Bezopasnost' raznykh form atsetilsalitsilovoy kisloty v profilaktike serdechno-sosudistykh zabolevaniy

Abstract

Современные антиагреганты способны на разных уровнях препятствовать участию тромбоцитов в процессе внтурисосудистой гемокоагуляции. Тем самым они снижают риск тромбоза, но при этом способны повышать риск кровотечений.Ацетилсалициловая кислота (АСК), как и много лет тому назад, остается одним из самых востребованных лекарственных средств. Причиной этого является ее двойной фармакологический эффект - противовоспалительный и антиагрегантный. АСК широко применяется для профилактики как первичной, так и вторичной форм острой артериальной ишемии. Использование низких доз препарата снижает риск развития гастропатий и ЖКК, но при этом его противотромботическая эффективность сохраняется.

Full Text

Н а мировом фармацевтическом рынке посто- янно появляются новые препараты, которые подавляют функцию тромбоцитов и носят на- звание «антиагрегантов». Современные антиагреганты способны на разных уровнях препятствовать участию тромбоцитов в процессе внтурисосудистой гемокоагу- ляции. Тем самым они снижают риск тромбоза, но при этом способны повышать риск кровотечений. Ацетилсалициловая кислота (АСК), как и много лет тому назад, остается одним из самых востребованных лекарственных средств. Причиной этого является ее двойной фармакологический эффект - противовоспа- лительный и антиагрегантный. В мире ежегодно про- изводится более 40 тыс. тонн препаратов АСК [1]. В 1950 г. она была занесена в Книгу рекордов Гиннеса в качестве самого популярного в мире обезболивающе- го средства. АСК имеет интересную историю использования че- ловеком. Салицилаты - основа АСК - содержатся в ко- ре мирты, ивы, в таволге. История их применения бе- рет свое начало еще приблизительно в 3000 г. до н.э. Ученые обнаружили древнешумерскую каменную таб- личку времен III династии Ура с медицинским текстом, в котором упоминается средство, полученное из ивы, правда там не указано, для чего оно применялось [2]. Лекарственные растительные препараты из ивы упо- минаются в египетских свитках начиная с 1534 г. до н.э. [3] и позже были рекомендованы рядом знаменитых древних ученых, в том числе греческим врачом Гиппо- кратом (около 460-370 гг. до н.э.), римским энцикло- педистом Цельсом (около 10 г. до н.э. - дата смерти не- известна), римским философом Плинием Старшим (23-79 н.э.) [4]. В 1763 г. английский врач и священник Э.Стоун вы- ступил перед Королевским обществом и убедительно обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадочным со- стоянием [5]. В период с 1828 по 1838 г. активный ингредиент из ивовой коры был впервые выделен немецким фарма- цевтом И.Бюхнером, французским химиком А.Леру и итальянским химиком Р.Пирием. Горьким на вкус жел- тым кристаллам, выделенным из коры ивы, И.Бюхнер дал название «салицины» [3]. В 1853 г. французский химик Ш.Герхардт разработал метод реакции салициловой кислоты с уксусной кис- лотой, в ходе которой была получена первая форма АСК [3]. В следующие годы разные формы салицилата под на- званиями «салицин», «салициловая кислота», «салици- лат натрия» широко использовались врачами для лече- ния боли, жара и воспаления. Тогда же стало известно их побочное влияние на желудок. Возникновение современной формы АСК связывают с именем F.Hoffmann. Со своими коллегами А.Eichengri- in и G.Dreser 10 августа 1897 г. F.Hoffmann получил АСК в чистом виде. Это соединение было зарегистрировано 1 февраля 1899 г. под названием «аспирин» и в 1904 г. выпущено в виде оригинального лекарственного порошка [3]. С 1915 г. АСК стала доступной в таблетиро- ванном виде [3], и в течение нескольких десятков лет этот лекарственный препарат использовался в каче- стве жаропонижающего и обезболивающего средства. В 1948 г. калифорнийский врач Dr.Carven сообщил, что у многих его пациентов, которые регулярно при- нимали АСК, реже развивался сердечный приступ [2]. В 1954 г. J.O’Brien впервые описано влияние АСК на функ- цию тромбоцитов [6]. В 1967 г. Quiсk обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения [6]. Но только в 1980 г. Министерство здравоохранения США через свой отдел FDA одобрило использование АСК для сни- жения рецидивов инсульта, а в 1996 г. - для профилак- тики инфаркта миокарда (ИМ) [3]. Даже однократный прием АСК приводил к удлине- нию времени кровотечения, торможению агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном или арахи- доновой кислотой, и к снижению реакции высвобож- дения у здоровых лиц [6]. АСК избирательно и необра- тимо ингибирует мембраносвязанный многофункцио- нальный фермент человеческого организма цикло- оксигеназу (ЦОГ), который катализирует биосинтез простагландинов и был выделен в 1976 г. M.Hemler и соавт. [7]. Сегодня известно, что ЦОГ существует в двух формах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [8]. Они отличаются незначи- тельно по количеству и последовательности амино- кислот [6]. ЦОГ-1 отвечает за физиологические функ- ции простагландинов, включая контроль за локальной тканевой перфузией, гемостазом и защитой слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), функ- цией почек [6]. ЦОГ-2 содержится в лейкоцитах и отве- чает за синтез простагландинов, участвующих в воспа- лении и боли. Она образуется в макрофагах, фибро- бластах, синовиоцитах и хондроцитах, клетках глад- кой сосудистой мускулатуры и эндотелия после инду- цирования их цитокинами или факторами роста [11]. ЦОГ-1 ответственна за синтез тромбоксана А2 (TхA2), а ЦОГ-2 - за синтез простациклина [6]. TхA2 является мощным сосудосуживающим веществом и активато- ром тромбоцитов, связываясь с его рецепторами. Про- стациклин же угнетает агрегацию тромбоцитов и вы- зывает вазодилатацию [6]. Эффект АСК при длительном приеме в диапазоне ма- лых доз, принимаемой 1 раз в день, необратим. Он до- стигает максимального эффекта обычно в течение 10 дней [8]. Это связано с тем, что АСК ацетилирует ЦОГ-1 в тромбоцитах уже в портальной системе [9]. Время восстановления уровня ЦОГ в тромбоците после пре- кращения приема АСК составляет около 7-10 дней. Продолжительность жизни тромбоцита составляет также 10 дней, и он неспособен на полное восстанов- ление ацетилированного фермента, так как является безъядерной клеткой [10]. Экспериментальные данные говорят о том, что ацетилирование происходит и в ме- гакариоцитах в условиях нормального мегакариоци- тоза. Так, в течение первых 24-48 ч после отмены АСК в периферическую кровь выходят тромбоциты с не- функционирующей ЦОГ [10]. В кровь человека еже- дневно поступает около 10% новых тромбоцитов [10]. | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 79 Рис. 1. Эффективность антиагрегантов в профилактике атеротромбоза [11]. События в 1 год, % Отношение шансов АСК Плацебо АСК/плацебо Снижение ОР на 23% Снижение ОР на 18% Снижение ОР на 12% Нефатальный острый ИМ 596 (0,18) 756 (0,23) 0,77 (0,67-0,89) Смерть от ИБС 372 (0,11) 393 (0,12) 0,95 (0,78-1,15) Любое осложнение ИБС 934 (0,28) 1115 (0,34) 0,82 (0,75-0,90) p=0,00002 Нефатальный инсульт 553 (0,17) 597 (0,18) 0,92 (0,79-1,07) Смерть в результате инсульта 119 (0,04) 98 (0,03) 1,21 (0,84-1,74) Любой инсульт 655 (0,20) 682 (0,21) 0,95 (0,85-1,06) p=0,4 Другая сосудистая смерть 128 (0,04) 146 (0,04) 0,89 (0,64-0,24) Любая смерть от ССЗ 619 (0,19) 637 (0,19) 0,97 (0,87-1,09) p=0,7 Любое сердечно-сосудистое 1671 (0,51) 1883 (0,57) 0,88 (0,82-0,94) осложнение p=0,0001 99% ДИ или 99% ДИ 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 АСК лучше АСК хуже Таблица 1. Влияние АСК на тромбоциты и клетки воспаления [10] Клетки Фермент Доза, мг* Продолжительность угнетения, ч Кумуляция Доза в сутки** Тромбоциты ЦОГ-1 100 24-48 Да 50-100 Клетки воспаления ЦОГ-2 ≥650 3-4 Нет 3000-5000 *Необходимые дозы для подавления образования ЦОГ, клинический эффект сохраняется после однократного приема дозы; **клинически эффективные дозы по результатам длительных исследований у больных с ИМ и ревматоидным артритом. АСК значительно сильнее тормозит в тромбоцитах синтез ТхА2, чем синтез простациклина в клетках эн- дотелия. Эндотелиальные клетки имеют ядра и способ- ны осуществлять ресинтез ЦОГ, тем самым нивелируя действие АСК [10]. Действие АСК на уровне эндотели- альных клеток более слабое и менее продолжительно, особенно при приеме низких доз (табл. 1). Так как АСК относительно селективно ингибирует ЦОГ-1 [10], то для получения антиагрегантного или противовоспали- тельного эффекта требуется разное ее количество. Польза от применения антиагрегантов для профи- лактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в на- стоящее время сомнений не вызывает. По данным ме- таанализа Antithrombotic Trialists Collaboration 2009 (более 287 исследований, включивших более 200 тыс. пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений), антиагреганты приводят к снижению относительного риска (ОР) несмертельного ИМ на 23%, а любых ССЗ - на 18% (рис. 1) [11]. В соответствии с рекомендациями международных организаций наиболее сбалансированной по соотно- шению эффективности и безопасности для длительно- го ежедневного приема является суточная доза АСК 75-150 мг [11]. В неотложных клинических ситуациях (острый коронарный синдром, острый ишемический инсульт) необходимо быстрое и полное ингибирова- ние функции тромбоцитов, для чего используется доза АСК 160-325 мг, получившая название «нагрузочной» [11] (рис. 2). Наболее эффективная и безопасная доза АСК была определена на основании многочисленных исследова- ний. Исследования CURE (Clopidogrel in Unstable Angi- na to Prevent Recurrent Events) и CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabiliza- Рис. 2. Оптимальная дозировка АСК. Доза АСК, мг/сут <75 75-150 150-325 >500 0 10 20 30 40 Снижение шансов, % tion, Management, and Avoidance) показали, что у лиц, получавших АСК в дозе менее 100 мг/сут, был самый низкий уровень угрожающих жизни кровотечений. При увеличении же дозы препарата АСК более 100 мг/сут значительного прироста в противотромботиче- ской его эффективности отмечено не было [12, 13]. Сегодня АСК рекомендована и для первичной про- филактики ССЗ. Польза от применения данного препа- рата наиболее значима у пациентов высокого риска развития острой артериальной ишемии. Об этом гово- рят результаты метаанализа исследований роли АСК в первичной профилактике острой артериальной ише- мии, выявленной в ходе анализа противотромботиче- ских исследований (Antithrombotic Trialists’ Collabora- tion) в 2009 г. [11]. Эти данные позволили Американско- му колледжу грудных врачей рекомендовать использо- вать АСК пациентам старше 50 лет даже в отсутствие ССЗ в дозе 75-100 мг/сут (уровень доказательности - 2В) [14]. Однако нельзя забывать про риск развития Таблица 2. Развитие нежелательных явлений при приеме АСК со стороны ЖКТ Побочные эффекты АСК (75-325 мг/сут) Плацебо Диспепсические явления (тошнота, рвота, жжение в эпигастрии), % 5-4025 0,7-3425 Эрозии, % 6026 1026 Пептические язвы, % 0,8-2,625 0-1,225 ЖКК, требующие гемотранс- фузии или оперативного вмешательства, % 0-327 <127 Рис. 3. Фармакокинетика АСК в зависимости от лекарственной формы [26]. лянтов [22]. ЖКК на фоне терапии АСК развивается ча- ще у тех лиц, у которых кровотечения из ЖКТ бывали раньше, у пожилых пациентов (старше 60), а также у людей, которые вместе с АСК принимают нестероид- ные противовоспалительные препараты, антикоагу- лянты, кортикостероиды [23]. В ряде исследований на риск развития осложнений со стороны ЖКТ при на- значении АСК обнаружено влияние Helicobacter pylori [24]. Перечисленные побочные явления АСК заставили искать пути избавления от них. Первой попыткой было создание немецкими учеными микрокристаллической формы АСК, названной «микристином». Данный пре- парат был достаточно удобен в лечении больных, но снижал степень осложнений незначительно. Были соз- даны формы АСК, имевшие защитную кишечно-рас- творимую оболочку, а также буферные формы АСК, Концентрация АСК в плазме крови, мкг/мл 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 «Непокрытая» АСК Кишечнорастворимая АСК растворимые, жевательные, накожные, букальные фор- мы, и даже формы АСК в свечах. Биодоступность оральных форм АСК составляет приблизительно 50% [25]. Действовать такие формы АСК начинают еще до входа в большой круг кровооб- ращения (эффект 1-го прохождения) [25]. Кишечнора- створимые препараты АСК были задуманы на основа- нии гипотезы, что оболочка будет препятствовать рас- творению препарата в кислой среде. Биодоступность таких форм АСК ниже, чем обычной. Это вызвано тем, что обычная АСК всасывается главным образом в же- 0 100 200 300 400 500 600 700 Время после приема, мин осложнений. Назначение лекарственных препаратов, содержащих АСК, должно осуществляться на индиви- дуальной основе с учетом всех факторов риска разви- тия как тромбозов, так и возможных осложнений дан- ного лечения у каждого конкретного пациента. Риск развития побочных эффектов зависит от дозы АСК. Поражения ЖКТ, развивающиеся на фоне приема АСК, обусловлены ингибированием ЦОГ-1, снижением синтеза простагландинов слизистой желудка, наруше- нием защитных и репаративных процессов в эпителии (системное действие), а также местным воздействием лекарства. Частота возникновения данных осложне- ний прямо пропорционально зависит от принимае- мой дозы препарата. Так, риск желудочно-кишечных поражений при увеличении дозы АСК с 75 до 325 мг/сут возрастает в 2-4 раза [15, 16], а у пожилых - в 5 раз [17]. Результаты метаанализа 31 рандомизирован- ного плацебо-контролируемого исследования показа- ли, что частота больших кровотечений у лиц, прини- мавших низкие дозы АСК (30-81 мг/сут) была менее 1%, в то время как дозы 283-1300 мг/сут вызывали эти осложнения более чем у 5% леченых [18]. АСК вызывает 2-3-кратное увеличение риска разви- тия кровотечения из язвы ЖКТ [19]. J.Sung и соавт. [20] показали, что среди лиц, которые имели язвенное кро- вотечение, непрерывный прием низких доз АСК повы- шал риск повторного кровотечения, однако частота общих показателей сердечно-сосудистой и церебро- васкулярной смертности при этом снижалась. Такие гастропатии, как боль и дискомфорт в области желудка, усугубление симптоматики гастроэзофагеаль- ной рефлюксной болезни, пептические язвы, разви- ваются у 5-40% пациентов. Язвы желудка, бессимптом- ные или симптомные, в том числе осложненные крово- течением или перфорацией, развивались почти у 3% больных [21] (табл. 2). Следует подчеркнуть, что результаты крупных по- пуляционных исследований показали следующее. Риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при при- менении низких доз АСК подобен риску развития дан- ных осложнений, развивающемуся при назначении других антитромбоцитарных препаратов и антикоагулудке, при низком значении рН, что предотвращает деацетилирование АСК. Сохраняется АСК в неионизи- рованном виде и поэтому лучше абсорбируется. При освобождении АСК в верхних отделах тонкого кишеч- ника (кишечно-растворимые формы), где кислотно- щелочное равновесие нейтральное, ее инактивация происходит быстрее [26] (рис. 3). Буферные формы препарата, помимо АСК, содержат вещество, которое может нейтрализовать часть желу- дочной кислоты. Буферной формой АСК, которая представленная на рынке, в России является Кардиомагнил, содержащий антацид (гидроксид магния). Препарат сочетает в себе преимущества простой формы АСК (быстрое и полное всасывание в желудке, быстрое начало действия) и ан- тацидов (протективное действие гидроксида магния на слизистую ЖКТ). Кишечнорастворимые и буферные формы АСК соз- давались с целью уменьшить частоту побочных явле- ний со стороны ЖКТ, которые возникают при их ис- пользовании в лечении больных. Однако данные, под- тверждающие безопасность этих форм препарата, по- ка неубедительны [19, 27, 28]. В ходе исследований не были доказаны преимуще- ства кишечнорастворимых форм перед обычными в отношении безопасности длительного приема АСК. Так, J.Kelly и соавт. обнаружили, что ОР развития боль- ших ЖКК при приеме обычной формы АСК, препара- тов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и бу- ферных форм АСК в среднесуточных дозах до 325 мг составил 2,6, 2,7, и 3,1. В дозах, превышающих 325 мг, ОР составил 5,8 для простой формы и 7,0 для буферной формы АСК соответственно. Данных для оценки риска кишечнорастворимых форм АСК в дозах более 325 мг/сут пока недостаточно [20]. При исключении из анализа лиц, которые дополнительно принимали не- стероидные противовоспалительные средства, разли- чий между исследуемыми формами АСК не обнаруже- но. Исследование, проведенное в Японии (Y.Hirata), так- же не обнаружило различий в риске возникновения ЖКК между приводимыми формами АСК. В группе по- лучавших буферную форму АСК, явное ЖКК развилось у 3,7% больных и 3,9% пациентов, получавших кишеч- норастворимую форму. При приеме препаратов АСК, Вопросы профилактики и терапии Рис. 4. Частота поражений слизистой оболочки тонкой кишки при приеме разных лекарственных форм АСК. Таблица 3. Частота побочных явлений при лечении разными формами АСК Частота осложнений, % 100 80 60 p=0,057 72,7 Побочные явления, % АСК (n=286) Кардиомагнил (n=57) Тромбо АСС (n=36) Боли в эпигастрии 11,9 - - Тошнота 4,2 - - Изжога 32,9 5,3 11,1 Всего 48,9 5,3 13,9 p=0,026 46,7 40 20 0 6,7 38,2 каган (2004 г.) показал, что частота гастропатий при применении буферной формы (Кардиомагнила) была Эрозии Язвы АСК с антацидами Кишечнорастворимая форма Рис. 5. Частота симптомов желудочно-кишечной диспепсии на фоне трехнедельного приема препаратов АСК. % 35* 25* 20 15 12,5 10 7,5 5 Дискомфорт/боль Тошнота/рвота Изжога Диарея Кардиомагнил *р<0,05 Тромбо АСС Рис. 6. Частота поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме разных лекарственных форм [32]. p<0,05 60,9 42,6 Частота развития после 1 года приема, % 70 60 50 40 30 20 10 0 Эритематозно-геморрагические изменения имеющих кишечнорастворимую оболочку, чаще от- мечалось снижение уровня гемоглобина вследствие скрытого кровотечения в сравнении с показателями, имевшимися у леченных буферной формой АСК (2 и 0,3% соответственно) [28]. По данным H.Endoa, при приеме кишечнораствори- мых форм АСК по сравнению с буферными количество эрозий увеличивается в 1,6 раза, язв - в 5,7 раза (рис. 4) [29]. Буферные препараты АСК, по данным ряда исследо- ваний, переносятся лучше [21]. Это подтверждают ис- следования, проведенные в нашей стране. Так З.С.Барниже, чем при применении кишечнорастворимых форм или простой формы АСК [30] (табл. 3). В исследовании, проведенном А.Л.Верткиным, обна- ружено, что на фоне приема Кардиомагнила такие симптомы, как тошнота, рвота, боль, дискомфорт в жи- воте, изжога, диарея, встречались реже, чем при лече- нии препаратом Тромбо АСС. Частота любого из пере- численных симптомов после трехнедельного приме- нения препаратов АСК была ниже при терапии Кар- диомагнилом. При проведении эзофагогастродуоде- носкопии эрозии как в желудке (15 и 30%), так и в две- надцатиперстной кишке развивались реже (7,5 и 35%) [31] (рис. 5). Подобные же результаты были получены Э.П.Яковен- ко и соавт. [32]. Было показано, что на фоне приема Кардиомагнила диспепсические расстройства возни- кают реже, чем при лечении препаратом Тромбо АСС. Так, они возникли у 30,1% пациентов, принимавших бу- ферную форму АСК, и у 54,7 лиц, принимавших кишеч- норастворимую форму. Кардиомагнил реже вызывал изменение слизистой оболочки желудка и двенадцати- перстной кишки, чем Тромбо АСС. Данные представле- ны на рис. 6. АСК широко применяется для профилактики как первичной, так и вторичной форм острой артериаль- ной ишемии. Использование низких доз препарата снижает риск развития гастропатий и ЖКК, но при этом его противотромботическая эффективность со- храняется. Для того чтобы снизить риск осложнений, существует несколько форм АСК. Данные исследова- ний говорят о том, что риск развития ЖКК мало зави- сит от лекарственной формы АСК. Имеются небольшие различия между буферной и кишечнорастворимой формами АСК в отношении возникновения гастропа- тий и кровотечений из кишечника.