Primenenie antidepressantov v lechenii sindroma razdrazhennogo kishechnika

Full Text

Ф ункциональная патология нижних отделов же- лудочно-кишечного тракта сегодня занимает первое место среди гастроэнтерологических заболеваний в большинстве стран мира [1]. Наиболее распространенным в данной группе является синдром раздраженного кишечника (СРК), который рассматри- вается как биопсихосоциальная патология, связанная с нарушением регуляции кишечных функций со сторо- ны центральной нервной системы [2]. Заболевание имеет «доброкачественное» течение, не прогрессирует, не приводит к инвалидизации, но значительно снижа- ет качество жизни больных. Экономические затраты, связанные с СРК, складываются из дорогостоящего обследования при верификации диагноза и компенсации временной нетрудоспособности [3]. Несмотря на большое внимание, которое уделяется изучению патофизиологии СРК на протяжении ряда десятилетий, основные причины и механизмы разви- тия патологии по-прежнему остаются неясными. До 1980-х годов формирование и течение функцио- нальных расстройств кишечника связывали исключи- тельно с нарушением его двигательной активности. По мере развития современных методов исследова- ния стало очевидно, что дискинезия кишечника не коррелирует с выраженностью болевого синдрома и другой симптоматикой СРК. Нарушения моторики при данном заболевании неспецифичны и встре- чаются при разных органических заболеваниях ки- шечника, а также у здоровых людей, не предъявляю- щих никаких жалоб со стороны желудочно-кишечно- го тракта [4, 5]. Изучение особенностей восприятия боли при СРК привело к формированию теории висцеральной ги- перчувствительности. Так, W.Whitehead с помощью баллонно-дилатационного теста обнаружил снижение порога болевой чувствительности при быстром меха- ническом растяжении стенки кишки при этом заболе- вании. В дальнейших исследованиях получило под- тверждение более интенсивное восприятие боли у лиц с СРК. Однако механизм формирования абдоминалгии до сих пор остается неясным. Детальное изучение лич- ностных и характерологических особенностей боль- ных позволило говорить о субъективном искажении болевого ощущения: неспособности отличить физиче- скую боль от эмоционального переживания [6, 7]. Не исключено, что снижение порога болевой чувстви- тельности во время проведения баллонно-дилата- ционного теста связано с повышенной фиксацией на ощущениях в кишечнике [8]. В качестве возможных этиологических факторов СРК рассматриваются перенесенные острые желудоч- но-кишечные инфекции, изменение состава микро- биоты пищеварительного тракта, пищевая аллергия и непереносимость отдельных продуктов [9, 10]. В последние годы при изучении вопросов патофи- зиологии заболевания большое внимание уделяется полиморфизму генов, отвечающих за моноаминовый обмен, синтез интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли a [11, 12]. Высокая достоверность выявлена при изучении свя- зи СРК с изменениями в психоэмоциональной сфере [13-15]. По данным разных авторов, от 54 до 100% больных демонстрируют изменения личностно-харак- терологического профиля. Очень высок уровень тре- вожных и депрессивных расстройств при указанной патологии - как наиболее универсальных реакций со стороны психической сферы при внешнем или внут- реннем неблагополучии [16-18]. В ряде исследований указывается на высокий уровень (до 100%) личностной акцентуации у больных с тяжелым течением СРК [19, 20]. Некоторые авторы отмечают преобладание де- прессивных расстройств у больных с СРК с констипа- цией и тревожных (чаще всего в рамках ипохондриче- ского расстройства) - у больных с диарейной формой заболевания [21, 22]. Современный этап изучения патофизиологических механизмов СРК характеризуется смещением акцен- тов с двигательных нарушений на феномен висцераль- ной гиперчувствительности и дисфункцию нейрогу- моральной регуляции, тесно связанные с изменениями в автономной и психической сферах [20, 23, 24]. Сигналы из высших вегетативных центров в норме оптимизируют работу кишечника, его двигательную и секреторную активность с учетом меняющихся внеш- них и внутренних факторов. Обратная связь кишеч- ник-мозг посредством сложных рефлекторных влия- ний участвует в формировании настроения [25]. Многочисленные нервно-психические и информа- ционные перегрузки, стремительный ритм жизни предъявляют повышенные требования к адаптацион- ной системе человека. Последние десятилетия на фоне распространения психосоматической патологии, свя- занной с феноменом дезадаптации и сопровождаю- щейся полисистемными вегетативными дисфункция- ми, наблюдается значительное увеличение числа боль- ных с СРК [1, 26]. Высокий уровень коморбидности СРК с психически- ми заболеваниями невротического уровня, а также роль автономной дисфункции в патофизиологии функциональных кишечных расстройств послужили основанием для использования антидепрессантов в лечении СРК. Многочисленные научные работы о при- менении этой группы препаратов при СРК появились более 30 лет назад. Данные современных метаанализов подтверждают высокую эффективность антидепрес- сантов у пациентов с СРК [17, 27, 28]. Следует отметить, что антидепрессанты помимо из- менения психоэмоционального фона обладают выра- женным соматотропным и вегетотропным действием, что объясняет их широкое применение в терапевтиче- ской практике [15, 29]. Рекомендации Римского консенсуса III пересмотра включают в себя назначение антидепрессантов три- циклической группы и селективных ингибиторов об- ратного захвата серотонина (СИОЗС) при тяжелом, рефрактерном течении СРК [30]. Стандарты диагностики и лечения гастроэнтероло- гических заболеваний Минздрава России (2012 г.) так- же рекомендуют применение антидепрессантов дан- ных классов при неэффективности другой медика- ментозной терапии заболевания. В рамках Римского консенсуса III препараты трициклической структуры предлагается использовать преимущественно при диарейной форме СРК. В стандартах Минздрава Рос- сии при СРК с диареей и без диареи рекомендованы медикаменты класса неселективных ингибиторов об- ратного захвата моноаминов (амитриптилин, кломи- прамин, мапротилин) антидепрессанты группы СИОЗС (сертралин, флувоксамин, флуоксетин, цита- лопрам) [31, 32]. Антидепрессанты трициклической структуры за счет выраженного холинолитического эффекта могут уси- лить проявления констипации, поэтому при СРК с пре- обладанием запоров препараты данной группы долж- ны назначаться с осторожностью [15]. Следует также учитывать особенности психического статуса пациентов. При сильной тревоге амитрипти- лин, кломипрамин, имипрамин будут оказывать более выраженный седативный эффект, в то время как неко- торые препараты из группы СИОЗС (флуоксетин) должны активнее использоваться при явных симпто- мах депрессии. В ряде случаев они могут усиливать тревожность, отрицательно влиять на проявления ве- гетативной дисфункции, которая встречается при СРК почти в 100% случаев [20, 33]. Дозы антидепрессантов, применяемых при сомати- ческой патологии, всегда ниже тех, которые исполь- зуются в психиатрии. Большинство авторов предлагают начинать с минимальных дозировок, постепенно повы- шая их до достижения клинического эффекта [34, 35]. Продолжительность лечения антидепрессантами при СРК в большинстве работ не указывается и должна Таблица 1. Динамика выраженности абдоминальной боли и нарушения характера дефекации у больных с СРК на фоне терапии антидепрессантами Группы ВАШ Характер стула (по Бристольской шкале) при поступлении на 24-й день терапии при поступлении на 24-й день терапии СРК-Д 4,5± 0,38* 1,8± 0,29* 6-й тип* 4-й тип* СРК-З 5,8±0,59** 2,1±0,32** 2-й тип 3-й тип *Достоверность различий в группе СРК-Д до лечения и на фоне проводимой терапии (р≤0,01); **достоверность различий в группе СРК-З до лечения и на фоне проводимой терапии (р≤0,01). Рис. 1. Динамика выраженности тревоги и депрессии у пациентов с СРК на фоне лечения антидепрессантами по HADS. определяться индивидуально. В стандартах Минздрава России средняя продолжительность курса лечения - около 18-30 дней [31, 32], однако стоит отметить, что в большинстве случаев курсы лечения должны быть бо- лее продолжительными. Целью нашей работы был анализ состояния боль- ных с рефрактерной формой СРК при лечении антиде- прессантами, а также динамики разносторонних про- явлений заболевания, связанных с его патофизиологи- ческими механизмами. Материалы и методы исследования Мы обследовали 52 женщины с диагнозом СРК. Из них 29 (50%) имели форму СРК с преобладанием диа- реи (СРК-Д) и 29 (50%) - с преобладанием запоров (СРК-З). Возраст больных колебался от 19 до 65 лет и в среднем составил 41,2±11,7 года. В исследование отби- рались пациентки с рефрактерным течением заболева- ния, отмечавшие постоянное нарушение стула на про- тяжении последних 12 мес и более, частые выражен- ные боли в животе, неэффективность терапии препа- ратами, стандартно применяемыми в гастроэнтероло- гии (спазмолитики, синтетические аналоги энкефали- на, антидиарейные средства, слабительные препараты, пре- и пробиотики). Длительность заболевания в сред- нем составила 9,3±4,1 года. В клиническом аспекте проводилась оценка болево- го абдоминального синдрома по 10-балльной визуаль- ной аналоговой шкале (ВАШ), регистрировался харак- тер дефекации (по Бристольской шкале форм кала). Для интегральной оценки функционального состоя- ния автономной нервной системы (АНС) использовали расчет вегетативного индекса Кердо, показатели времен- ного анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). Отрицательное значение индекса Кердо расценива- лось как парасимпатикотония, положительное - сим- патикотония. При эйтоническом состоянии АНС ин- декс равен нулю [36]. Рис. 2. Соотношение симпатического, парасимпатического вегетативного тонуса и эйтонии в группе СРК-З до лечения (%). Рис. 3. Соотношение симпатического, парасимпатического вегетативного тонуса и эйтонии в группе СРК-З на 24-й день терапии (%). Из статистических показателей ВСР в нашей работе использовали SDNN, RMSSD и pNN50%, рассчитывае- мые по массиву кардиоинтервалов. Применяли также геометрический метод анализа ВСР. Вычисляли индекс вегетативного равновесия (ИВР), показатель адекват- ности процессов регуляции (ПАПР), вегетативный по- казатель ритма (ВПР), индекс напряжения (ИН) регуля- торных систем [37]. Показатели SDNN и RMSSD характеризуют адапта- ционные возможности организма в целом. Показатель, связанный непосредственно с активностью парасим- патической составляющей вегетативного фона, - pNN50%. По сути, все показатели временного анализа ВСР предназначены для оценки функционального со- стояния парасимпатической нервной системы. При увеличении симпатической активности АНС отмечает- ся снижение показателей статистического анализа ВСР, при парасимпатикотонии - повышение [38]. Таблица 2. Динамика показателей временного анализа ВСР у больных с СРК под действием терапии антидепрессантами Показатели ВСР СРК-Д СРК-З Контроль до лечения на 24-й день терапии до лечения на 24-й день терапии SDNN 21,64±2,82* 34,07±3,64 20,00±2,56* 26,12±3,48 54,04±4,09 RMSSD 14,70±2,78* 18,87±2,78 16,89±3,28* 22,36±1,96 33,88±2,17 pNN50% 6,45±0,20 7,10±0,43 6,14±0,44 6,98±0,84 7,42±0,24 ИВР 148,18±33,46* 84,16±23,15** 160,43±49,17* 90,22±35,80** 19,49±2,10 ПАПР 15,40±2,09* 14,24±1,98 18,40±3,16* 10,20±2,46** 4,50±0,33 ВПР 14,75±1,95* 11,39±1,87 16,81±2,61* 12,80±2,92 5,31±0,29 ИН 1026,90±241,78* 833,28±191,14 1298,58±427,81* 769,98±392,84** 116,88±12,56 *Достоверность разницы показателя в группах СРК и группе контроля при первичном обследовании (р≤0,01); **достоверность отличия показателей ВСР в группах СРК-Д и СРК-З после лечения по сравнению с данными при поступлении(р≤0,05). Рис. 4. Соотношение симпатического, парасимпатического вегетативного тонуса и эйтонии в группе СРК-Д до лечения (%). Рис. 5. Соотношение симпатического, парасимпатического вегетативного тонуса и эйтонии в группе СРК-Д на 24-й день терапии (%). Состояние психоэмоционального статуса пациентов изучалось с применением госпитальной шкалы трево- ги и депрессии (HADS). Сумма баллов по соответствую- щей шкале до 8 расценивалась как норма, от 8 до 11 баллов - как субклинически выраженная тревога или депрессия. Пациенты, имеющие оценку свыше 12 баллов, в исследование не включались из-за сложно- сти дифференциации проявлений СРК и психопатоло- гического расстройства. Больные в группах (СРК-Д и СРК-З) получали лече- ние антидепрессантами трициклического ряда (амит- риптилин и пипофезин), препаратами СИОЗС (сертра- лин и флувоксамин), а также антидепрессантами тет- рациклической структуры (миансерин и мапротилин). Дозы медикаментов составляли 25-50% от среднетера- певтических, используемых при депрессиях и тревож- но-депрессивных расстройствах. Распределение боль- ных осуществлялось таким образом, чтобы равное чис- ло пациентов в группах с диареей и запорами получали антидепрессанты всех трех групп соответственно. Обследование больных проводилось при поступлении и в динамике (в среднем на 24-й день терапии). Группу сравнения при инструментальной оценке со- стояния автономной сферы составили 22 здоровых добровольца, средний возраст - 40,8±9,9 года. Статистическую обработку данных проводили с ис- пользованием пакета программ Statistika 7.0. В зависи- мости от типа распределения достоверность различий между группами определяли с использованием крите- риев Манна-Уитни, Стьюдента. Результаты исследования и их обсуждение Оценивая динамику основных клинических проявлений СРК (абдоминалгии и нарушений дефекации) на фоне проводимой терапии антидепрессантами три- циклической и тетрациклической структуры, а также препаратами СИОЗС, мы получили данные, приведен- ные в табл. 1. У пациентов в группе СРК-З абдоминалгия была более выраженной, чем при диарейной форме заболевания. Из приведенных данных видно, что антидепрессанты значительно уменьшают выраженность абдоминаль- ной боли во всех группах и способствуют нормализа- ции дефекации, особенно при СРК-Д. Изменения психоэмоционального состояния боль- ных, выраженность тревожного и депрессивного син- дрома в динамике лечения приведены на рис. 1. Как видно на рис. 1, во всех группах отмечалось снижение уровня тревожных и депрессивных изме- нений психического статуса на фоне проводимой те- рапии. Изначально уровень тревожности у больных с диареей и констипацией был практически одинако- вым, а динамика его снижения по HADS - сопостави- мой. Уровень депрессии был незначительно выше у пациентов с диареей, что не согласуется с рядом лите- ратурных данных по этому вопросу [21, 22]. Возмож- но, расхождение связано с изначальными ограниче- ниями при подборе пациентов в исследование: боль- ные с выраженными тревожными и депрессивными изменениями были исключены из протокола. В динамике проводимой терапии отмечалось сниже- ние уровня депрессии в группах, более выраженное у пациентов с СРК-Д. Достоверной разницы при оценке динамики психического статуса по HADS мы не полу- чили (р≤0,1). Учитывая значение вегетативной дисфункции в па- тогенезе СРК и наличие автономных расстройств у 100% пациентов с рефрактерным течением заболева- ния, проводилась интегральная оценка состояния веге- тативной сферы у пациентов в динамике терапии как клиническими, так и инструментальными методами. Данные, полученные при расчете вегетативного ин- декса Кердо в двух группах (при поступлении и на фоне лечения антидепрессантами), представлены на рис. 2-5. Из рис. 2-5 видно преобладание симпатических влияний в вегетативном фоне у больных с СРК-Д и СРК-З как при поступлении, так и в динамике проводи- мой терапии. В группе с диареей парасимпатический вегетативный тонус встречался в большем проценте случаев, чем в группе с запорами. На фоне проводимой терапии в группе СРК-З число больных с симпатикото- нией заметно уменьшилось за счет увеличения про- цента эйтонии и усиления парасимпатических влия- ний. В группе с диареей отмечены незначительный рост симпатикотонии и значительное увеличение процента больных с эйтонией. Анализ ВСР проводился временными методами при короткой (5 мин) записи. Группа контроля сопостави- ма по возрасту с обследуемыми пациентами. Статисти- ческие и геометрические характеристики ВСР приве- дены в табл. 2. Анализ данных табл. 2 показал, что у больных с СРК в двух группах при первичном обследовании отмечается достоверное снижение показателей SDNN и RMSSD. Прослеживается тенденция к снижению показателя pNN50%. Выявленные изменения указывают на умень- шение активности парасимпатической нервной систе- мы и преобладание симпатического тонуса. В динами- ке лечения отмечается увеличение значений всех пока- зателей статистического анализа, что свидетельствует о повышении парасимпатической активности, тенден- ции к нормализации в вегетативной сфере. При этом более выраженная положительная динамика отмеча- лась в группе СРК-Д. Полученные данные подтверждают результаты кли- нического исследования вегетативной сферы (расчет индекса Кердо). При изучении динамики геометрических показате- лей ВСР видно, что в группах с СРК отмечаются выра- женные признаки вегетативной дисфункции, значи- тельное напряжение регуляторных систем организма. При первичном обследовании достоверно повышены все показатели в группах СРК-Д и СРК-З по сравнению со здоровыми индивидами. В динамике лечения отмечается достоверное (р≤0,05) снижение индекса вегетативного равновесия в каждой из групп, показателей адекватности процес- сов регулирования, ИН в группе СРК с констипацией. Полученные данные свидетельствуют об уменьше- нии выраженности вегетативной дисфункции и сим- патикотонии за счет повышения активности парасим- патического отдела АНС у больных с СРК на фоне лече- ния антидепрессантами. Динамика геометрических показателей ВСР согласуется с данными, полученными при изучении психоэмоционального состояния паци- ентов: по HADS выраженность тревоги и депрессии на субклиническом уровне на фоне терапии снижается до нормальных величин. Выводы Анализ результатов проведенного исследования показал, что антидепрессанты трициклической и тетра- циклической структуры, а также антидепрессанты из группы СИОЗС эффективно купируют основные про- явления СРК с рефрактерным течением, влияя на ряд патогенетических механизмов заболевания, таких как изменения психоэмоциональной сферы, дисфункция автономных структур регуляции. Особенности моноаминового обмена при СРК еще плохо изучены, не исключено, что ингибиторы обрат- ного захвата моноаминов позитивно влияют на дина- мику абдоминальной боли, нарушения чувствительно- сти и кишечной моторики именно через этот механизм. В дальнейшем представляется перспективным деталь- ное изучение сравнительной эффективности разных групп антидепрессантов при различных типах СРК. Антидепрессанты должны более широко применяться у пациентов с СРК, резистентных к другим сред- ствам медикаментозной терапии.

About the authors

I. D Loranskaya

Yu. A Kozlova

References

Supplementary files