Risk zlokachestvennykh novoobrazovaniy‌‌ pri IgG4-assotsiirovannoy bolezni

Full Text

С овсем недавно IgG4-ассоциированная болезнь (IgG4-АБ; IgG - иммуноглобулин G) преврати- лась в самостоятельную нозологическую форму с неизвестной пока этиологией и мультиорганным синхронным или метахронным вовлечением в специ- фический воспалительный процесс, характеризую- щийся выраженной инфильтрацией IgG4-позитивны- ми клетками и прогрессирующим фиброзом. История открытия IgG4-АБ занимает более века и характеризу- ется рядом важнейших наблюдений и исследований, оценить которые по достоинству мы смогли только спустя десятилетия. Болезнь Микулича, семейный мультифокальный фибросклероз, лимфоплазмацитар- ный склерозирующий панкреатит, аутоиммунный пан- креатит (АИП) и многие другие термины, встречаю- щиеся в мировой литературе в течение последнего ве- ка, описывали сотни необычных наблюдений, истин- ной формой которых с позиций современной науки является IgG4-АБ [5]. Как это ни покажется странным, но в открытии IgG4- АБ большая роль отводится поджелудочной железе (ПЖ). От первых теоретических работ конца 1950-х го- дов, пытавшихся теоретически обосновать аутоиммун- ные механизмы в патогенезе хронического панкреати- та (ХП) [29], до малых серий наблюдений больных с атипичным течением ХП, сопровождающегося гипер- гаммаглобулинемией, в 1960-х годах [25] крепла гипо- теза об аутоиммунном компоненте патогенеза некото- рых типов ХП или неоднородности самой нозологиче- ской формы ХП [9]. Термин АИП впервые был предло- жен K.Yoshida и соавт. [31] только в 1995 г. и стал прото- типом IgG4-ассоциированного АИП (в дальнейшем - 1-й тип АИП) [5]. Еще 15 лет тому назад имелись только единичные англоязычные публикации на тему АИП. Первая работа обзорного характера в отечественной периодической печати датируется 2004 г. [6], а первые клинические случаи описаны еще позже [2, 8]. Общее количество информативных публикаций в России, по- священных этой проблеме, до сих пор едва превышает десяток [5]. За рубежом, напротив, интерес к АИП с каж- дым годом возрастал. Динамика роста публикаций до 100 и более статей в год сочеталась как с дискуссион- ными изменениями представлений об АИП, так и с по- явлением более новых и усовершенствованных алго- ритмов диагностики заболевания, в то время как ин- формированность практикующих врачей оставалась (а в России до сих пор остается) низкой [5, 9]. Эпохальное открытие в истории IgG4-АБ принадле- жит H.Hamano и соавт. [12], впервые выявивших уве- личение сывороточных концентраций IgG4 у япон- ских пациентов с АИП. Данное открытие вызвало оживленный интерес исследователей со всего мира, что отразилось на растущем числе публикаций о вновь выявляемых случаях АИП, ассоциированных с повы- шенным серологическим уровнем IgG4, большая часть которых принадлежала перу японских ученых [5]. Систематизация быстро накапливаемых данных, осо- бенно с учетом широкомасштабного применения им- муногистохимических исследований, способствовала четкому формированию представлений о гистологи- ческой картине АИП, характеризовавшейся перидук- тальной воспалительной инфильтрацией преимущественно CD4-позитивными T-лимфоцитами, IgG4-по- зитивными плазмацитами, сториоформным (форми- рующим специфический рисунок, напоминающий ци- новку) фиброзом с атрофией ацинарной ткани, часто приводящей к стенозу главного панкреатического протока [1]. Это оказало влияние на смену исходных представлений об АИП как о системном заболевании с обязательным вовлечением ПЖ [3, 10] на мультиорган- ный воспалительный процесс, характеризующийся грубыми фиброзными изменениями и интенсивной воспалительной инфильтрацией IgG4-позитивными плазматическими клетками. На сегодняшний день в ли- тературе можно встретить три термина, несколько ши- ре определяющие IgG4-АБ [5]: IgG4-ассоциированная системная склерозирующая болезнь; системный IgG4-ассоциированный плазмацитарный синдром; IgG4-позитивный мультиорганный лимфопролифе- ративный синдром. Нельзя не заместить, что все приведенные термины удовлетворяют современным представлениям об IgG4-АБ, включая понятие о [1, 5]: IgG4-ассоциации; системности поражения; общности морфологии (лимфоплазмацитарная ин- фильтрация и фиброз). В контексте множества генетических, вирусных, грибковых, антигенассоциированных и многих других теорий и гипотез канцерогенеза особенно интересно рассматривать IgG4-АБ в рамках заболевания, повы- шающего риск злокачественных новообразований. Действительно, хроническое воспаление и фиброз по- вышают риск развития рака ПЖ [7] и печени [4] без уче- та этиологии заболевания. А что, если однотипный вос- палительный процесс, способный захватить любые ткани, прогрессирующий чрезвычайно быстро и пора- жающий преимущественно лиц старше 60 лет, может быть причиной злокачественного поражения, по край- ней мере ряда таких случаев? Может ли быть часть слу- чаев первично-множественного рака, не сцепленных с явными генетическими дефектами (например, при синдроме Пейтца-Егерса), следствием недиагностиро- ванного вовремя IgG4-мультиорганного процесса, осо- бенно склонного к субклиническому течению? Ответа на эти вопросы пока нет отчасти потому, что публикации об ассоциации IgG4-АБ с развитием злока- чественных новообразований стали появляться не так давно. Отчасти этот вопрос интересен и с позиции имитации IgG4-ассоциированным очаговым процес- сом опухолевого поражения любой локализации, ча- сто представляющимся неоперабельным (чаще мест- но-распространенным, реже диссеминированным), включая ПЖ [26], желчный пузырь [20], тонкую кишку [11], плевру [18], орбиту [17], почки [23] и надпочечник [21], а также многие другие локализации. Возвращаясь к вопросу ассоциации IgG4-АБ и риска канцерогенеза, следует отметить, что в первых работах отмечалась лишь взаимосвязь АИП и рака разных лока- лизаций, включая ПЖ [13, 24]. Так, среди 42 пациентов с АИП были выявлены 3 (7,1%) случая злокачественных новообразований - рак ПЖ, легких и миелолейкоз [13]. Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с IgG4-АБ и злокачественными новообразованиями в процессе проспективного наблюдения [14] Возраст на момент включения Пол (м/ж) Тип IgG4-АБ Вид опухоли Период до диагностики злокачественного процесса, мес Сахарный диабет (да/нет) Терапия стероидами (да/нет) 72 м Сиалоаденит Рак легких 12 Да Нет 70 м АИП Рак легких 20 Да Да 59 м АИП + РПФ Рак легких 26 Да Нет 76 м АИП Рак легких 32 Да Да 73 м АИП Рак легких 88 Да Да 55 м АИП Рак желудка 128 Нет Да 58* м АИП Рак желудка 43 Да Да 58* м АИП Рак ПЖ 119 Да Да 70 м АИП Рак ПЖ 162 Да Нет 71 м АИП Рак желчных путей 20 Да Да 77 м Сиалоаденит Рак почки 10 Да Нет 69 ж РФП Рак молочной железы 24 Да Нет 65 м АИП + IgG4-СХ Рак языка 186 Да Да 66 м АИП + РПФ Меланома 86 Да Да 70 ж АИП Острый миелолейкоз 26 Да Да Примечание. РФП - ретроперитонеальный фиброз; IgG4-CХ - IgG4-склерозирующий холангит. *Рак желудка и ПЖ развились метахронно у 1 пациента. Таблица 2. Факторы риска малигнизации у лиц с IgG4-АБ [14] Параметры Малигнизация Нет малигнизации Достоверность отличий, p Возраст манифестации IgG4-АБ, лет 67,9±6,6 64,1±10,1 0,179 Пол (м/ж) 12/2 78/21 0,731 Сахарный диабет (+/-) 13/1 56/43 0,0084 Уровень IgG4 в крови, мг/дл 645 566 0,604 K.Kubota и соавт. описали 2 случая рака ПЖ и 2 случая других локализаций (молочная железа и прямая киш- ка), при этом частота рака у больных АИП составила 20% [19]. K.Takuma и соавт. сообщили о возникновении рака у 6 (12%) из 50 пациентов с АИП (рак легких у 4 пациентов, а также по 1 случаю рака пищевода и предстательной железы) [28]. Аналогичная частота ма- лигнизации была отмечена в крупном исследовании, включавшем 106 (10,4%) больных IgG4-АБ [30]. В двух недавних небольших исследованиях констатированы высокие показатели стандартизированной заболевае- мости злокачественными новообразованиями у боль- ных IgG4-АБ в целом [30], селективных когортах паци- ентов с болезнью Микулича [30] и АИП [27]. На текущий момент описана ассоциация IgG4-АБ с эпителиальными [13, 14, 19, 22, 28] и мезенхимальны- ми [13-17] опухолями разной локализации. Развитие рака ПЖ на фоне АИП теоретически воз- можно, однако почему АИП повышает риск развития неоплазий других органов? Возможно, данная взаимо- связь обусловлена процессами хронического воспале- ния и фиброза, наблюдаемыми у больных с IgG4-АБ, включая АИП, повышающими риск развития злокаче- ственных новообразований [14]. В то же время возраст пациентов с IgG4-АБ может являться самостоятельным фактором риска опухолей разных локализаций. Дей- ствительно, достаточно сложно оценить взаимосвязь рака и IgG4-АБ в случае одновременной диагностики. Так, в одной из наиболее значительных серий наблю- дений, включавших 126 пациентов с IgG4-АБ, общая частота злокачественных новообразований составила 16,7% (21 случай), развившихся к моменту диагностики IgG4-АБ, в том числе у 14 пациентов в отсроченном пе- риоде и у 7 - при одновременном выявлении с IgG4-АБ (66,7 и 33,3% соответственно) [14]. В данном исследо- вании можно отметить крупную серию проспективно- го наблюдения, включавшую 113 пациентов с IgG4-АБ (90 мужчин и 23 женщины, средний возраст на момент включения 65 лет), наблюдавшихся не менее 6 мес (в среднем 73 мес; диапазон 7-204 мес). IgG4-АБ харак- теризовалась поражением [14]: ПЖ (АИП) - 82 (72,6%) пациента; слюнных и/или слезных желез - 22 (19,5%) пациента; аорты, включая забрюшинный процесс, - 20 (17,7%) пациентов; внепанкреатической части билиарного тракта - 9 (8%) больных; легких - 3 (2,7%) пациента; глаз - 2 (1,8%) случая; твердой мозговой оболочки - 1 (0,89%) случай. В 5 (4,4%) случаях отмечено 3 локализации IgG4-АБ, у 16 (14,2%) пациентов было выявлено по 2 поражения. Ряд случаев характеризовался метахронным пораже- нием ПЖ в динамике проспективного наблюдения, что в целом составило 95 (84%) наблюдений АИП. Автора- ми за время наблюдения выявлено 14 (12,4%) случаев опухолевого поражения, представленных в табл. 1. Воз- раст >65 лет (n=53). Графики на рисунке подтверждают взаимосвязь воз- раста и сахарного диабета с риском малигнизации у больных IgG4-АБ. Мультивариативный анализ также продемонстрировал, что риск малигнизации у боль- ных IgG4-АБ достоверно возрастает в возрасте старше 65 лет (риск 3,82; 95% доверительный интервал - ДИ 1,03-14,2; p=0,045) и при наличии сахарного диабета (риск 6,71; 95% ДИ 0,87-51,5; p=0,067) [14]. Таким образом, у больных с IgG4-АБ имеется повы- шенный риск развития злокачественных опухолей разных локализаций, примерно в 3,5 раза превышаю- щий таковой в общей популяции. Риск малигнизации повышается с возрастом и при наличии сахарного диабета (табл. 2). Особенности клинического течения, имитирующего опухоли любой локализации, могут вызывать сложности формирования показаний к хи- рургическому лечению в случае затруднений доопера- ционной гистологической верификации диагноза, на- пример при поражении ПЖ и билиарного тракта. По- этому знание об IgG4-АБ, использование международ- Кривые Каплана-Майера, сравнивающие риск злокачественного новообразования в разных возрастных группах (а) и в зависимости от наличия сахарного диабета (б) при IgG4-АБ [14]. ных критериев диагностики позволяют надеяться на увеличение числа диагностированных случаев IgG4-АБ до инвазивных вмешательств и объемных хирургиче- ских резекций. Важно знание клиницистами и факта возможности полного обратного развития патологи- ческих изменений в ПЖ и других органах на фоне те- рапии кортикостероидами. При этом, по всей видимо- сти, пациенты с IgG4-АБ все равно остаются подвер- женными риску злокачественного поражения, причем не только того органа, где был верифицирован воспа- лительный процесс. Это формирует необходимость персонифицированного диагностического скрининга у пациентов в течение многих лет после установления диагноза IgG4-АБ, в том числе и у лиц, характеризую- щихся полным обратным развитием воспалительного процесса. Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсут- ствии конфликта интересов и финансовой заинтере- сованности в ходе написания данной статьи и не несут ответственности за наличие и содержание рекламных материалов, содержащихся на страницах журнала.

About the authors

Yu. A Kucheryavyy

I. V Maev

References

Supplementary files