Kholestaticheskie porazheniya pecheni u patsientov s vospalitel'nym zabolevaniem kishechnika (po rezul'tatam analiza registra bol'nykh v Novosibirske)

Full Text

В оспалительные заболевания кишечника (ВЗК) объединяют группу заболеваний - язвенный ко- лит, болезнь Крона, неклассифицируемый колит, которые характеризуются хроническим, рецидивирую- щим иммунно-опосредованным воспалением желудоч- но-кишечного тракта (ЖКТ). Заболевания поражают преимущественно лиц молодого возраста (возраст забо- левших колеблется от 20 до 40 лет) [4]. Распространен- ность ВЗК в разных регионах мира различна, но практи- чески везде характеризуется значительным приростом заболевших в последние годы [2]. В нашей стране высока частота тяжелых осложненных форм ВЗК с высокой ле- тальностью, что связано с поздней диагностикой забо- левания. Согласно мировой статистике диагноз язвен- ного колита (ЯК) в течение первого года болезни уста- навливают только в 25% случаев, в остальных случаях диагноз устанавливается на протяжении 3-12 лет от на- чала клинических симптомов [11]. Аналогична законо- мерность и для других форм ВЗК. Для ВЗК характерны и внекишечные проявления с поражением многих органов, которые встречаются у 21-47% пациентов [15, 16, 29]. Внимание на поражение гепатобилиарной системы у больных ВЗК впервые бы- ло обращено еще в XIX в., когда была описана большая «жирная печень» у больного, умершего от ЯК [8]. Частота поражения печени при ВЗК колеблется от 2 до 95%, что объясняется разным подбором исследуе- мых групп больных и использованием разных методов исследования [8, 17, 32, 34]. Наиболее часто встречают- ся: первичный склерозирующий холангит (ПСХ), ауто- иммунный гепатит (АИГ), жировая дистрофия печени и желчнокаменная болезнь [6]. Нами был проведен анализ 969 больных, входящих в регистр больных ВЗК в г. Новосибирске, с целью из- учения частоты, структуры холестатических заболева- ний печени у больных ВЗК. Из них 529 страдали ЯК, у 401 была диагностирована болезнь Крона, 39 больных наблюдались с недифференцированным колитом. Критериями синдрома холестаза явились повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и g-глютамил- транспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови, гиперби- лирубинемия. У больных ВЗК в 7,8% (n=76) случаев был выявлен синдром холестаза. Из них в 41% случаев выявлено ви- русное поражение печени, с равной частотой пора- жающее больных как при болезни Крона, так и при ЯК. В 59% случаев было выявлено поражение печени у больных ВЗК при отсутствии вирусного генеза пора- жения печени у пациентов в возрасте от 19 до 82 лет (средний возраст 41,3±2,5 года). Одной из наиболее частых причин холестаза является ПСХ. Согласно данным литературы частота ПСХ у боль- ных ВЗК составляет от 1,4 до 7,5% [31, 35, 38, 39]. С другой стороны, от 70 до 90% больных ПСХ страдают ВЗК (в 50-70% случаев ПСХ сочетается с ЯК, в 10-12% - с болезнью Крона) и только в 10-25% случаев встречается изолированный вариант ПСХ [25]. Преобладают мужчи- ны; средний возраст пациентов с ВЗК, у которых диагно- стируется ПСХ, составляет 40 лет [11, 26, 28, 31, 40]. Нами ПСХ был верифицирован у 16 пациентов, вхо- дящих в регистр, что составляет 21% больных ВЗК с ве- рифицированным синдромом холестаза (средний возраст 39±7,1 года). ПСХ - это хроническое прогрес- сирующее заболевание, при котором отмечается скле- розирующее воспаление внутри- и внепеченочных желчных протоков. При ПСХ возникают стенозы, стриктуры и пристеночные расширения желчных протоков (в виде «нитки жемчуга»), которые служат причиной развития других осложнений. Связь ПСХ, впервые описанного как самостоятельная клиниче- ская форма в 1924 г., с ВЗК была выявлена в 1965 г. По- лученные в последние годы результаты позволяют сде- лать вывод, что, несмотря на отчетливую клиническую ассоциацию между ПСХ и ВЗК, иммуногенетические связи между обоими заболеваниями неясны [3]. Нами было выявлено, что в 71,4% случаев у больных ПСХ был обнаружен ЯК, при котором преобладало тоталь- ное поражение толстой кишки (70%). Ниже приводим клинический случай сочетания ВЗК и ПСХ. Клинический случай 1 В ноябре 2005 г. у девочки в возрасте 11 лет впервые на фоне полного здоровья появился кашицеобразный стул до 3-4 раз в день с примесью слизи и крови. Она была госпитализирована в педиатрическое отде- ление по месту жительства, где выставлен диагноз «дискинезия желчевыводящих путей». В январе 2006 г. появились иктеричность склер, кожи, темный цвет мо- чи. Госпитализирована в инфекционную больницу. При обследовании выявлен синдром цитолиза (повы- шение трансаминаз до 10 норм), синдром холестаза (повышение ГГТП до 10 норм, ЩФ до 2 норм), гипер- билирубинемия. Высказано предположение о первич- ном билиарном циррозе. В августе 2006 г. участился стул до 7-8 раз в день. При проведении колоноскопии выявлены признаки ВЗК минимальной степени актив- ности и высказано предположение о наличии у боль- ной болезни Крона. В дальнейшем на протяжении нескольких лет прово- дилась дифференциальная диагностика между разны- ми формами ВЗК и причинами холестатического по- ражения печени. При многократных эндоскопических исследованиях толстой кишки выявлены признаки воспалительного поражения толстой кишки с тотальным поражением от минимальной до умеренной активности, с призна- ками, характерными для ЯК (непрерывный характер поражения, вовлечение прямой кишки и др.). При мор- фологическом исследовании подтвердились признаки хронического тотального непрерывного воспаления, подтверждающие ЯК. При видеокапсульной эндоско- пии признаков поражения тонкой кишки не было вы- явлено. Неоднократно выявлялось повышение каль- протектина с максимальными значениями до 6 норм. Многократно в динамике определялись положитель- ные титры антинейтрофильных аутоантител p-ANCA.‌‌ В динамике постоянного многолетнего наблюдения и обследования выявлены признаки ПСХ. В биохимическом анализе крови выявлялся синдром цитолиза (с повышением аланинаминотрансферазы до 9 норм, аспартатаминотрансферазы до 6 норм), синдром холестаза (с повышением ГГТП до 9 норм, ЩФ до 4 норм), гипербилирубинемия (за счет связан- ной и свободной фракций). Вирусное поражение пече- ни было полностью исключено. При ультразвуковом исследовании, компьютерной томографии и сцинтиграфии печени выявлены при- знаки цирротической трансформации печеночной па- ренхимы, синдром портальной гипертензии. При про- ведении гепатобилисцинтиграфии выявлено сниже- ние накопительно-выделительной функции печени и желчевыводящих путей. Трижды проводилась пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании обнаружены морфологические изменения, в большей степени соот- ветствующие диагнозу ПСХ с поражением мелких про- токов. Индекс склероза по Desmet 3-4 балла (выражен- ный с началом формирования цирроза). При эндоскопическом исследовании верхних отде- лов ЖКТ выявлены признаки усиления венозного ри- сунка нижней трети пищевода. Неоднократное исследование антинуклеарных ауто- антител - ANA, аутоантител к растворимому печеноч- ному антигену - SLA, антител к гладкой мускулатуре - SMA, антител к микросомам печени и почек - LKM, ан- тимитохондриальных антител - AMA дало отрицатель- ный результат, что позволило исключить некоторые другие причины холестаза (АИГ, первичный билиар- ный цирроз). При магнитно-резонансной ретроградной холан- гиопанкреатографии выявлены деформация билиар- ного тракта, диспропорциональность сегментов пече- ни, деформация хвостатой доли, узловатость структу- ры паренхимы печени, гепатоспленомегалия, увеличе- ние диаметра воротной (14 мм) и селезеночной вены (15 мм). При фиброэластометрии от 2012 г. определена плот- ность печени 11-14,8 кПа, что соответствует F3-F4 по системе METAVIR. В настоящее время диагноз следующий: ВЗК: ЯК, дебют от 2005 г., тотальное поражение тол- стой кишки, тяжелое течение, ремиссия с 2012 г. на фоне приема 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) 4,0 г/сут и азатиоприна 150 мг/сут; цирроз печени в исходе ПСХ, прогностический класс по Чайлд-Пью В, А1, F4. Синдром портальной гипер- тензии. Синдром печеночно-клеточной недостаточ- ности (геморрагический синдром). Синдром пече- ночной энцефалопатии латентный. Учитывая данные клиники, результатов лаборатор- но-инструментальных исследований, а также морфо- логического исследования с 2008 по 2009 г., была на- значена терапия системными глюкокортикостерои- дами (Метипред) в дозе 1 мг/кг/сут. С целью поддер- живающей терапии с 2008 г. пациентка принимает: азатиоприн 2,5 мг/кг/сут, препараты 5-АСК 4,0 г/сут, урсодезоксихолиевой кислоты в дозе 15 мг/кг/сут. В результате лечения наблюдалось улучшение обще- го самочувствия, отмечено снижение активности трансаминаз, нормализация показателей холестаза, в связи с чем системные глюкокортикостероиды были отменены. Эпизод повышения активности в 2010 г. с повышением трансаминаз до 9 норм, повышением ЩФ до 4 и ГГТП до 5 норм в течение 5 мес привел к необхо- димости добавить к базисной терапии будесонид в до- зе 9 мг/сут, что привело к нормализации функциональ- ных проб печени и, как следствие, отмене будесонида через 6 мес. С начала 2012 г. по настоящее время у 20-летней па- циентки: стул регулярный, оформленный без патологи- ческих примесей, периодически иктеричность склер и кожи. При обследовании периодически отмечается не- значительный синдром цитолиза, умеренный синдром холестаза с повышением ЩФ и ГГТП до 3 норм, изредка уровень билирубина повышается до 1,5 нормы. Учитывая стадию процесса в печени и прогноз, па- циентка поставлена в лист ожидания трансплантации печени в феврале 2013 г. Таким образом, данное наблюдение демонстрирует характерное сочетание ЯК и ПСХ. Дебют заболевания в детском возрасте сопровождался практически одно- временным появлениям патологии кишечника и печени. Другой формой внекишечного поражения печени при ВЗК является АИГ, который среди пациентов наше- го регистра был обнаружен у 6 больных. Средний воз- раст пациентов составил 40,50±14,14 года. В 3 случаях АИГ был выявлен у пациентов с ЯК и в 3 случаях - при болезни Крона. По данным литературы, частота лекарственного гепа- тита у пациентов с ВЗК составляет в среднем 2,6% [24]. Исследования показали, что разные препараты могут вызвать поражение печени. Так, компонент 5-АСК пре- парата сульфасалазина может вызвать как острый, так и хронический гепатит, который может возникнуть в лю- бое время от 6 дней до 1 года от начала приема препа- рата [22, 25, 30, 33, 41]. Анализ нашего регистра показал, что в 9% случаях выявлен лекарственный гепатит; средний возраст больных составляет 51,7±5,4 года; преобладают жен- щины. В 36% случаях установлено, что лекарственное поражение было вызвано приемом азатиоприна, в 24% - приемом сульфасалазина, в 40% случаях четкую связь с конкретным препаратом установить не удалось, учитывая комбинированную терапию у пациентов. Во всех случаях наблюдалось улучшение клинико-ла- бораторной картины после отмены препарата. Наглядный пример ВЗК и лекарственного пораже- ния печени приводится ниже. Клинический случай 2 Пациентка с раннего детства страдала рецидивирующей крапивницей, множественной лекарственной ал- лергией. Дебют заболевания возник в 16 лет. После приема комбинированного комплекса поливитаминов появи- лись жидкий стул до 3 раз в сутки без патологических примесей, крапивница. Обнаружен лямблиоз, по пово- ду которого проведена противопаразитарная терапия. Несмотря на это, кишечная симптоматика усугублялась (стул до 7-12 раз в день без слизи и крови). В 18 лет бы- ла госпитализирована в гастроэнтерологическое отде- ление, где при обследовании в общеклинических ана- лизах выявлены анемия средней степени тяжести, син- дром лабораторного воспаления. При проведении ко- лоноскопии выявлено тотальное непрерывное пораже- ние толстой кишки средней степени тяжести, что под- тверждено и морфологическим исследованием. По- ставлен диагноз: ЯК, дебют с 2002 г., тотальное пораже- ние толстой кишки средней степени тяжести. Назначен сульфасалазин в дозе 2,5 г/сут. На фоне тера- пии в первые 6-7 дней наступило кратковременное улучшение, но неожиданно стул участился до 20 раз в сутки с примесью крови, появились тошнота и периодическая рвота, что было расценено как реакция на сульфа- салазин. Отмена препарата привела к исчезновению пе- речисленных симптомов. В этом же году пациентка по- вторно госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение, где диагноз ЯК был подтвержден. Пациентке назначены системные глюкокортикостероиды (предни- золон), приведшие к улучшению состояния. Пациентка длительно бесконтрольно самостоятельно принимала преднизолон в дозе 25 мг/сут, что привело к развитию у нее лекарственного кушингоидного синдрома. В возрасте 20 лет при обращении за консультатив- ной помощью с учетом непереносимости сульфасала- зина и наличия стероидозависимости в качестве ба- зисного препарата назначен азатиоприн. На 10-й день приема азатиоприна в дозе 25 мг/сут отмечено повы- шение трансаминаз до 5 норм и ГГТП до 10 норм. Па- циентке было произведено генотипирование по тио- пурин S-метилтрансферазе (ТРМТ). Полиморфизма ге- на ТРМТ не выявлено, что не позволило расценить ре- акцию на азатиоприн как фармакологический ответ в результате аллельного варианта гена, кодирующего биотрансформации азатиоприна и 6-меркаптопурина. После отмены азатиоприна через 1 мес лабораторные показатели нормализовались. Ситуация была расценена как острый лекарственный гепатит на азатиоприн. В настоящее время больная получает терапию 5-АСК и антибактерильные препараты в качестве базисной. Диагноз следующий - ВЗК: болезнь Крона, дебют с 2002 г., тотальное поражение толстой кишки, воспали- тельно-инфильтративная форма, непрерывно рециди- вирующее течение. Стероидозависимость. Непереноси- мость сульфасалазина. Острый лекарственный гепатит на азатиоприн от 2008 г. Удается поддерживать состоя- ние неполной ремиссии. Рассматривается вопрос о на- значении больной антицитокиновой терапии. При анализе регистра в 2 случаях выявлен холестаз как проявление overlap-синдрома (ПСХ/АИГ). В одном случае у мужчины 53 лет с ЯК средней степени тяжести с тотальным поражением толстой кишки. Во втором - у женщины 22 лет с болезнью Крона средней степени тя- жести. По данным литературы, частота выявления при- знаков АИГ у больных ПСХ составляет 1,4-8%, а призна- ков ПСХ у больных АИГ - 6%. Больным АИГ/ПСХ пере- крестом свойственна частая ассоциация с ВЗК [36]. Не всегда легко установить причину холестаза у больных, в том числе и с ВЗК. Так, в настоящее время анализ регистра показал, что в 24% случаев холестаза его происхождение остается невыясненным. Заключение Поражение печени разного генеза - нередкая внекишечная проблема у больных ВЗК. Частота холестатического поражения печени разно- го генеза составляет 7,8%. Почти у 1/4 больных выяснение причин холестаза представляет объективные трудности и требует ди- намического наблюдения, тщательного анализа и последовательной неодновременной замены ле- карственной терапии для возможности установле- ния связи симптомов с конкретным лекарственным препаратом, а также мониторирования показателей функциональных проб печени при назначении но- вых препаратов.

About the authors

Yu. A Kulygina

M. F Osipenko

M. I Skalinskaya

E. Yu Valuyskikh

I. O Svetlova

References

Supplementary files