Fibrillyatsiya predserdiy v sochetanii s arterial'noy gipertenziey:pol'za i risk antitromboticheskoy terapii

Abstract

В обзоре представлены современные литературные данные о взаимосвязях фибрилляции предсердий и артериальной гипертензии. Обобщены результаты исследований последнего десятилетия по оценке влияния повышенного артериального давления на частоту и тяжесть геморрагических осложнений антитромботической терапии у больных фибрилляцией предсердий. Представлены данные об эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов при наличии артериальной гипертензии. Рассмотрены практические аспекты применения антикоагулянтов и антиагрегантов у пациентов с фибрилляцией предсердий в сочетании с артериальной гипертензией.

Full Text

В заимосвязи фибрилляции предсердий (ФП) и ар- териальной гипертензии (AГ) многогранны. Яв- ляясь фактором этиопатогенеза мерцательной аритмии, АГ часто ей сопутствует. При этом высокое артериальное давление (АД), с одной стороны, уве- личивает риск тромбоэмболических осложнений ФП и тем самым определяет необходимость антикоагу- лянтной терапии, с другой - повышает частоту крово- течений на фоне приема антикоагулянтов и антиагре- гантов. В этой связи у практикующего врача при выбо- ре тактики лечения таких больных возникает ряд во- просов: есть ли особенности антитромботической те- рапии при наличии АГ? При каком уровне АД соотно- шение пользы и риска антитромботической терапии будет оптимальным? Насколько безопасны новые пе- роральные антикоагулянты (НОАК) при ФП в сочета- нии с АГ? Можно ли добиться снижения частоты ге- моррагических осложнений антитромботической те- рапии при активном лечении АГ? В предлагаемом об- зоре с целью поиска ответов на поставленные вопросы проанализированы данные литературы о влиянии АГ на частоту и тяжесть тромбоэмболических и геморрагических осложнений у пациентов с ФП. Взаимосвязи ФП и АГ По данным эпидемиологических исследований, АГ обнаруживается более чем у 80% больных ФП, являясь наиболее частой сопутствующей патологией [1]. При анализе результатов Фремингемского исследования установлено, что повышенное АД относится к важней- шим факторам риска развития ФП [2, 3]. Роль АГ в фор- мировании ФП подтверждена в ряде контролируемых клинических исследований: STOP-2, CAPPP, LIFE [4-6]. Возникновение ФП при АГ во многом обусловлено гипертрофией левого желудочка. Его стенки утол- щаются, становятся более ригидными, что вызывает диастолическую дисфункцию и как следствие - повы- шение давления в левом предсердии. Объем левого предсердия увеличивается, одновременно нарастают фиброзные изменения в стенке, что играет решающую роль в формировании ФП [7]. Структурные изменения приводят к электрической диссоциации между мышеч- ными пучками и локальной неоднородностью прове- дения, способствующей развитию ФП [8]. Длительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой си- стемы, ассоциированная с АГ, усиливает структурное и электрическое ремоделирование миокарда [9]. АГ является не только причинным фактором мерца- тельной аритмии. Высокое АД ухудшает прогноз боль- ного с уже установленной ФП, более чем в 2 раза уве- личивая риск развития кардиоэмболического инсульта и других системных эмболий. Об этом свидетель- ствуют данные крупных проспективных исследований [10]. Тромбоэмболии ежегодно регистрируются у 4,0% женщин и 2,4% мужчин, больных ФП в сочетании с АГ [11]. Именно поэтому АГ наряду с такими факторами, как сердечная недостаточность, возраст 65 лет и стар- ше, перенесенный инсульт/транзиторная ишемиче- ская атака/системная эмболия, сахарный диабет, заболевание сосудов и женский пол, включена в современ- ную систему стратификации риска тромбоэмболиче- ских осложнений CHA2DS2VASc. Наличие АГ соответ- ствует одному баллу по данной шкале [12]. Это означа- ет, что, во-первых, необходимо учитывать уровень АД у каждого больного с впервые выявленной мерцатель- ной аритмией, и, во-вторых, практически все пациен- ты с ФП и АГ должны получать антикоагулянты с про- филактической целью, даже если отсутствуют другие факторы риска системных эмболий [13]. С другой стороны, у больных ФП в сочетании с АГ увеличивается частота геморрагических осложнений антитромботической терапии [14, 15]. Результаты про- спективного наблюдения за пациентами с ФП, полу- чавшими антикоагулянты, показали, что частота АГ у больных с геморрагическими осложнениями была в 2 раза выше, чем в группе без осложнений (45 и 23% соответственно) [16]. По данным субанализа исследо- вания ROCKET AF вероятность самого тяжелого осложнения при приеме антикоагулянтов - внутриче- репного кровоизлияния - увеличивалась на 17% на каждые 10 мм рт. ст. прироста диастолического АД [17]. Риск геморрагического инсульта увеличивался по ме- ре роста систолического АД (САД), начиная с уровня 140 мм рт. ст. [18]. Именно поэтому неконтролируемая АГ в настоящее время включена в качестве фактора риска в большин- ство современных шкал оценки риска кровотечений: HEMORR2HAGES, ATRIA, HAS-BLED [19-21]. Предсказательная ценность последней оказалась наибольшей [22]. Поэтому оценка риска кровотечения по HAS-BLED рекомендуется у всех пациентов с ФП [13]. Помимо не- контролируемой АГ (САД>160 мм рт. ст.) шкала вклю- чает такие факторы, как нарушение функции печени или почек, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабиль- ное международное нормализованное отношение при приеме варфарина, возраст старше 65 лет, прием анти- агрегантов и нестероидных противовоспалительных препаратов, злоупотребление алкоголем. Количество баллов по шкале HAS-BLED 3 и более соответствует вы- сокому риску геморрагических осложнений. АГ и риск кровотечений при приеме варфарина Антагонист витамина К варфарин на сегодняшний день остается основным пероральным антикоагулян- том для профилактики инсульта у больных ФП. Резуль- таты крупных контролируемых исследований, прове- денных на рубеже 1990-х годов, показали, что варфа- рин снижает риск возникновения инсульта у больных ФП на 65-68% в сравнении с плацебо и на 32-47% в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) [23]. При этом закономерно увеличивается риск геморраги- ческих осложнений. Метаанализ 47 контролируемых рандомизированных и наблюдательных исследований последних 20 лет показал, что частота больших крово- течений при приеме варфарина составляла 2,0 случая на 100 пациенто-лет [24]. Как показывают результаты большинства работ на данную тему, АГ значимо увеличивает риск геморрагических осложнений, связанных с приемом варфа- рина [25, 26]. Так, при дополнительном анализе иссле- дования ROCKET AF выяснилось, что диастолическое АД (ДАД) выше 90 мм рт. ст. является независимым предиктором больших кровотечений в группе варфа- рина [27]. У пациентов, включенных в исследования SPORTIF III и SPORTIF V, частота геморрагических ин- сультов нарастала по мере увеличения САД. В группе больных с минимальным АД (1-й квартиль) зареги- стрирован 1 инсульт (0,04% в год), с АД в пределах 2-го квартиля - 2 (0,07% в год), 3-го - 5 (0,17% в год), 4-го - 9 (0,32% в год). Однако общее количество ге- моррагических осложнений не зависело от уровня АД, а также от вида вмешательства (варфарин или кси- мелагатран) [28]. По-видимому, наличие АГ утяжеляет уже имеющееся осложнение. При обследовании 315 пациентов, госпи- тализированных по поводу спонтанного внутримозго- вого кровоизлияния, выяснилось, что объем очага по- ражения по данным компьютерной томографии был почти в 1,5 раза больше у пациентов со средним гемо- динамическим давлением выше 145 мм рт. ст. [29]. Вме- сте с тем приведенные факты не подтвердились в спе- циально спланированном исследовании, включавшем 476 жителей Китая. Частота больших кровотечений на фоне приема варфарина в подгруппе ФП в сочетании с АГ составила 3,9% в год и достоверно не отличалась от результатов в подгруппе больных с нормальным АД (3,2% в год) [30]. Неоднозначными оказались результа- ты наблюдения за 402 пациентами, принимавшими варфарин. Оказалось, что АГ увеличивала в 3,3 раза ча- стоту только малых кровотечений и только у больных старше 75 лет [31]. В целом, как было показано на большой когорте па- циентов в исследовании ATRIA (2011 г.), наличие АГ на 38% увеличивает риск геморрагических осложнений терапии варфарином. Однако по значимости влияния на прогноз АГ уступает таким предикторам, как почеч- ная недостаточность, старческий возраст, кровотече- ние в анамнезе (увеличение риска в 2,5; 2,0 и 1,5 раза соответственно) [20]. АГ и риск кровотечений при приеме НОАК К настоящему времени накоплен большой клинический опыт использования НОАК - прямого ингибито- ра тромбина дабигатрана этексилата и ингибиторов фактора свертывания Ха ривароксабана и апиксабана. Широкое внедрение НОАК в практику лечения боль- ных неклапанной ФП обусловлено тем, что все они по снижению риска кардиоэмболического инсульта и си- стемных эмболий не уступают варфарину или даже превосходят его. Несомненным преимуществом НОАК является лучшая их безопасность по частоте внутриче- репных кровоизлияний, которые при приеме дабигат- рана этексилата в дозах 150 мг и 110 мг 2 раза в сутки, ривароксабана и апиксабана встречались реже, чем при приеме варфарина, на 59, 70, 33 и 58% соответ- ственно. Однако крупные кровотечения из желудочно- кишечного тракта чаще отмечались в группах дабигат- рана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки и риварок- сабана [32-34]. Данные о влиянии уровня АД на частоту геморраги- ческих осложнений терапии НОАК ограничены. В японском исследовании J-ROCKET AF оценивалась эффективность и безопасность ривароксабана в под- группах пациентов с АГ (среднее АД 130/77 мм рт. ст.) и нормотензией (среднее АД 123/74 мм рт. ст.). При АГ частота любых побочных эффектов при приеме ривароксабана составила 18,4% в год, при приеме вар- фарина - 16,8%. У пациентов без АГ данный показа- тель равнялся 16,7 и 15,0% соответственно. Частота событий в подгруппах ривароксабана и варфарина, АГ и нормального АД не различалась, что позволило авторам сделать вывод об одинаковом профиле без- опасности ривароксабана и варфарина независимо от уровня АД [35]. Субанализ исследования ROCKET AF показал, что относительный риск внутричерепных кровоизлияний увеличивался по мере роста ДАД в обеих группах (варфарина или ривароксабана). Од- нако при приеме НОАК был существенно меньшим абсолютный риск геморрагий [36]. В 2013 г. на ежегодной научной сессии Американ- ской кардиологической ассоциации были представ- Эффективность и безопасность дабигатрана этексилата у пациентов с АГ (подгрупповой анализ исследования RE-LY [37]): а - для дозы дабигатрана этексилата 150 мг 2 раза в сутки; б - для дозы дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза в сутки. а ЧастотаД 150 событий (процентов в год)Варфарин ОР 95% ДИ Значимость р для взаимодействия Инсульты/СЭ АГ 1,20 1,81 0,66 0,52-0,84 0,6207 Нет АГ 0,78 1,36 0,57 0,33-0,99 Большие АГ 3,7 3,69 1,00 0,85-1,17 Нет АГ 2,37 3,03 0,78 0,54-1,11 кровотечения 0,2052 ВЧК АГ 0,30 0,83 0,36 0,23-0,57 0,1531 Нет АГ 0,04 0,56 0,08 0,01-0,61 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 б Частота событий (процентов в год) Д 110 Варфарин ОР 95% ДИ Инсульты/СЭ АГ 1,47 1,81 0,81 0,65-1,02 Нет АГ 1,79 1,36 1,32 0,85-2,06 В пользу Д 150 В пользу варфарина Значимость р для взаимодействия 0,0547 АГ 2,89 3,69 0,78 0,66-0,92 Нет АГ 2,84 3,03 0,94 0,67-1,32 Большие кровотечения 0,3413 ВЧК АГ 0,16 0,83 0,19 0,11-0,35 Нет АГ 0,28 0,56 0,49 0,19-1,29 0,1131 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 Примечание. Д - дабигатрана этексилат, ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал, СЭ - системные эмболии, ВЧК - внутричерепные кровоизлияния. В пользу Д 110 В пользу варфарина лены данные о результатах лечения дабигатрана этек- силатом больных АГ в исследовании RE-LY (см. рису- нок). Среди 18 113 включенных в исследование у 14 283 (78,9%) пациентов имелась АГ, среднее АД со- ставляло 132,6/77,7 мм рт. ст., тогда как у лиц без АГ - 124,8/74,6 мм рт. ст. Как видно на рисунке, АГ не увеличивала риск гемор- рагических осложнений. При этом польза от примене- ния дабигатрана в снижении частоты инсультов/си- стемных эмболий и внутричерепных кровоизлияний у больных АГ не снижалась [37]. Аналогичные результаты были получены в исследо- вании AVERROES при сравнении профиля безопасно- сти НОАК апиксабана и АСК. Частота геморрагий в группе апиксабана была недостоверно выше, чем в группе АСК (4,5 и 3,8% в год). При наличии АГ веро- ятность геморрагических осложнений не увеличива- лась [38]. АГ и риск кровотечений при приеме антиагре- гантов АСК признана малоэффективной для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП и рекоменду- ется к применению (в комбинации с клопидогрелом) лишь у тех пациентов, которые отказываются прини- мать или не переносят любые непрямые антикоагулян- ты [13]. Известно, что при приеме АСК с целью профи- лактики сердечно-сосудистых событий частота боль- ших кровотечений нарастает по мере повышения АД [39, 40]. В то же время лишь единичные работы посвя- щены безопасности аспирина у больных ФП и АГ. В од- ной из них прием АСК явился независимым предикто- ром кровотечения [30]. При обострении ишемической болезни сердца и/или после чрескожного коронарно- го вмешательства пациенты с ФП нуждаются в приеме пероральных антикоагулянтов в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией АСК и одним из блока- торов P2Y12-рецепторов (клопидогрел, прасугрел, тика- грелор). Риск кровотечений в таких случаях суще- ственно увеличивается. Между тем, как показали не- большие наблюдательные исследования, АГ не влияла на частоту геморрагических осложнений тройной ан- титромботической терапии [41, 42]. Тактика антитромбоцитарной терапии при ФП и АГ Итак, сведения о влиянии повышенного АД на выра- женность и частоту кровотечений на фоне антитромбо- тической терапии у больных ФП оказались весьма раз- норечивыми. По-видимому, АГ все же увеличивает веро- ятность кровотечений, но в значительно меньшей сте- пени, чем, например, почечная недостаточность, высо- кое международное нормализованное отношение при приеме варфарина или старческий возраст. Поэтому, взвешивая риск и пользу от применения варфарина, можно сделать однозначный вывод о том, что АГ не яв- ляется противопоказанием или причиной для отсрочки терапии. Согласно инструкции противопоказанием к назначению варфарина является только злокачествен- ная гипертензия [43]. Однако, учитывая приведенные в обзоре данные, следует соблюдать осторожность при лечении варфарином больных с высоким АД - чаще контролировать и быстро добиваться стойкого его сни- жения. Остается неясным, какой уровень АД можно счи- тать безопасным. Известно лишь, что у пациентов с уста- новленным внутричерепным кровоизлиянием АД в среднем составляло 169/93 мм рт. ст., тогда как без кро- воизлияния - 141/83 мм рт. ст. [44]. Здесь уместно под- черкнуть, что активное снижение АД может принести дополнительную пользу, уменьшая частоту внутриче- репных кровоизлияний на 46% [45]. В литературе нет данных о том, каким должно быть оптимальное АД на фоне антикоагулянтной терапии при ФП. Разумно предположить, что следует достигать целевого уровня АД для общей популяции больных АГ (<140/90 мм рт. ст.). Целесообразность более агрессивной гипотензивной терапии на сегодняшний день окончательно не доказа- на, хотя и имеются данные о минимальном риске внут- ричерепных кровоизлияний при среднем уровне САД в 113 мм рт. ст. [45]. Как было показано выше, эффективность и безопас- ность НОАК при АГ не уменьшаются. Очень важно, что в условиях повышенного АД сохраняются преимуще- ства НОАК перед варфарином по снижению риска ге- моррагических инсультов. Справедливости ради не- обходимо заметить, что во всех испытаниях НОАК па- циенты с уровнем АД выше 180 мм рт. ст. не включа- лись в исследование. То есть профиль безопасности НОАК при АГ 3-й степени остается неизученным. По- этому рекомендация в официальных инструкциях применять НОАК с осторожностью при тяжелой не- контролируемой АГ представляется оправданной [43]. Здесь рациональным будет быстрое снижение АД до целевых значений, особенно при наличии других фак- торов риска геморрагических осложнений. Тактика применения АСК и других антиагрегантов при АГ изложена в рекомендациях Европейского об- щества гипертензии по лечению АГ 2007 г. и практиче- ски без изменений включена в рекомендации 2013 г. [46]. Аспирин и другие антиагреганты назначаются по показаниям пациентам с контролируемой АГ. Это означает, что сначала необходимо снизить АД до целе- вых значений, а затем назначить препарат. Отметим, что эта рекомендация основана на мнении экспертов и не имеет строгой доказательной базы, а упоминания об АГ в инструкциях к аспирину и клопидогрелу отсут- ствуют. Заключение АГ является основным фактором риска развития ФП, а у больных с уже установленным заболеванием уве- личивает вероятность как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений. АГ включена в совре- менные системы стратификации риска данных ослож- нений. Повышение АД ассоциировано с увеличением на 1/3 частоты кровотечений при приеме антагониста вита- мина К варфарина. При этом нарастает тяжесть гемор- рагических осложнений. АГ не ослабляет положительный эффект НОАК по снижению риска кровотечений. Безопасность антиагрегантов при ФП и АГ изучена недостаточно. Имеющиеся данные позволяют предпо- ложить нейтральный эффект повышенного АД на риск геморрагических осложнений. Наличие гипертензии не является противопоказани- ем к началу антитромботической терапии, однако тре- бует от врача тщательного контроля АД и назначения адекватной гипотензивной терапии.