Lechenie kardiologicheskogo patsienta: kupirovanie simptomov ili snizhenie serdechno-sosudistogo riska

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основ- ная на сегодняшний день причина смертности среди пациентов, как пожилого, так и трудоспо- собного возраста [1]. Уровень развития современной медицинской науки позволяет оказывать комплексное лечение при этой патологии: влияние на симптомы за- болевания и разные механизмы развития атеросклеро- за (патогенетическое воздействие). Современные ме- тоды реваскуляризации (как хирургические, так и эн- доваскулярные) достигли впечатляющих успехов как в улучшении качества жизни у пациентов с разной лока- лизацией атеросклероза, так и продолжительности жизни (преимущественно у больных с тяжелыми фор- мами ишемической болезни сердца - ИБС). Тем не ме- нее ведущая роль в улучшении отдаленного прогноза (т.е. в увеличении продолжительности жизни) по- прежнему отводится медикаментозной первичной и вторичной профилактике атеросклероза. Наиболее эффективным средством воздействия в этой области по праву является гиполипидемическая терапия стати- нами [1-4]. Усилия медицинской науки сосредоточе- ны на поиске препаратов этой группы, способных достоверно улучшить отдаленный прогноз пациентов. Еще совсем недавно лечение нарушений липидного обмена вызывало достаточно много разногласий. В ме- таанализе, опубликованном в 1992 г. в «British Medical Journal», автор делает вывод о том, что «снижение кон- центрации холестерина (ХС) в сыворотке крови не снижает смертность, и маловероятно, чтобы это пред- отвращало ИБС» [5]. Спустя всего лишь 20 лет мы имеем большое количество рандомизированных контроли- руемых клинических исследований, доказывающих эффективность гиполипидемической терапии у раз- ных категорий пациентов и с ИБС, и без нее. В настоя- щее время накоплены данные как по первичной, так и вторичной профилактике в группах высокого риска, включая больных артериальной гипертонией (АГ), са- харным диабетом (СД), пациентов со стабильной ИБС, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) или инсульт, а также больных с сердечной недостаточ- ностью [1-4, 33-35]. Согласно европейским рекомендациям по профи- лактике ССЗ в клинической практике 2012 г. страте- гия ведения пациента определяется как функция сум- марного сердечно-сосудистого риска (ССР) и концент- рации ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови [6, 7]. Очень высокий риск определяется при наличии ССЗ, обусловленных атеросклерозом, выявленных инвазив- ными или неинвазивными методами; СД типа 1 и 2 с одним и более фактором ССР или поражением орга- нов-мишеней; тяжелой хронической почечной недостаточности - ХПН (скорость клубочковой фильтра- ции - СКФ <30 мл/мин на 1,73 м2); при определенном по шкале SCORE (Systematiс Coronary Risk Evalution) суммарном ССР ≥10% [7]. Высокий риск определяется у больных при выражен- ном одном факторе риска (семейная гиперлипидемия или АГ); СД типа 1 и 2 без факторов ССР и поражения органов-мишеней; ХПН средней тяжести (СКФ = 30-59 мл/мин на 1,73 м2); при определенном по SCORE риске ≥5% и <10%. ССР оценивается как «средний» - при определении у пациента по SCORE риска от 1 до 5%. Риск возникновения ССО расценивается как «низ- кий», если по SCORE риск <1%. Одним из основных факторов, достоверно сопря- женных с прогнозом у больных с разной степенью ССР, является концентрация в плазме крови ХС ЛПНП. Согласно действующим рекомендациям целевые значения концентрации ЛПНП целесообразно до- стигать с учетом степени риска той или иной катего- рии пациентов. Для группы очень высокого риска это <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл); и/или в случае невозможно- сти его достижения рекомендуется снизить уровень ХС ЛПНП на 50% от исходного значения. У пациентов из группы высокого риска целевой уровень ХС ЛПНП со- ставляет <2,5 ммоль/л (<100 мг/дл). Целевые уровни ХС ЛПНП в течение последних двух десятилетий неуклонно снижались. И сегодня уже тре- буются поистине действенные препараты, которые мо- гут справиться с поставленной задачей. Фармакологи- ческий рынок предлагает сегодня широкий диапазон оригинальных и генерических статинов, выпускаемых в разных дозах, широком ценовом диапазоне, и, что са- мое главное, имеющих различную эффективность. Для врача, который предпочитает лечить своих пациентов «на пять с плюсом», важно ориентироваться в этом множестве препаратов, чтобы использовать их в соот- ветствии с поставленными целями. Главные цели лече- ния кардиологического пациента - продление жизни больного и снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Именно эти эффекты продемон- стрировал оригинальный аторвастатин - препарат Липримар® («Пфайзер») в целом ряде крупных продол- жительных исследований по первичной и вторичной профилактике ССЗ [3, 4, 8, 15, 16, 33-35]. Его широкое использование стало следствием доказанного сниже- ния частоты ССО, что обусловлено эффективным ги- полипидемическим действием при низкой частоте развития побочных эффектов. Оригинальный аторвастатин в терапии пациентов с высоким и очень высоким риском ССО В нашей статье мы хотели бы провести анализ по- следних данных применения препарата Липримар® как у пациентов очень высокого риска (в большинстве случаев с уже имеющейся ИБС - вторичная профилак- тика), так и больных высокого риска (без клинических проявлений ИБС - первичная профилактика). Первичная профилактика Сначала рассмотрим результаты применения Липримара у больных высокого ССР - без ИБС, т.е. с целью первичной профилактики. Одной из наиболее много- численных категорий пациентов с высоким ССР в по- вседневной практике кардиолога являются больные АГ. Как правило, эти пациенты «отягощены» и другими факторами ССР, которые увеличивают вероятность развития у них серьезных осложнений. Именно такие пациенты с сочетанием АГ и трех или более факторов ССР составили группу наблюдения в исследовании AS- COT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm) [15]. Назначение Липримара в дозе 10 мг дополнительно к гипотензивной терапии сопровождалось снижением частоты развития нефатального инфаркта миокарда или смерти от ИБС на 36%, на 27% частоты инсульта по сравнению с лечением АГ без назначения статинов. Исходная концентрация общего ХС была ≤6,5 ммоль/л, т.е. такая, когда врачи часто ограничиваются рекомендацией «пособлюдать диету». В то время как назначение 10 мг Липримара обеспечи- вает этим пациентам реальное снижение частоты ССО. Очевидным является тот факт, что для лечения паци- ентов очень высокого риска необходима более агрес- сивная гиполипидемическая терапия. Пациенты из этой категории, как правило, имеют более высокий изначальный уровень ЛПНП по сравнению с больны- ми высокого риска. Помимо этого для пациентов очень высокого риска, согласно действующим реко- мендациям, установлены более низкие целевые значе- ния ЛПНП. Безусловно, достижение целевых значений ЛПНП является одним из основных компонентов в снижении ССР у больных очень высокого риска. Чем тогда объяснить тот факт, что терапия Липримаром также эффективна в улучшении отдаленного прогноза и снижении ССР у больных с изначально низкими значениями ЛПНП? По данным метаанализа Choleste- rol Treatment Trialists Collaboration, который включал 26 исследований и 170 тыс. пациентов, снижение коли- чества сердечно-сосудистых событий на фоне терапии Липримаром достоверно наблюдалось у больных, даже если изначальный уровень ХС ЛПНП был ниже, чем 2 ммоль/л [9]. Это имеет важное клиническое значение, поскольку наглядно иллюстрирует, что положительное влияние Липримара на отдаленный прогноз не исчерпывается достижением целевых значений ЛПНП. Когда мы говорим об эффективности применения Липримара с целью снижения риска возникновения ССО, то не меньшую, а может быть, даже большую роль отводим его плейотропному - нелипидному действию. Способность уменьшать выраженность эндотелиаль- ной дисфункции, тормозить миграцию и пролифера- цию гладкомышечных клеток, антитромботическое и выраженное противовоспалительное действие, сниже- ние агрегации тромбоцитов на поверхности бляшки и усиление фибринолиза - это далеко не полный список механизмов, которые позволяют препятствовать ате- рогенезу, стабилизировать состояние атеросклероти- ческой бляшки и в итоге снижать риск развития серь- езных осложнений у пациента [10-14]. Пациенты с СД Плейотропные положительные эффекты Липримара наиболее показательно были продемонстрированы в исследованиях, где этот препарат применялся у боль- ных очень высокого риска с наличием СД. Для этой кате- гории пациентов характерны: эндотелиальная дисфунк- ция, гиперкоагуляция, нарушение фибринолиза, повы- шение агрегации тромбоцитов, автономная нейропа- тия, токсический эффект гипергликемии, которые по- тенцируют атерогенез [21]. Нелипидные свойства Ли- примара позволяют противостоять большинству этих механизмов, снижая вероятность развития осложнений у данной категории больных высокого ССР [10-14]. Эффективность применения Липримара у пациентов с СД оценивалась в исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [16]. У 2838 больных, вклю- ченных в исследование, не было в анамнезе ССЗ, но имелся хотя бы один из следующих факторов риска и поражений органов-мишеней: АГ, курение, ретинопатия или альбуминурия. Пациенты были рандомизированы на группы с приемом аторвастатина 10 мг или плацебо. Столь низкая доза препарата объяснялась тем, что включение в исследование было завершено в 2001 г., ко- гда американские и европейские рекомендации пред- писывали снижать концентрацию ХС ЛПНП менее агрессивно, чем сейчас: целевой уровень составлял 100 Вопросы профилактики и т ерапии мг/дл (2,59 ммоль/л) [17, 18]. Длительность наблюдения составила в среднем 3,9 года. Прием Липримара сопро- вождался снижением концентрации ЛПНП в среднем с 3,04 до 2,11 ммоль/л. Это было сопряжено с уменьшени- ем количества случаев ОКС на 36%, реваскуляризации - на 31%, инсультов - на 48% и смерти - на 27%. Следует отметить, что достоверное улучшение прогноза пациен- тов с СД при применении Липримара было выявлено как у больных с исходно более высоким, так и более низ- ким уровнем ЛПНП. Это позволяет сделать вывод о том, что концентрация ЛПНП не может служить единствен- ным критерием для назначения статинов. Главный кри- терий - это уровень суммарного ССР пациента. СД характеризуется особыми изменениями липид- ного спектра: гипертриглицеридемией, понижением концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и малыми плотными частицами ЛПНП [19, 20]. Конфигурация последних позволяет им легко прони- кать в субэндотелиальное пространство, что обеспечи- вает их повышенные атерогенные свойства. Таким об- разом, у пациентов с СД исходная невысокая концент- рация ХС ЛПНП не означает низкий ССР, а уменьшение его содержания на фоне лечения малыми дозами ста- тинов может быть недостаточно для максимального снижения повышенного риска развития ССО. В исследование TNT (Treating to New Targets) было включено 10 тыс. больных со стабильной ИБС [8]. В ос- нове этой работы лежала идея соотнести снижение риска ССО с уменьшением содержания ЛПНП при при- менении максимальной дозы Липримара 80 мг в сопо- ставлении с 10 мг. Пациенты наблюдались в среднем 4,9 года. Прием 10 мг аторвастатина в течение этого периода сопровождался снижением уровня ЛПНП в среднем до 101 мг/дл, а у пациентов, которые прини- мали 80 мг, средний уровень ЛПНП составил 77 мг/дл. Это было сопряжено со снижением количества смер- тельных исходов ИБС, инфарктов, реанимаций после остановки сердца и инсультов на 22%. Полученные данные позволяют рекомендовать длительный прием аторвастатина 80 мг/сут пациентам с ИБС с целью сни- жения у них риска ССО. В субисследовании TNT СHD - DM (TNT in Patients With Coronary Heart Disease and Diabetes) изучалось влияние терапии Липримаром 80 мг у пациентов с СД типа 2 и ИБС на ССО по сравнению с дозой 10 мг [22]. Из 10 тыс. пациентов, включенных в TNT, 1 501 изна- чально имели СД. Частота серьезных ССО в течение пе- риода наблюдения у этих больных была выше, чем в остальной группе. Интенсивная гиполипидемическая терапия 80 мг аторвастатина в сутки у пациентов с ИБС и СД типа 2 снизила риск развития основных сердеч- но-сосудистых событий на 25% по сравнению с тера- пией аторвастатином в суточной дозе 10 мг. Пациенты с метаболическим синдромом Более широкое распространение в популяции, чем СД, имеет метаболический синдром (МС). Наличие этой патологии ассоциировано с увеличением риска ССО [23]. В табл. 1 приведены критерии для диагности- ки МС в соответствии с руководством Adult Treatment Panel III (АТР III) [24]. Сочетание трех из этих пяти критериев необходимо для диагностики МС. Изначально из 10 тыс. пациентов, включенных в TNT, более половины, а именно 5584, от- вечали критериям МС [25]. Частота ССО в течение иссле- дования у пациентов с МС была на 44% выше, чем у боль- ных без этой патологии. Прием 80 мг Липримара у па- циентов с МС сопровождался снижением количества осложнений на 29% по сравнению с теми, кто принимал 10 мг. Эти результаты имеют особое клиническое значе- ние. Дело в том, что у пациентов с МС выявляются изме- нения липидного спектра, схожие с таковыми у больных СД [26]. Например, частицы ЛПНП также имеют малую Таблица 1. Критерии МС АТР III (2001 г.) Абдоминальное ожире- ние (окружность талии) Мужчины >102 см Женщины >88 см Триглицериды ≥150 мг/дл (1,69 ммоль/л) ХС ЛПВП Мужчины <40 мг/дл (1,29 ммоль/л) Женщины <50 мг/дл (1,04 ммоль/л) Артериальное давление ≥130/≥85 мм рт. ст. Глюкоза крови натощак ≥110 мг/дл (6,1 4ммоль/л) Таблица 2. Число пролеченных больных в течение 1 года на 1 случай побочного эффекта Осложнение, n Смерть, n Ацетилсалициловая кислота Кровотечение, 248 2066 Липримар® Рабдомиолиз, 10 000 - плотность. Таким образом, концентрация ХС ЛПНП мо- жет выглядеть относительно нормальной, но на самом деле ХС является весьма атерогенным. И агрессивное лечение аторвастатином в дозе 80 мг оказывается у па- циентов с МС очень эффективным. Рассмотрим некоторые другие подгруппы очень вы- сокого риска Пациенты с ИБС Пациенты с ИБС, перенесшие операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), подвержены более вы- сокому риску, поскольку в венозных сосудистых шун- тах развивается диффузный атеросклероз [36]. Из 10 тыс. пациентов TNT 5347 перенесли ранее операции АКШ в среднем за два года до рандомизации [27]. Ча- стота осложнений у этих пациентов в течение 5-летне- го периода наблюдения была на 38% выше, чем у паци- ентов, не перенесших ранее операций. Однако это не означает, что инвазивное лечение увеличивает количе- ство осложнений. Это показывает, что наличие в анам- незе операции АКШ определяет подгруппу высокого риска с тяжелыми формами коронарного атероскле- роза. Среди пациентов, которые ранее подверглись данному оперативному вмешательству, 80 мг Липрима- ра снизили частоту первичной конечной точки на 27% по сравнению с группой терапии 10 мг. Отдельно был проведен анализ необходимости в проведении по- вторной реваскуляризации во время наблюдения. Не- обходимо отметить, что повторные вмешательства у этой категории пациентов (как хирургические, так и эндоваскулярные) сопряжены с дополнительными техническими сложностями и повышенным периопе- рационным риском. Показатель повторной реваскуля- ризации не являлся составляющей первичной конеч- ной точки. Тем не менее прием 80 мг Липримара у па- циентов, перенесших АКШ, сопровождался снижением случаев повторной реваскуляризации на 30% по сравнению с терапией 10 мг. Необходимо отметить, что атеросклероз в аутовенозных шунтах обладает определенными особенностями по сравнению с на- тивным руслом: диффузный характер распростране- ния, большой объем атероматозных масс, склонность к агрессивному течению и тромботическим осложне- ниям вследствие тонкости фиброзной капсулы атеро- склеротической бляшки. Таким образом, пациенты, ра- нее перенесшие операцию АКШ, являются одной из групп, где следует ожидать выраженную эффектив- ность от лечения высокими дозами аторвастатина. В исследовании TNT отдельно проведен анализ ре- зультатов разных режимов терапии у пациентов, ранее перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Таких больных было 2718 в группе приема 10 мг Ли- примара и 2688 - в группе приема 80 мг [28]. Снижение частоты ССО при терапии максимальной дозой атор- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 87 Вопросы профилактики и т ерапии вастатина составило 21% по сравнению с эффектом приема 10 мг. При анализе необходимости проведения повторной реваскуляризации в течение всего периода наблюдения было выявлено, что прием 80 мг Липрима- ра у пациентов после ангиопластики сопровождается достоверным снижением потребности в инвазивном лечении на 27% по сравнению с аналогичным показа- телем на фоне приема 10 мг аторвастатина. Подобные результаты можно также объяснить плейотропными эффектами препарата, выражающимися в антипроли- феративной активности гладкомышечной ткани и уменьшении формирования неоинтимы в области ди- латации и имплантации стента. Пациенты с ХПН Другая группа очень высокого риска - это пациенты с ХПН, показателем СКФ ниже 60 мл/мин на 1,73 м2. Около 3 тыс. пациентов в TNT соответствовали этому критерию [29]. Частота развития ССО у пациентов с ХПН была на 32% больше, чем при сохраненной функ- ции почек. Группа пациентов с исходно сниженной СКФ, принимавшая 80 мг Липримара, имела лучший прогноз по сравнению с группой, принимавшей 10 мг. Назначение максимальной дозы аторвастатина у паци- ентов с ХПН и ИБС сопровождалось снижением риска развития ССО на 15% по сравнению с терапией 10 мг. Подводя итог проведенному анализу последних ис- следований, можно утверждать, что лечение Липрима- ром в дозе 80 мг/сут по сравнению с дозой 10 мг позво- ляет предотвратить дополнительно 34 серьезных ССО на каждую 1 тыс. пациентов со стабильной ИБС, проле- ченных в течение 5 лет [8]. Таким образом, если огром- ное число пациентов очень высокого ССР, наблюдаю- щиеся амбулаторно у врачей поликлинического звена, будут получать эту эффективную терапию, результатом станет реальное снижение частоты серьезных ССО. Оптимальные сроки назначения гиполипидемического лечения Очень важно уметь распознать пациентов, у которых лечение аторвастатином в более агрессивной дозе поз- волит реально повлиять на их прогноз. Если это боль- ной очень высокого ССР, не нужно дожидаться разви- тия у него инфаркта миокарда или инсульта, чтобы на- чать интенсивное лечение. Естественный вопрос врача: в течение какого перио- да времени можно назначать пациенту очень высокого ССР 80 мг Липримара? Ответить на этот вопрос помо- гут данные, полученные в исследовании TNT. Пациен- ты в группе наблюдения получали это лечение на про- тяжении почти 5 лет. Замечательно, что разница коли- чества ССО на терапии 10 и 80 мг прогрессивно уве- личивалась. Вполне логично предположить, что «чем дольше, тем - лучше». Следовательно, чем дольше па- циент с ИБС принимает 80 мг Липримара, тем это луч- ше для его прогноза. Серьезным ограничением при назначении статинов в амбулаторной практике является опасение развития побочных эффектов, проявляющееся как со стороны врачей, так и со стороны пациентов. Говоря о безопас- ности применения аторвастатина, хочется привести сравнительные данные о вероятности возникновения осложнений на фоне лечения ацетилсалициловой кис- лотой и терапии Липримаром в исследовании TNT (табл. 2) [8, 30]. Как мы видим, вероятность развития выраженного рабдомиолиза при применении Липримара - 1 случай на 10 тыс. пролеченных в течение 1 года больных. Это почти в 40 раз (!) меньше, чем частота возникновения жизнеугрожающих кровотечений на фоне примене- ния ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, тера- пия оригинальным аторвастатином значительно без- опаснее профилактического приема ацетилсалициловой кислоты, а страх перед развитием побочных эф- фектов неоправданно преувеличен. На сегодняшний день имеются данные клинических исследований по изучению дозы Липримара 80 мг поч- ти у 20 тыс. пациентов. Это самая представительная ба- за данных из всех, полученных в результате клиниче- ских исследований любой дозы любого статина. Боль- шинство пациентов получали 80 мг аторвастатина в течение 4-5 лет. Именно поэтому безопасность при- менения данной терапии имеет серьезную доказатель- ную платформу [8, 31, 32, 35]. Частота возникновения побочных эффектов на фоне применения Липримара 80 мг не имеет принципиального отличия по сравне- нию с дозой 10 мг: миалгии возникают в 1,5 и 1,4% слу- чаев соответственно. Увеличение уровня трансаминаз выше трех верхних границ нормы (ВГН) встречается у 0,1% пациентов при приеме 10 мг и 0,6% - при приеме 80 мг Липримара [31]. При этом значимого повышения концентрации креатинфосфокиназы более 10 ВГН не возникло ни у одного больного (!) из 10 тыс. пролечен- ных аторвастатином в течение 5 лет в исследовании TNT [8]. Заключение Хочется предостеречь коллег от экстраполирования позитивных эффектов Липримара, продемонстриро- ванных в многочисленных исследованиях, на все ста- тины. Не исключено, что подобные благотворные влияния на выживаемость пациентов будут прослеже- ны и при применении генерических препаратов атор- вастатина. Однако в настоящее время такие данные от- сутствуют. Если при лечении пациента врач ставит своей целью снижение концентрации ХС ЛПНП в плаз- ме крови, то возможно, доктор будет использовать раз- ные оригинальные и генерические гиполипидемиче- ские препараты. Однако когда необходимо назначить терапию, реально улучшающую выживаемость боль- ных и снижающую риск ССО, то наиболее оправдан- ным будет назначение оригинального аторвастатина в адекватных дозах.

About the authors

A. V Rudenko

B. A Rudenko

References

Supplementary files