Rol' gastrointestinal'nykh gormonov‌‌ v regulyatsii pankreaticheskoy sekretsii

Full Text

Анатомо-физиологические особенности поджелудочной железы Одним из наиболее многофункциональных органов пищеварительной системы является поджелудочная железа (ПЖ). ПЖ является чрезвычайно сложноорга- низованной и функционирующей железой. Секретор- ная активность ПЖ играет важную роль в пищеваре- нии и гомеостазе глюкозы [1-3]. Эти процессы регули- руются множеством нервных и гормональных сиг- нальных путей, которые модулируют не только секре- цию, но и клеточную целостность железы [1, 4, 5]. Железистые клетки ПЖ собраны в дольки, из кото- рых выходят разветвления выводного протока. Основа дольки - экзокринная ткань, представленная ацинар- ными клетками. В дольке помимо ацинусов обнаруже- ны островки, содержащие эндокринные клетки, отде- ленные от ацинусов соединительной тканью, - так на- зываемые островки Лангерганса. Кровеносная система ПЖ устроена таким образом, что кровь из островков омывает ацинарные клетки, что позволяет эндокрин- ной паренхиме железы локально влиять на экзокрин- ные клетки. Экзокринная (внешнесекреторная, или экскретор- ная) функция ПЖ заключается в секреции в двенадца- типерстную кишку панкреатического сока, содержа- щего набор ферментов, гидролизующих все основные группы пищевых сложных молекул. Наиболее актив- ными являются липаза, a-амилаза, трипсин и химо- трипсин [2]. Панкреатические островки эндокринной части ПЖ диаметром около 0,3 мм имеют преимущественно округлую форму, количество островков нарастает от головки к хвосту, общее их число составляет прибли- зительно 1 млн. С помощью гистохимических мето- дов исследования и электронной микроскопии выде- лены эндокриноциты, продуцирующие гормоны: a-клетки (10-30%) вырабатывают глюкагон, b-клетки (60-80%) - инсулин, d- и d1-клетки (5-10%) - сомато- статин и вазоинтестинальный пептид, РР-клетки (2-5%) - панкреатический полипептид, энтерохро- маффинная клетки - серотонин, G-клетки - гастрин. Появление и исчезновение определенных типов кле- ток ПЖ связаны с этапами эмбриогенеза и имеют видовую специфичность. b-Клетки располагаются преимущественно в цент- ральной зоне островка Лангерганса, в то время как a-, d-, d1- и РР-клетки - по его периферии (последние так- же между панкреатическими ацинусами и эпителиоци- тами протоков). В ПЖ обнаружен также особый тип клеток - ациноостровковые (смешанные, или пере- ходные) клетки, вырабатывающие одновременно гра- нулы зимогена и гормоны; они располагаются главным образом вблизи панкреатических островков [6]. Как эндокринная, так и экзокринная секреция ПЖ обеспечивается воздействием регуляторных молекул на многочисленные рецепторы, располагающиеся на клеточной поверхности. Взаимодействие между ре- цептором и его лигандом активирует разные сиг- нальные пути и приводит к изменению проницаемо- сти ионных каналов, уровня внутриклеточного каль- ция, активации киназ и регуляции экспрессии генов [1, 2, 7, 8]. Основные биологические свойства гастроинтестинальных гормонов Для нормального функционирования желудочно-ки- шечного тракта (ЖКТ) необходимо скоординирован- ное взаимодействие между разными клетками, состав- ляющими его ткани и органы [9]. С помощью межкле- точных взаимодействий осуществляется согласован- ная регуляция метаболизма, дифференцировки, про- лиферации и физиологических функций данной си- стемы [10]. Основная роль в обеспечении взаимодей- ствия клеток принадлежит гормонам (так называемым молекулам сигнальной системы, или первичным мес- сенджерам). Основным источником этих соединений в ЖКТ являются эндокринные клетки слизистой обо- лочки желудка, двенадцатиперстной кишки, ПЖ и то- щей кишки [11]. В отличие от клеток эндокринных же- лез эти клетки не объединены в железистую структуру, а расположены среди других клеток слизистого слоя вдоль большей части ЖКТ. В настоящее время открыто более 30 гормонов и множество биологически активных веществ, что дела- ет ЖКТ крупнейшим эндокринным органом. Секретин, гастрин и холецистокинин (ХЦК) были первыми от- крытыми гастроинтестинальными гормонами [11]. Эн- докринные клетки слизистой оболочки ЖКТ, синтези- рующие разные гастроинтестинальные пептиды, лока- лизуются преимущественно вокруг нервных оконча- ний и сосудов слизистой оболочки, имеют нейроэндо- кринное происхождение, и это позволяет говорить о нейроэндокринном комплексе [9]. Значительное число пептидов, синтезируемых в нейронах, выступает в ка- честве нейромодуляторов, т.е. веществ, способных су- щественно повлиять на характер действия «классиче- ских» сигнальных веществ (медиаторов), - таких как ацетилхолин, серотонин и гистамин [9, 12]. ПЖ участвует в переваривании всех основных видов пищевых веществ. Наиболее изученная фаза секреции панкреатического сока - кишечная: она имеет гумо- ральную природу и зависит от высвобождения двух ки- шечных гормонов - секретина и ХЦК. Система регуляции нейроэндокринных биологически активных веществ Островки Лангерганса являются ключевыми регуля- торами гомеостаза глюкозы. Физиологическое значе- ние инсулина заключается в регуляции углеводного обмена и поддержании необходимого уровня глюкозы в крови путем его снижения. Глюкагон обладает противоположным действием. Его основная физиологическая роль - регуляция уров- ня глюкозы в крови путем его увеличения. Соматостатин ингибирует освобождение гастрина, инсулина и глюкагона, секрецию соляной кислоты же- лудком и поступление ионов кальция в клетки панкреа- тических островков. Панкреатический полипептид, бо- лее 90% которого продуцируется РР-клетками панкреа- тических островков и экзокринной частью ПЖ, по свое- му эффекту является антагонистом ХЦК [3, 4, 13, 14]. Секретин Секретин - пептидный гормон, выделяемый эндокриноцитами слизистой оболочки верхнего отдела тонкой кишки под действием соляной кислоты желуд- ка, стимулирует секрецию большого количества насы- щенного бикарбонатами и содержащего небольшое количество хлоридов и ферментов панкреатического сока. Кроме того, он обеспечивает создание нейтраль- ной среды, что необходимо для активации панкреати- ческих ферментов [15]. Изучение секретина является уникальным как для физиологии, так и для эндокрино- логии. Он является первым открытым гормоном ЖКТ. Секретин был открыт английскими физиологами Уильямом Бейлиссом и Эрнестом Старлингом в 1902 г. Секретинпродуцирующие клетки локализованы пре- имущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке и носят название S-клеток. Они расположены в слизи- стой оболочке двенадцатиперстной кишки и прокси- мальной части тощей кишки (и в значительно меньшем количестве в дистальной части тонкой кишки) и секре- тируют полипептидпросекретин, неактивный предше- ственник секретина, превращающийся в секретин под действием соляной кислоты желудочного сока [11]. Секретин является важным физиологическим регулятором секреции соляной кислоты в желудке и бикар- бонатов в ПЖ [16]. Связавшись с рецепторами, находя- щимися преимущественно на мембране клетки и имеющих G-пептидное типическое строение, с током крови секретин достигает ПЖ. Далее он усиливает сек- рецию воды и электролитов, преимущественно бикар- бонатов в ПЖ, обеспечивает соку тягучесть, вязкость и способность нейтрализовать биологические субстра- ты длительное время. Основной эффект, вызываемый секретином, - стиму- ляция эпителием желчных, панкреатических протоков и бруннеровских желез продукции бикарбонатов и обес- печение таким образом до 80% секреции бикарбонатов в ответ на поступление пищи. Секретин играет ключевую роль в отрицательных и положительных регуляторных механизмах экзокринной секреции ПЖ. Синтез и дей- ствие секретина и секретин-релизинг-пептидов являют- ся частично опосредованными через ваго-вагальные ме- ханизмы с рефлекторным участием афферентных сен- сорных нейронов в проксимальных отделах тонкой кишки и эфферентных холинергических нейронов в ПЖ. Кроме ацетилхолина многие нейромедиаторы или нейромодуляторы могут влиять на синтез секретина [15]. Действие секретина тесно связано с системой других гастроинтестинальных гормонов. Например, актив- ность секретина в ПЖ зависит от активности системы инсулина, который также способен подавлять местное высвобождение соматостатина и панкреатического полипептида и таким образом опосредованно влиять на активность секретина по типу так называемой пря- мой-обратной местной связи. Синтетические препара- ты секретина используют для исследования экзокрин- ной секреции ПЖ, при магнитно-резонансной холан- гиопанкреатографии в сочетании с экзокринным те- стом функции ПЖ и диагностики синдрома гастриномы Золлингера-Эллисона [1, 15, 17, 18]. Холецистокинин ХЦК - полипептидный гормон верхнего отдела тонкой кишки, стимулирует секрецию панкреатического сока, богатого пищеварительными ферментами и обедненного бикарбонатами. Секретин и ХЦК взаимо- действуют между собой и усиливают конечный резуль- тат, потенцируя влияние друг друга. ХЦК является наиболее распространенным нейро- трансмиттером в центральной и периферической нервной системе. В слизистой оболочке тонкой кишки выявлены три молекулярные формы ХЦК, различаю- щиеся по числу аминокислотных остатков: ХЦК-8, ХЦК-12 и ХЦК-33. На ХЦК-8 приходится 60-70% от об- щего пула гормона. Имеются данные, свидетельствую- щие об увеличенной экспрессии предшественника ХЦК при определенных нейроэндокринных опухолях и саркомах, а также о нарушении секреции ХЦК при целиакии и булимии [13, 14]. ХЦК стимулирует экзокринную секрецию ПЖ посред- ством активации рецептора к ХЦК-1 [1, 2]. ХЦК связыва- ется с рецепторами, которые экспрессированы на аци- нарных клетках ПЖ. Эти рецепторы соединены с гете- ротримерными G-белками, такими как Gaд и Ga12/13 [19], которые активируют фосфолипазу С и небольшие ГТФазы [20, 21]. Действие ХЦК может быть прямым, че- рез рецепторы, или косвенным - через эфферентные волокна блуждающего нерва, присутствующие в ПЖ. ХЦК выступает медиатором в разнообразных про- цессах, происходящих в организме, в том числе в пи- щеварении [22]. Он является регулятором поведенче- ских физиологических актов, обладает свойствами ан- тидепрессантов, имеет отношение к эмоциям страха и патогенезу шизофрении и влияет на пищевое поведе- ние человека, вызывая чувство сытости, контролируя аппетит. ХЦК тормозит моторику ЖКТ и секрецию кислоты в желудке [12, 14]. Другой важнейшей функци- ей ХЦК является стимулирование сокращения желчно- го пузыря. Эта функция гормона позволяет одновре- менно согласовывать действие желчных кислот с ли- политическими ферментами [16]. В органах ЖКТ ХЦК продуцируется I-клетками двенадцатиперстной и то- щей кишки. Кроме того, ХЦК обнаружен в панкреати- ческих островках и разных кишечных нейронах [11]. В настоящее время появились доказательства того, что ХЦК может непосредственно действовать на нейроны, расположенные в ганглиях блуждающего нерва [23], ак- тивировать их и стимулировать экзокринную секрецию ПЖ [24]. P.Phillips и соавт. [25] выявили новый механизм действия ХЦК на ПЖ. Было установлено, что звездчатые клетки ПЖ крыс и людей через рецепторы к ХЦК-1 и ХЦК-2 могут синтезировать и выделять ацетилхолин. В результате серии экспериментов было обнаружено, что в совместной культуре звездчатых и ацинарных кле- ток ХЦК-8 стимулировал высвобождение ацетилхолина из звездчатых клеток, которое приводило к синтезу ами- лазы ацинарными клетками. Блокада мускариновых ре- цепторов на ацинарных клетках предотвращала высво- бождение амилазы в смешанной культуре. Было показано, что экзогенный и эндогенный ХЦК предотвращает повреждения желудка, что позволило предположить, какую именно роль высвобождение иг- рает в защите слизистой желудка [22, 26]. В настоящее время показано, что ХЦК также может оказывать защит- ное действие на b-клетки ПЖ. Однако точные механиз- мы этого процесса окончательно не изучены [5, 27]. Показано, что синтез и секреция гастроинтестиналь- ных гормонов может значительно нарушаться при раз- ных заболеваниях ПЖ, и особенно при осложненном течении [28]. Гастрин Гастрин - это гормон, вырабатываемый в первую очередь G-клетками в желудке, где он функционирует, чтобы стимулировать секрецию кислоты париеталь- ными клетками. Наибольшая концентрация этих кле- ток находится в области пилорических желез антраль- ного отдела желудка, однако их выявляют в эндокрин- ных клетках дна желудка и верхних отделах тонкой кишки [11]. Показано, что в ПЖ у человека гастрин экспрессиру- ется в эмбриональном периоде в островковых клетках и исчезает после рождения через 3 мес. Появление га- стрина в более поздний период связывают с развитием гастринсекретирующих нейроэндокринных опухолей (гастрином), большинство из которых является злока- чественными [6, 14]. Гастрин увеличивает секрецию ХЦК, соматостатина и ряда других гастроинтестинальных гормонов, а также секрецию кишечных и панкреатических фермен- тов [29]. Его основное действие связано с тем, что он создает условия для перехода кислой среды в щелоч- ную по механизму прямой-обратной связи. Высокий уровень соляной кислоты ингибирует син- тез гастрина в желудке. Простагландин Е, эндогенные опиоиды - эндорфин, кальцитонин способны снижать уровень этого гормона. Соматостатин угнетает секре- цию гастрина, так же как и других панкреатических и кишечных пептидов [11, 30]. Грелин Грелин - пептид, который в основном секретируется в клетках слизистой оболочки желудка. Развитие мето- дов молекулярной биологии позволило выявить в ост- ровках Лангерганса клетки, способные продуцировать грелин [31]. Биологическая активность грелина связана с прие- мом пищи - его концентрация увеличивается до прие- ма пищи, а затем быстро падает. Показано, что в допол- нение к регулированию потребления пищи грелин мо- дулирует гомеостаз глюкозы [32, 33]. При внутривен- ном введении производных грелина в разных дозах секреция инсулина снижается, так же как и уровень С- пептида. Механизм снижения грелининдуцированной секреции инсулина еще не ясен. Однако в эксперимен- тальных условиях выявлено, что грелин действует че- рез разобщение сигнальных AMPK-UCP2 путей [34]. Инкретины Глюкагон-подобный пептид-1 и глюкозо-инсулинотропный полипептид относятся к инкретинам. Они контролируют секрецию инсулина, глюкагона, сома- тостатина и снижают уровень глюкозы. Действие этих гормонов прекращается путем ферментативного рас- щепления специфическим ферментом дипептидил- пептидазой-4 [3]. При исследовании инкретинов было показано, что эти гормоны увеличивают количество b-клеток, умень- шают массу a-клеток и подавляют секрецию глюкаго- на. Изучение диабета позволило предположить, что су- ществует взаимосвязь уровня экспрессии и локализа- ции рецепторов к данному пептиду на клетках ПЖ. Од- нако полученные данные противоречивы, и исследова- ния пока находятся в самом начале [35]. Резюмируя изложенное, необходимо отметить мно- гообразие функций и тесные межорганные взаимо- связи ПЖ, тонкой кишки и центральной нервной си- стемы. Секреция ПЖ контролируется комплексом нервных, паракринных и эндокринных путей, поэто- му важно понять, как контролируются и интегрируют- ся эти сигналы в здоровом организме и при патоло- гии, что может быть использовано при разработке но- вых лекарственных препаратов для лечения таких за- болеваний, как панкреатит, диабет, ожирение и их осложнений.

About the authors

G. G Varvanina

L. V Vinokurova

M. A Agafonov

E. V Tkachenko

E. A Dubtsova

References

Supplementary files