или реваскуляризации коронарных артерий в анамне- зе, острого нарушения мозгового кровообращения, СД, а также 10-летнего риска смерти от ишемической бо- лезни сердца или нефатального ИМ>10% [104]. Правильность принципа отказа от использования целевых показателей в коррекции гиперлипидемии при ХБП признается не всеми и остается предметом дискуссий. Однако не вызывают сомнения негативные последствия как пренебрежения назначением антиги- перлипидемической терапии у пациентов с ХБП, для которых характерен высокий риск ССО, так и приме- нения чрезмерно высоких доз без учета состояния по- чек, влияющего на их переносимость. Коррекция нарушений фосфорно-кальциево- го обмена при ХБП на сегодняшний день перестала быть узкой проблемой, посвященной одному из осложнений почечной недостаточности, но представ- ляет собой одно из важнейших направлений кардио- нефропротекции, переживающее период бурного раз- вития. Наиболее важными достижениями представ- ляются открытие новых медиаторов костно-минераль- ных нарушений фактора роста фибробластов 23 и бел- ка Klotho, пересмотр тактики ведения пациентов с костно-минеральными нарушениями, обусловленны- ми ХБП, отраженный в современных международных и российских рекомендациях, - уточнение основных целевых показателей, необходимость наиболее пол- ной нормализации уровня фосфора сыворотки крови и мониторинга кальция, отказ от рутинного и бесконт- рольного назначения пациентам с ХБП препаратов ви- тамина D3, открытие антипротеинурических и нефро- протективных свойств VDR-агониста парикальцитола [24, 25, 105-107]. Концепция лечения анемии при ХБП также пре- терпела за последние 10-15 лет существенные измене- ния, пройдя путь от, как казалось первоначально, узкой проблемы, касающейся больных, получающих заме- стительную почечную терапию, до одной из важных составляющих кардионефропротективной стратегии [108]. Для последних рекомендаций по лечению ане- мии при ХБП [109] характерны более широкий взгляд на причины ее развития и признание необходимости комплексного подхода к ее коррекции, включая пред- отвращение абсолютного и относительного дефицита железа, предупреждение о риске агрессивного приме- нения препаратов, стимулирующих эритропоэз, кон- статацию необходимости индивидуализации лечения. Очень поучительны разочаровывающие результаты исследований эффективности препаратов, стимули- рующих эритропоэз, которые показали, что достиже- ние уровня гемоглобина, соответствующего среднему в общей популяции, призванное полнее защищать ор- ганы от гипоксии, не приводило к снижению риска ССО [110, 111]. Эти данные убедительно показывают, что достижение популяционной «нормы» может быть неоправданным для больных с ХБП, что исходы лече- ния в отношении таких показателей здоровья, как ка- чество и продолжительность жизни, далеко не всегда совпадают, что широкое применение агрессивных ме- тодов терапии у пациентов с нарушенной работой по- чек связано с высокими рисками - эти выводы имеют значение для развития всей кардионефропротектив- ной стратегии. Немедикаментозные методы кардионефропро- текции не теряют своих позиций, напротив, это на- правление продолжает активно развиваться. Большое значение придают дозированным физическим нагруз- кам, регулярным упражнениям, повышению двигатель- ной активности [112], играющим важную роль в умень- шении эндотелиальной и вегетативной дисфункции, которые характерны для ХБП, коррекции нарушений обмена, снижению сердечно-сосудистого риска и смертности, в том числе у пациентов, получающих за- местительную почечную терапию. Строгое ограничение соли (менее 5 г хлорида нат- рия в сутки) способствует не только снижению АД, но и протеинурии, существенному повышению эффектив- ности лечения ИАПФ и БРА [113]. Адекватная гидрата- ция, правильный водный режим, играющие, как упоми- налось выше, важную роль в первичной профилактике ХБП, занимают еще более важное место среди мер вто- ричной профилактики. Конечно, информирование па- циентов, их планомерное обучение и формирование приверженности принципам немедикаментозной вто- ричной профилактики ХБП имеют принципиальное значение. К сожалению, в нашей стране консультация диетолога доступна далеко не всем больным даже с ХБП стадии 5, а существенно усиленная в последние годы система профилактической медицины мало за- нимается задачами вторичной профилактики ХБП, так же как и ее скрининга, имея для этого большой потен- циал. Малобелковая диета заслуживает особого вни- мания. Изначально она была предложена с целью уменьшения азотистой нагрузки и симптомов уреми- ческой интоксикации у пациентов с тяжелым нару- шением функции почек. Однако в дальнейшем было установлено, что ее возможности и показания к при- менению значительно шире [114]. По современным представлениям малобелковая диета (0,6-0,8 г белка на кг идеальной массы тела) показана уже начиная с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и способствует, устраняя клубочковую гипертензию, снижению протеинурии и гемодинамического повреждения почечных клу- бочков и таким образом замедляет прогрессирова- ние ХБП. Ограничение потребления белка, также как низкосолевая диета, повышает чувствительность к препаратам, снижающим АД, способствует коррек- ции гиперурикемии, гиперфосфатемии, гиперкалие- мии, метаболического ацидоза, связанных с ХБП. К сожалению, на практике возможности малобелко- вой диеты используются недостаточно. По данным крупного американского исследования, реальное су- точное потребление белка пациентами с ХБП стадий 3 и 4 варьирует в широких пределах и в среднем состав- ляет, соответственно, 1,22 и 1,13 г/кг [115]. По нашему опыту, встречается как недостаточное использование возможностей малобелковой диеты врачами и пациен- тами, так и неадекватное, бесконтрольное ограничение белка, особенно если пациент не наблюдается нефро- логом. Вместо разработки разнообразного, сбаланси- рованного рациона, содержащего необходимое коли- чество биологически ценных животных белков, боль- ному предписывают полностью исключить употребле- ние мяса, неразумно ограничивают калорийность ра- циона, физические нагрузки, еще более усугубляя де- прессию и анорексию, связанные с ХБП. В результате дефицита поступления незаменимых аминокислот и калорий развивается БЭН, для которой характерны на- рушенный синтез жизненно важных белков, клиниче- ски проявляющийся гипоальбуминемией и вторичным иммунодефицитом, гиперкатаболизм белков мышеч- ной ткани, которые начинают использоваться как ре- зерв аминокислот, что сопровождается уменьшением мышечной массы и ростом в крови уровня продуктов азотистого обмена, высокой смертностью от ССО и ин- фекционных осложнений. Поэтому малобелковая дие- та требует регулярного контроля питательного статуса. Назначение комплекса кетоаналогов незаменимых аминокислот (Кетостерил по 1 таблетке на 5 кг массы тела в сутки, или 0,1 г/кг в сутки) и высокая калорий- ность рациона (30-35 ккал/кг в сутки) в сочетании с достаточной физической активностью позволяют ограничивать потребление белка, избегая БЭН, при этом наблюдается замедление прогрессирования ХБП [6, 114, 116, 117]. Таким образом, концепция ХБП, созданная 12 лет на- зад, прошла проверку временем, получила признание медицинского сообщества, была существенно допол- нена и модифицирована и в современном виде пред- ставляет собой универсальную стройную систему, на- правленную на снижение потребности в заместитель- ной почечной терапии, снижение инвалидизации и смертности населения, обусловленных заболеваниями почек разной этиологии. Она является простым и на- дежным инструментом, позволяющим врачам первич- ного звена медико-санитарной помощи, кардиологам, эндокринологам, урологам, ревматологам и другим специалистам, первыми сталкивающимся с проявле- ниями ХБП и не имеющим специальной подготовки по нефрологии, своевременно распознавать ХБП, дей- ственно решать задачи ее первичной и вторичной про- филактики, эффективно взаимодействуя с нефролога- ми и рационально используя имеющиеся ресурсы неф- рологической службы. К сожалению, эффективность реализации возмож- ностей нефрокардиопротекции в реальной практике оставляет желать лучшего. Так, по данным анализа группы пациентов с ХБП, вошедших в американское исследование NHANES 2001-2010 [118], несмотря на растущую после принятия концепции ХБП частоту ис- пользования антигипертензивных и антигиперлипи- демических препаратов, одновременное достижение целевых значений АД≤130/80 мм рт. ст. и холестерина липопротеинов низкой плотности ниже 100 мг/дл на- блюдалось лишь в 19,5% случаев (в целом по выборке), несколько чаще - у больных с уже имеющимися ССО и СД (28,1 и 24,9% соответственно). Эти неудовлетвори- тельно низкие цифры обусловлены не только объективными причинами, связанными с более рези- стентным характером АГ и гиперлипидемии при ХБП. Они показывают необходимость пересмотра системы целевых показателей на основе более детальной и многофакторной стратификации риска развития ТПН и ССО, а также и риска осложнений терапии, позво- ляющую формировать группы тех пациентов, для ко- торых допустимы более простые подходы к нефрокар- диопротекции, и тех, кто требует наиболее персони- фицированного лечения с использованием более агрессивных или более щадящих стратегий. С другой стороны, достижение целевых показателей и наиболее полное использование потенциала нефро- кардиопротективной терапии у пациентов с ХБП тре- буют систематических и последовательных уси- лий. По опыту «Remission Clinic» в Бергамо (Италия) [119], где организована система ведения пациентов с ХБП, обеспечивающая наиболее полное достижение целевых показателей, только 3,6% больных, включен- ных в данную программу, достигали ТПН по сравнению с 30,4% в группе исторического контроля. Еще более интересен опыт применения в Великобритании про- граммы ведения ХБП, строящейся на 4 принципах: об- учение и мотивация пациентов, назначение нефропро- тективных препаратов, подбор диеты, оптимизация тактики наблюдения и контроля достижения целевых показателей [120]. Проанализированы данные 223 287 пациентов с ХБП стадий 4-5, выявленной на уровне первичного звена здравоохранения путем мониторин- га электронных баз данных. Через 9 мес после включе- ния в программу процент больных с нормальным холе- стерином увеличился с 64 до 75%, с систолическим АД<130 мм рт. ст. - с 37 до 56%. Темпы снижения СКФ до включения в программу составляли 3,69 (1,49-7,46), че- рез год - 0,32 (2,61-3,12) мл/мин/1,73 м2. Эти данные имеют большое значение и для нашей страны, где в последние годы активно развиваются программы оздоровления населения, однако проблеме профилактики и раннего выявления ХБП до сих пор не уделяется должного внимания, а развитие нефрологи- ческой службы происходит исключительно за счет от- крытия новых отделений гемодиализа. Для решения проблемы ХБП необходим комплекс мер, касающихся разных сегментов системы здраво- охранения: Выявление ФР ХБП в популяции с использованием имеющихся возможностей системы профилактиче- ской медицины - центров здоровья, программы дис- пансеризации, а также мониторинга электронных баз данных. Анкетирование условно здорового насе- ления на предмет наличия ФР ХБП. Широкое информирование населения о принципах нефропрофилактики. Отражение задач раннего выявления ХБП в клиниче- ских рекомендациях и стандартах лечения заболева- ний, являющихся ФР ХБП. Развитие и повышение доступности структур нефро- логической службы, в первую очередь сети консуль- тативных кабинетов нефролога, налаживание меха- низмов их взаимодействия с системой первичной медико-санитарной помощи. Обучение участковых терапевтов и врачей кабинетов медицинской профилактики, центров здоровья принципам скрининга ХБП, нефропрофилактики и нефропротекции. Более широкое внедрение теста на альбуминурию для выявления ХБП, по крайней мере, у больных СД и АГ. Применение расчета СКФ по формулам CKD-EPI в дополнение к определению креатинина сыворотки крови. Мониторинг СКФ, альбуминурии или протеинурии (при уровне общего белка в моче выше 0,5 г/л) у па- циентов с выявленной ХБП в рамках диспансерного наблюдения с частотой, определяемой индивидуаль- ным риском развития ТПН и ССО. Широкое и рациональное использование немедика- ментозных средств нефропротекции - малобелко- вой диеты, расширенного водного режима, физиче- ских упражнений. Комплексный учет и максимально возможная коррекция разнообразных нарушений обмена, связанных с развитием ХБП. Обеспечение персонифицированного подхода к вы- бору тактики нефрокардиопротективной терапии. Принцип использования целевых показателей эф- фективности лечения не должен идти вразрез с принципом контроля безопасности терапии. Проблема ХБП - проблема популяционного масштаба и требует решений и программ, подобных програм- мам борьбы с другими хроническими неинфекцион- ными заболеваниями. В то же время, как показывает опыт последних лет, при ХБП особенно опасны и не- приемлемы шаблонные подходы, нивелирующие ин- дивидуальные особенности пациентов. Нефрокардиопротективная стратегия продолжает развиваться. Изучаются новые группы препаратов, в частности антагонисты рецепторов эндотелина-1, обладающие антипротеинурическим действием, сред- ства, подавляющие фиброгенез и воспаление - пир- фенидон и бардоксолон, ингибитор гликирования белков аминогуанидин [86, 121]. Благоприятные ре- зультаты, полученные в ходе экспериментальных и не- продолжительных, малых по количеству пациентов исследований, не всегда получают подтверждение в длительных проспективных наблюдениях. Так, III фаза исследований бардоксолона, назначенного с целью нефропротекции, была прервана из-за высокой часто- ты побочных эффектов и смертности в группе бар- доксолона [122]. Актуальным направлением являются поиск и внедрение новых биомаркеров почечного по- вреждения и нарушения функции почек, более чув- ствительных и специфичных, более динамично реаги- рующих на изменение течения ХБП и развитие ослож- нений терапии. Важнейшей задачей остаются прове- дение обсервационных проспективных исследова- ний, создание и анализ регистров пациентов с ХБП додиализных стадий, что позволит совершенствовать систему стратификации риска ТПН и ССО, уточнять целевые показатели, предпочтительные комбинации нефропротективных препаратов, оптимизировать тактику лечения.

About the authors

M. Yu Shvetsov

References

Supplementary files