Miokardial'nyy tsitoprotektor trimetazidin MV kak vazhnyy komponent kompleksnoy terapii ishemicheskoy bolezni serdtsa i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания занимают ве- дущее место в структуре неинфекционной пато- логии взрослых, являются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвалидизации в большинстве экономически развитых стран. В Российской Федерации в 2013 г., по данным Рос- стата [1], смертность, обусловленная сердечно-сосуди- стой патологией, составила порядка 55% от общего числа умерших (более 0,5 млн человек). В данной кате- гории лидируют ишемическая болезнь сердца - ИБС (29%) и цереброваскулярные заболевания (17%). Толь- ко 40% смертельных случаев, связанных с нарушения- ми в работе органов кровообращения, соотносятся с возрастными особенностями. В 60% случаев из-за по- добных нарушений умирают люди, у которых сосуды и сердце, по идее, должны быть неизношенными и крепкими [1, 2]. Риск смерти больных с ИБС возрастает при развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН), фор- мирующейся в связи с прогрессированием кардио- 86 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 10 | www.con-med.ru | склероза, ведущими причинами которого являются хроническая коронарная недостаточность и острые коронарные синдромы. В РФ распространенность в популяции ХСН I-IV функционального класса (ФК) составляет 7% случаев (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн че- ловек). Распространенность терминальной ХСН (III-IV ФК) достигает 2,1% случаев (2,4 млн человек) [3]. Декомпенсация ХСН является причиной госпита- лизаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого 2-го больного (49%), а ХСН фигурирует в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары [3, 4]. Несмотря на постоянное совершенствование меди- цинской помощи больным с ИБС в РФ (увеличение частоты применения препаратов с доказанным поло- жительным влиянием на прогноз, чрескожных коро- нарных вмешательств и операций коронарного шун- тирования), у пациентов с ИБС сохраняется высокая частота приступов стенокардии, госпитализаций, снижение трудоспособности и качества жизни, инва- лидизация [5]. В этой связи актуальной проблемой не только для кардиолога, но и для врача первого контакта (терапев- та и врача общей практики) является оптимизация те- рапевтического и профилактического аспектов ле- карственной терапии у пациентов с ИБС и ХСН. На сегодняшний день, с учетом данных контроли- руемых исследований, международных и российских рекомендаций, одной из наиболее реальных и опти- мальных возможностей повышения эффективности терапии ИБС и ХСН является использование миокар- диального цитопротектора триметазидина [6]. Триметазидин используется в кардиологии более 40 лет. В РФ триметазидин известен с 1995 г. (Предуктал®), в 2001 г. зарегистрирована лекарственная форма три- метазидина с модифированным высвобождением (Предуктал® МВ компании «Лаборатории Сервье», Франция). Триметазидин предотвращает снижение внутрикле- точной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) пу- тем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обес- печивает нормальное функционирование мембран- ных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомео- стаза. В основе фармакологических свойств триметазиди- на лежит переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы [7]. Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования фермента 3-ке- тоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ) митохондриальной три- цепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликоли- за с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Следовательно, увеличение ко- ронарного резерва при использовании триметазидина достигается за счет перехода на менее кислородозат- ратный путь окисления, а не за счет вазодилатации или снижения сократимости миокарда и частоты сердеч- ных сокращений. Результаты экспериментальных и клинических ис- следований наглядно продемонстрировали, что три- метазидин обладает следующими защитными эффек- тами при стенокардии: частично тормозит β-окисление жирных кислот; ускоряет окисление глюкозы в митохондриях; оптимизирует расход кислорода; восстанавливает сопряжение между гликолизом и окислением глюкозы; нейтрализует внутриклеточный ацидоз; восстанавливает ионный гомеостаз; вызывает синтез мембранных фосфолипидов и улучшает барьерные свойства сарколеммы; увеличивает сократимость миокарда. Таким образом, триметазидин способен уменьшать (устранять) ишемию миокарда на ранних этапах ее развития (на уровне метаболических нарушений) и, следовательно, предотвращать возникновение ее бо- лее поздних, проявлений - ангинозной боли, наруше- ний ритма сердца, снижения сократительной способ- ности миокарда [8]. Ишемия миокарда может быть вызвана разными па- тологическими процессами и быть следствием ряда механизмов, в том числе атеросклеротической окклю- зии коронарной артерии, вазомоторной коронарной дисфункции, эндотелиальной дисфункции и т.д. Неза- висимо от причин, вызвавших ишемию, на уровне кар- диомиоцита возникает дефицит АТФ, что и является причиной симптомов ИБС. Применение триметазиди- на позволяет сделать акцент при выборе терапевтиче- ской стратегии непосредственно на кардиомиоците, что максимально позволяет защитить миокард от ише- мического повреждения вне зависимости от причины развития ишемии. Клинические исследования триметазидина МВ Применению триметазидина при ИБС посвящено свыше 30 ключевых клинических исследований с уча- стием более 8 тыс. пациентов, несколько метаанализов, ряд региональных исследовательских программ. В ряде исследований была показана эффективность триметазидина у больных с ИБС в режиме монотера- пии. В исследовании TEMS [9] триметазидин и пропра- нолол были одинаково эффективны по влиянию на клинические показатели ИБС и толерантность к физи- ческой нагрузке [9], а в другом исследовании тримета- зидин не уступал в режиме монотерапии нифедипину, не оказывая влияния на частоту сердечных сокраще- ний и артериальное давление [10]. На фоне приема триметазидина у больных с ИБС достоверно увеличи- вается толерантность к физической нагрузке и повы- шается порог ишемии по данным нагрузочных тестов [11]. При стабильной стенокардии прием триметазиди- на достоверно увеличивает объем выполняемой рабо- ты и уменьшает количество ангинозных приступов в неделю, без каких-либо изменений параметров гемо- динамики или развития выраженных побочных эф- фектов [12]. Эффективность и безопасность применения триме- тазидина МВ в сочетании с общепринятой стандарт- ной терапией пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК, перенесших инфаркт миокарда, отмечена в российском исследовании ПРИМА [13]. В исследова- нии METRO было показано, что наличие в терапии триметазидина достоверно снижает риск смерти в последующие 6 мес после инфаркта [14]. Наблюдение в течение года за 13 733 пациентами с острым инфарк- том миокарда, зарегистрированными в корейском ре- гистре, продемонстрировало, что добавление тримета- зидина к стандартной терапии позволяет улучшить клинические исходы, значительно уменьшает общую смертность и развитие серьезных сердечно-сосуди- стых событий по сравнению с пациентами, получав- шими только стандартную терапию [15]. Триметазидин хорошо сочетается со стандартными препаратами, ис- пользуемыми в лечении пациентов с ИБС, потенцируя их действие и повышая эффективность терапии. В российском исследовании TACT добавление к ан- тиангинальной терапии триметазидина МВ после 12 нед терапии привело к снижению количества при- ступов стенокардии, количества потребляемых корот- кодействующих нитратов, возрастанию продолжительности нагрузочной пробы: удлинению времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и до появле- ния приступа стенокардии, без влияния на параметры гемодинамики [16]. Аналогичные результаты получены и в исследовании TRIMPOL-II [17], в котором присоеди- нение триметазидина МВ к лечению метопрололом у пациентов со стенокардией через 12 нед также приве- ло к статистически достоверному увеличению продол- жительности пробы с физической нагрузкой. В российском исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ [18] в парал- лельных группах сопоставляли клиническую эффек- тивность и влияние на качество жизни у пациентов со стабильной стенокардией добавления к базовой, недостаточно эффективной терапии β-адреноблокаторов (β-АБ), изосорбида динитрата или триметазидина МВ. К 12-й неделе терапии добавление триметазидина МВ достоверно превосходило эффект изосорбида динит- рата в снижении частоты приступов стенокардии и по- требности в нитроглицерине, что позволяет рассмат- ривать триметазидин как препарат выбора для усиле- ния антиангинальной терапии у пациентов с ИБС, получающих β-АБ [18].Триметазидин МВ в достоверно большей степени улучшал и качество жизни пациентов, оцененное по специализированному вопроснику SAQ [18]. В российском исследовании ТРИУМФ [19], включав- шем пациентов со стабильной стенокардией, недоста- точно контролируемой антиангинальными препара- тами гемодинамического действия, дополнение три- метазидина МВ (70 мг/сут) к комбинированной стан- дартной антиангинальной терапии в течение 3 мес до- стоверно улучшало оценку пациентами качества жиз- ни наряду со снижением количества приступов стено- кардии и потребления короткодействующих нитратов в неделю (более чем в 3 раза) [19]. Присоединение триметазидина МВ при неэффек- тивности терапии нитратами (изосорбида динитрат), антагонистами кальция (дилтиазем, нифедипин) или β-АБ (пиндолол, окспроналол, пропранолол) приводило к положительному антиангинальному эффекту: снижению частоты приступов стенокардии и потреб- ления нитроглицерина для сублингвального приема [20-23]. Данные целого ряда других исследований [5, 24, 25] наряду с представленными выше [16-23] наглядно де- монстрируют, что триметазидин МВ может быть на- значен на любом этапе терапии ИБС и стабильной сте- нокардии для усиления антиангинальной эффектив- ности традиционных препаратов. Метаанализ 23 крупных рандомизированных двой- ных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (1378 пациентов со стабильной стено- кардией напряжения), в которых сравнивалась эффек- тивность триметазидина с другими антиангинальными препаратами или плацебо, продемонстрировал [26-28], что триметазидин эффективен в сравнении с плацебо по влиянию на клиническое состояние (количество приступов стенокардии в неделю и количество потреб- ляемых таблеток нитроглицерина в неделю) и толе- рантность к физической нагрузке (увеличение времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм). Тримета- зидин эффективен при лечении стабильной стенокар- дии как в качестве монотерапии, так и в сочетании с препаратами с гемодинамическим механизмом дей- ствия. В сочетании с традиционной терапией ИБС три- метазидин демонстрирует аддитивный эффект, что да- ет дополнительные преимущества больным на фоне со- хранения безопасности лечения [26, 27]. Более высокая заболеваемость ИБС и смертность среди больных сахарным диабетом (СД) по сравнению с лицами, не имеющими этого заболевания, связана с нарушениями энергетического метаболизма в миокар- де. Даже при отсутствии ишемии кардиомиоциты больных СД поглощают меньше глюкозы и лактата [29]. В связи с этим представляет интерес эффективность триметазидина у больных с ИБС в сочетании с СД. В ис- следовании TRIMPOL-I на фоне приема триметазидина в течение 4 нед отмечены достоверное улучшение кли- нических показателей (снижение частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине) и уве- личение продолжительности пробы с физической на- грузкой в сравнении с исходными данными [30]. Эф- фективность триметазидина в комплексной терапии больных СД и ИБС продемонстрирована и в других ис- следованиях [18, 31-38], при этом отмечена хорошая переносимость препарата. Эти данные подтверждают, что у пациентов с ИБС в сочетании с СД триметазидин может быть эффективным и безопасным дополнением к препаратам с гемодинамическим механизмом дей- ствия. Цитопротективные препараты, оптимизируя энерге- тический обмен в миокарде, не оказывают отрицатель- ного инотропного или хронотропного действия. Бла- годаря этим свойствам триметазидин может быть эф- фективен при лечении пациентов с ИБС пожилого воз- раста. В российском исследовании TRIMEP, включав- шем пациентов со стабильной стенокардией напряже- ния II-III ФК старше 65 лет, из которых 20% были стар- ше 70 лет, отмечены не только эффективность комби- нации триметазидина с традиционной антиангиналь- ной терапией, но и повышение качества жизни паци- ентов на фоне лечения триметазидином [39]. В иссле- довании TRIMPOL-I у пациентов старше 65 лет прием триметазидина в течение 4 нед достоверно улучшал клинические показатели и параметры нагрузочных те- стов [30]. Нежелательные реакции при назначении триметазидина возникают очень редко и всегда слабо выражены, что позволяет применять триметазидин у пациентов пожилого возраста [36, 40]. Триметазидин входит в европейские, американские и российские рекомендации по лечению пациентов со стабильной стенокардией. В российских рекоменда- циях отмечено, что триметазидин MB может быть на- значен на любом этапе терапии стабильной стенокар- дии для усиления антиангинальной эффективности β-АБ, блокаторов медленных кальциевых каналов и нитратов, а также в качестве альтернативы при их непереносимости или противопоказаниях к примене- нию [41]. Триметазидин в 2007 г. был включен в европейские рекомендации по вторичной профилактике у пациен- тов, перенесших острый коронарный синдром без подъема сегмента ST. В сентябре 2013 г. опубликованы обновленные методические рекомендации Европей- ского общества кардиологов (ESC) по лечению ста- бильной ишемической (коронарной) болезни сердца, где указано, что триметазидин по сравнению с плацебо значительно сокращает частоту еженедельных присту- пов стенокардии, потребление нитратов и время на- ступления выраженной депрессии сегмента ST при на- грузочных пробах. В связи с этим триметазидин мож- но использовать либо как добавление к стандартной терапии ИБС, либо как замену ей при ее плохой пере- носимости [42]. В американских рекомендациях по стабильной ИБС (АНА/АСС-2012) отмечается, что триметазидин уве- личивает коронарный резерв, увеличивает время до развития ишемии при физической нагрузке, снижает число приступов стенокардии и потребление нитро- глицерина короткого действия в неделю, имеются данные по благоприятному влиянию на сердечно- сосудистые конечные точки, смертность и качество жизни [43]. На сегодняшний день накоплен целый ряд доказа- тельств, что триметазидин в добавлении к гемодина- мической терапии оказывает благоприятное влияние на фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) у па- циентов с ишемической кардиомиопатией и систоли- ческой дисфункцией ЛЖ. В метаанализе [44], включавшем 17 исследований и 955 больных, показано, что терапия триметазидином больных с ХСН разного генеза ассоциировалась с до- стоверным увеличением ФВ ЛЖ у пациентов с ишеми- ческой и неишемической этиологией ХСН. Триметази- дин продемонстрировал влияние на конечные точки исследования: снижение общей смертности, уменьше- ние госпитализаций и сердечно-сосудистых событий. Достоверное увеличение ФВ ЛЖ без существенных изменений перфузии миокарда было отмечено при терапии триметазидином у больных с ХСН ишемиче- ского генеза и сопутствующим СД типа 2 в течение 3 мес [34]. Улучшение параметров центральной гемодинамики и достоверная регрессия размеров ЛЖ на фоне приема триметазидина отмечены и в других исследованиях [45-48], при этом позитивно изменялись показатели систолической и диастолической функции, что благо- приятно влияло на ремоделирование ЛЖ. В исследовании ПРИМА [13] в группе получавших триметазидин МВ существенно снизилось общее чис- ло больных с ХСН, уменьшилась тяжесть ХСН. По сравнению с контрольной группой произошла стати- стически достоверная редукция таких симптомов ХСН, как повышенная утомляемость, одышка и наличие отеков нижних конечностей. В исследовании ПРЕАМБУЛА у пациентов с ХСН бы- ло достигнуто достоверное увеличение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и снижение ФК ХСН в группе больных, получавших стандартную терапию в сочета- нии с триметазидином, по сравнению с больными, принимавшими только стандартное лечение. Отмече- но заметное уменьшение тяжести клинических про- явлений ХСН (отеки, одышка) и увеличение толерант- ности к физической нагрузке при комбинированной терапии стандартными препаратами и триметазиди- ном [49]. В проспективном рандомизированном исследова- нии, в котором приняли участие 120 пациентов со ста- бильной стенокардией ФК II и ХСН (II-III ФК NYHA), перенесших острый инфаркт миокарда, показано, что добавление триметазидина МВ к стандартной терапии обеспечивает достоверное улучшение выживаемости на 15%, снижение общей смертности на 49%, снижение числа серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 39% (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, острый инсульт, потребность в ре- васкуляризации, число госпитализаций по причине нестабильной стенокардии или ХСН) по сравнению с группой стандартной терапии [50]. В 2013 г. были опубликованы результаты междуна- родного многоцентрового исследования [51], которые продемонстрировали, что длительное применение триметазидина снижает смертность и улучшает долго- срочную выживаемость у больных с ХСН. Таким образом, назначение триметазидина МВ в комплексной терапии ИБС с ХСН является реальной возможностью повышения эффективности лечения таких пациентов. В Национальных рекомендациях Об- щества специалистов по сердечной недостаточности, Российского кардиологического общества и Россий- ского научного медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению ХСН (4-й пересмотр) [4] три- метазидин рассматривается как полезное средство для лечения больных с ХСН, у которых имеется ишемия миокарда и/или стенокардия (класс рекомендаций IIa). Защита миокарда во время высокотехнологичных методов лечения ИБС (стентирование, аортокоронар- ное шунтирование, ангиопластика) - крайне важная задача, решение которой будет способствовать более благоприятному прогнозу у больных с ИБС. Назначе- ние перед процедурой реваскуляризации миокарда препаратов цитопротективного действия играет важ- ную роль в предотвращении повреждения миокарда вследствие ишемии и реперфузии. Триметазидин МВ достоверно улучшает клинические показатели и показатели пробы с физической нагруз- кой у больных со стенокардией, перенесших реваску- ляризацию. Результаты проведенных рандомизирован- ных клинических исследований подтверждают выра- женный антиишемический эффект триметазидина МВ во время проведения первичной коронарной ангио- пластики [52]. Одноразовый пероральный прием перед процеду- рой чрескожной васкуляризации (ЧКВ) триметазиди- на МВ в дозе 70 мг значительно реже индуцирует воз- можное повреждение (или инфаркт) миокарда [53]. При хирургическом лечении ИБС триметазидин МВ предотвращал поражение миокарда во время ишемии и реперфузии [54], а в пред- и послеоперационных пе- риодах при приеме препарата отмечали улучшение общей и локальной сократимости ЛЖ [55]. Триметази- дин в сочетании с обычными дозами аторвастатина за 3 дня до ЧКВ эффективно защищает пациентов в послеоперационном периоде от повреждения мио- карда [56]. Применение триметазидина в течение 1 мес после имплантации стентов с лекарственным покрытием (DES) эффективно снижает в течение однолетнего на- блюдения за пациентами частоту рестеноза стента и неблагоприятных сердечных и цереброваскулярных событий [57]. Наблюдение за пациентами спустя 2 года после DES-имплантации свидетельствует, что исполь- зование триметазидина снижает частоту и тяжесть приступов стенокардии, улучшает функцию ЛЖ у по- жилых пациентов с ИБС и СД [38]. По мнению экспертов [6], использование триметази- дина до оперативных вмешательств на коронарных ар- териях (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) позво- ляет уменьшить выраженность повреждения миокарда во время проведения оперативного вмешательства [52, 58-60]. Длительное лечение триметазидином после оперативных вмешательств снижает вероятность воз- обновления приступов стенокардии и частоту госпи- тализаций по поводу острого коронарного синдрома, уменьшает выраженность ишемии, улучшает перено- симость физических нагрузок и качество жизни [58]. На сегодняшний день триметазидин является одним из наиболее изучаемых лекарственных препаратов. Так, ряд исследований позволяет предполагать нали- чие у триметазидина нефропротективного эффекта. Например, при назначении триметазидина МВ за 2 дня до проведения инвазивных коронарных процедур (ко- ронарография и др.) у пациентов с повышенным уров- нем креатинина уменьшается частота нефропатии, вы- званной введением рентгеноконтрастного вещества [61]. В другом исследовании применение триметазиди- на 70 мг в течение 3 дней перед плановой ЧКВ у паци- ентов с СД и почечной дисфункцией снижало риск развития контрастиндуцированной нефропатии и по- вреждения миокарда по уровню сердечного тропони- на I [62]. При использовании триметазидина отмечено улучшение функции почек у пациентов с шоком [63]. Применение триметазидина MB на фоне стандарт- ной терапии острого коронарного синдрома позво- ляет улучшить результаты лечения в плане более значимого снижения проявлений ангинозного син- дрома, а также стабилизации функции эндотелия, о чем свидетельствует достоверное снижения уровня фактора Виллебранда и более выраженное по сравне- нию с контрольной группой уменьшение уровня эндо- телина [64]. Снижение уровня эндотелина-1 свидетельствует об эндотелийпротективном свойстве тримета- зидина [65]. Обнаружены плейотропные эффекты триметази- дина - антиатеросклеротический, противовоспали- тельный и стресс-лимитирующий, что потенциально может расширить показания к назначению препара- та [66]. Все указанные исследования были проведены с ори- гинальным препаратом триметазидина, большинство из них с триметазидином с модифированным высво- бождением (Предуктал® МВ компании «Лаборатории Сервье», Франция). Сравнительное исследование влияния замены ори- гинальным триметазидином (Предуктал® МВ) его гене- риков на эффективность антиангинальной терапии и качество жизни пациентов с ИБС показало, что лече- ние больных стабильной стенокардией препаратами гемодинамического ряда в сочетании с генериками триметазидина было недостаточно эффективным. При замене их на оригинальный препарат (Предуктал® MB) эффективность антиангинальной терапии значитель- но повышалась, что подтверждалось уменьшением ча- стоты приступов стенокардии [67]. Анализ результатов исследования ЭТАЛОН [68] пока- зал, что замена генерического препарата на Предуктал® МВ позволяет значимо уменьшить число приступов стенокардии в неделю и потребность в ко- роткодействующих нитратах. Кроме того, использова- ние препарата Предуктал® МВ способствует повыше- нию приверженности терапии за счет сочетания двух важных аспектов - улучшения качества жизни и мини- мизации нежелательных явлений на фоне терапии. Важно и то, что с позиции фармакоэкономики приме- нение препарата Предуктал® МВ оказалось более вы- годным и обеспечивало максимальную клиническую эффективность при минимальных затратах [68]. Триметазидин МВ - первый препарат из группы мио- кардиальных цитопротекторов, рекомендованный экспертами Европейского общества кардиологов, Аме- риканской ассоциации кардиологов, а также эксперта- ми Российского кардиологического общества в каче- стве антиангинального средства для лечения больных со стабильной стенокардией. Результаты многочислен- ных зарубежных и российских исследований позво- ляют рассматривать оригинальный препарат тримета- зидина МВ Предуктал® МВ в качестве необходимого компонента эффективной терапии у пациентов с ИБС, в том числе пожилого возраста, а также с сопутствую- щей ХСН и СД в практике врача-кардиолога и врача первого контакта (терапевта и врача общей практики).

About the authors

D. I Trukhan

References

Supplementary files