Nefroprotektivnye svoystva antagonistov kal'tsiya: rol' lerkanidipina

Full Text

В настоящее время поражение почек является важ- ной не только медицинской, но и социальной проблемой. По данным разных регистров, рас- пространенность хронической болезни почек (ХБП) регистрируется у 6-20% населения, приобретая харак- тер пандемии хронических неинфекционных болез- ней [1]. В структуре развития ХБП преобладают боль- ные с вторичными нефропатиями в рамках сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ), систем- ного атеросклероза [1]. Наличие почечного поврежде- ния приводит к снижению качества жизни, сопряжено с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и требует использования высокозатрат- ных методов заместительной почечной терапии в тер- минальной стадии ХБП [2]. У больных с поражением почек часто обнаруживаются признаки ремоделирова- ния сердца и сосудов, что приводит к увеличению сер- дечно-сосудистого риска, усиливающегося по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [3]. В генезе развития нефросклероза рассматривают влияние разных механизмов. Один из основных - это повышение артериального давления (АД), поскольку почка является как органом-мишенью, так и причиной развития АГ [4]. Адекватный контроль АД, по данным крупных контролируемых исследований, позволяет за- медлить темп прогрессирования почечной недоста- точности [4]. Наличие протеинурии оказывает прямое нефротоксическое действие за счет формирования ту- булоинтерстициального фиброза [5]. Наличие липид- ных нарушений, развивающихся при активности само- го почечного заболевания и/или усугубляющихся по мере прогрессирования нефропатии, оказывает само- стоятельное повреждающее действие как на почки, так и на сердечно-сосудистую систему [6]. Среди других возможных механизмов развития нефросклероза рас- сматривают влияние свободных радикалов, воздей- ствие факторов фиброза и воспаления, оксидативного стресса [7]. Все это указывает на необходимость ис- пользования препаратов с широким спектром воздей- ствия на многие звенья прогрессирования нефропа- тии. С другой стороны, поражение почек лимитирует применение некоторых лекарственных препаратов. В этой связи перспективным является совершенствова- ние методов нефропротекции, т.е. активации механиз- мов, тормозящих прогрессирование нефросклероза. К настоящему времени в арсенале нефрологов веду- щее место занимают препараты, блокирующие ренин- ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и инги- биторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) [8]. Среди блока- торов кальциевых каналов (БКК) данными свойствами обладают представители недигидропиридинового ря- да - верапамил и дилтиазем. Назначение этих препара- тов приводит к устранению вазоконстрикции почеч- ных сосудов, увеличению почечного кровотока, сни- жению протеинурии, увеличению СКФ, подавлению пролиферации клеток мезангиума и уменьшению пе- регрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция [8]. Применение представителей дигидропиридиново- го ряда в нефрологический практике ограничено, по- скольку эти препараты расширяют только принося- щую артериолу, повышая внутриклубочковое давление и усиливая повреждение гломерул. В последнее время накапливаются данные о возможности некоторых представителей БКК дигидропиридинового ряда, в частности лерканидипина, предупреждать прогресси- рование нефропатии. Механизм действия и фармакокинетика лерканидипина Лерканидипин (препарат Леркамен®, «Берлин-Хе- ми/А. Менарини») - антагонист кальциевых каналов III поколения. Механизм его действия связан с обратимой блокадой трансмембранного тока ионов кальция че- рез медленные каналы L-типа в гладкомышечных клет- ках сосудов и кардиомиоцитах, что приводит к систем- ной периферической вазодилатации, снижению обще- го периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, к снижению АД. Лерканидипин облада- ет высокой липофильностью, с чем связывают посте- пенное начало и значительную продолжительность действия [9]. Обладая вазоселективными свойствами, он не оказывает отрицательного инотропного дей- ствия [10]. Длительность терапевтического действия препарата составляет 24 ч. После приема внутрь лерка- нидипин всасывается полностью, его рекомендуется принимать за 15 мин до приема пищи, запивая доста- точным количеством воды. Связь препарата с белками плазмы крови превышает 98%. Элиминация леркани- дипина происходит путем биотрансформации, около 50% принятой дозы экскретируется с мочой. Среднее значение периода полувыведения составляет 8 - 10 ча- сов. Кумуляции при повторном приеме не наблюдает- ся. Препарат подвергается печеночному метаболизму с участием системы цитохромов печени CYP 3А4, поэто- му при назначении препарата совместно с индуктора- ми CYP 3А4 (антидепрессанты, рифампицин) возмож- но снижение антигипертензивного действия препара- та. Наличие двух путей элиминации лерканидипина имеет важное клиническое значение, так как позволяет использовать обычные дозы и режимы приема препа- рата у больных с умеренными нарушениями функций | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 123 Смежные вопросы кардиологии печени и почек, а также у лиц пожилого возраста. Не рекомендуется применять лерканидипин при сниже- нии клиренса креатинина менее 12 мл/мин (ХБП V стадии). Прием препарата начинают с дозы 10 мг/сут, при необходимости ее увеличение до 20 мг/сут осу- ществляют через 2 нед от начала терапии. Лерканидипин мягко снижает АД как в дневные, так и в ночные часы, препятствует быстрому росту систоли- ческого АД (САД) в ранние утренние часы и росту диа- столического АД (ДАД) в первые часы после пробужде- ния [11]. Препарат не активирует симпатоадреналовую систему, поэтому его прием не приводит к развитию рефлекторной тахикардии [12]. Лерканидипин зареко- мендовал себя как высокоэффективный антигипертен- зивный препарат при монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами на всех стадиях АГ [13, 14] и в разных клинических ситуациях: у пожилых с изолированной систолической АГ [15], у больных с СД 2-го типа (СД 2) [16], у женщин в постме- нопаузе [17]. Нефропротективные свойства лерканидипина Данные ряда экспериментальных работ свидетель- ствуют о наличии нефропротективных свойств у лер- канидипина. В эксперименте у крыс SHR-линии со спонтанной АГ эффект в отношении снижения САД был сопоставимым для препаратов из группы БКК (лерканидипин, манидипин, никардипин) и вазодила- татора гидралазина [18]. Авторы показали, что назначе- ние лерканидипина приводило к расширению как приносящей, так и выносящей артериол клубочка - ос- новного патофизиологического механизма нефро- протекции. Именно за счет изменений внутриклубоч- ковой гемодинамики реализуется нефропротектив- ный эффект препарата. Схожие сосудистые эффекты отмечены у манидипина. У животных, имеющих АГ, по сравнению с контролем отмечалось уменьшение про- странства между клубочком и его капсулой как след- ствие гломерулярной гипертрофии, а также увеличе- ние числа мезангиальных клеток. Назначение леркани- дипина и манидипина нивелировало эти изменения. Кроме того, все БКК снижали концентрацию альбуми- на в моче и препятствовали ретенции натрия [18, 19]. При назначении лабораторным животным лерканиди- пина в субгипотензивной и нормальной дозах отмече- но уменьшение объема сосудистого пучка, гиперкле- точности мезангия, выраженности тубулоинтерстици- ального повреждения, коррелирующее с дозой препа- рата [19]. Выявленные авторами снижение протеин- урии и уменьшение выраженности морфологических признаков повреждения почек при назначении субги- потензивных доз лерканидипина могут свидетельство- вать о его самостоятельном, независимом от АД неф- ропротективном эффекте. Кроме того, назначение ди- гидропиридиновых БКК приводило к уменьшению толщины комплекса интима-медиа и расширению просвета во всех типах (крупные, средние, мелкие) внутрипочечных сосудов у SHR-крыс [20]. Лерканиди- пин по сравнению с манидипином или никардипином оказывал более выраженное влияние на мелкие арте- рии диаметром 50-25 мкм, кроме того, он был един- ственным препаратом, чей вазодилатирующий эффект распространялся на артерии диаметром менее 25 мкм, т.е. терминальные сегменты сосудистого дерева почек [20]. Накапливаются данные об успешном применении лерканидипина в нефрологической практике. В много- центровом рандомизированном двойном слепом ис- следовании DIAL сравнивали влияние терапии ингиби- торами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и БКК на АД и протеинурию у больных СД 2 в возрасте 40-70 лет [16]. Критериями включения служи- ли наличие микроальбуминурии 20-200 мг/мин и умеренной АГ (ДАД 85-109 мм рт. ст., САД<180 мм рт. ст.). После проведения рандомизации 91 пациенту был на- значен лерканидипин (10-20 мг/сут) и 89 больным - рамиприл (5-10 мг/сут). В случае недостижения целе- вых значений АД (ДАД<85 мм рт. ст.) терапию усилива- ли за счет присоединения гидрохлоротиазида и атено- лола. Период наблюдения составил 9-12 мес. Прием лерканидипина и рамиприла приводил к достоверно- му снижению скорости экскреции альбумина в каждой из исследуемых групп (-17,4±65 mg/мин и -19,7±52 mg/мин соответственно) без достоверных различий между ними. При назначении лерканидипина сниже- ние альбуминурии на 50% выявлялось у 34% больных, при приеме рамиприла - у 22,2%. Продемонстрирова- но достоверное снижение уровней САД и ДАД в каждой из групп без достоверных различий между препарата- ми. Почти у 2/3 больных, леченных лерканидипином (70,3%) или рамиприлом (77%), к концу наблюдения были достигнуты целевые показатели ДАД. Авторы де- лают вывод, что влияние лерканидипина на снижение выраженности микроальбуминурии у больных СД 2 не уступает по эффективности препаратам из группы ИАПФ [16]. В двух следующих схожих по дизайну исследованиях оценивали влияние разных доз лерканидипина в отно- шении АГ и протеинурии при комбинированной тера- пии с использованием препаратов, блокирующих РААС. В ZAFRA Study были включены 203 больных с ХБП II-IV стадии (креатинин сыворотки крови более 1,2 мг/дл у женщин, более 1,4 мг/дл у мужчин или кли- ренс креатинина менее 80 мл/мин) [21]. Средний воз- раст исследуемых составил 63,9±11,9 года. Среди при- чин почечной недостаточности лидирующее место за- нимали сосудистые нефропатии, реже встречались ин- терстициальные поражения почек, диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит. Несмот- ря на проводимую ранее монотерапию ИАПФ или бло- каторами рецепторов ангиотензина, достигнуть реко- мендуемых при ХПН целевых значений АД (ниже 130/85 мм рт. ст) не удавалось. На этом фоне всем па- циентам к терапии был добавлен лерканидипин в дозе 10 мг 1 раз в день. В случае недостижения целевых значений АД через 1-2 мес терапии комбинация уси- ливалась за счет присоединения 3-го препарата (α- или β-адреноблокатора). Длительность наблюдения соста- вила 6 мес. Протокол исследования был выполнен пол- ностью 175 больным. Данная работа продемонстриро- вала хороший антигипертензивный эффект терапии лерканидипином в сочетании с препаратами, блоки- рующими РААС, так как к концу периода наблюдения у подавляющего большинства пациентов (свыше 80%) отмечалось достоверное снижение показателей САД (в среднем -29,8 мм рт. ст.) и ДАД (в среднем -14,5 мм рт. ст.), т.е. на 18 и 15% соответственно. Почти у 1/2 боль- ных был достигнут оптимальный рекомендуемый уро- вень АД. Кроме того, к концу периода наблюдения вы- явлено достоверное снижение протеинурии с 3,5 до 2,8 г/сут. Несмотря на то, что показатели креатинина сы- воротки крови на фоне терапии не претерпели изме- нений, отмечено достоверное увеличение клиренса креатинина с 41,8±16,0 мл/мин до 45,8±18,0 мл/мин [21]. Целью другого исследования (n=68) являлась оценка антипротеинурического эффекта больших доз лерка- нидипина у больных с нормальным и умеренным нару- шением функции почек при сочетанном применении с препаратами, блокирующими РААС [22]. У пациентов, включенных в исследование, регистрировалось АД 152±15/86±11 мм рт. ст., они получали ИАПФ или бло- каторы рецепторов ангиотензина, однако не достига- ли рекомендованных для протеинурической нефропа- тии значений АД (ниже 130/80 мм рт. ст.), имели проте- 124 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Смежные вопросы кардиологии инурию (более 500 мг/сут), уровень креатинина сыво- ротки крови - 1,69±1,02 мг/дл, СКФ - 43,5±10,6 мл/мин. У 41% больных был СД 2. После добавления 20 мг лерканидипина клинические параметры монитори- ровали через 1, 3 и 6 мес. К концу периода наблюдения отмечалось достоверное снижение цифр САД и ДАД (в среднем -16,8/-9,3 мм рт. ст), при этом рекомендуемые целевые значения отмечены у 42% больных. За 1-й ме- сяц наблюдения и далее ежеквартально АД снизилось на 7,4, 10,4 и 10,8% соответственно. Уровни креатинина и СКФ оставались стабильными. Выявлено достовер- ное снижение протеинурии с 1,63±1,3 до 1,09±1,26 г/сут за период наблюдения: к 1-му месяцу лечения - на 23%, и сохраняющееся до конца исследования, к 3- му месяцу - на 37%; через полгода - на 33% [22]. Сравнивая две последние работы, можно констати- ровать, что при использовании небольших доз лерка- нидипина (10 мг) антипротеинурический эффект ста- новился заметным только через полгода лечения, тогда как удвоение дозы препарата приводило к быстрому и значимому снижению протеинурии. Поскольку в рабо- те при использовании 20 мг лерканидипина антипро- теинурический эффект был более выражен, чем влия- ние на АД, авторы предполагают дозозависимое его влияние на протеинурию, схожее с таковым у препара- тов, блокирующих РААС [21, 22]. Однако эти предполо- жения требуют дальнейшего уточнения. Органопротективные (плейотропные) свойства лерканидипина Отмечены антиатеросклеротические и антиишеми- ческие эффекты лерканидипина. У крыс с индуциро- ванной реноваскулярной АГ назначение лерканидипи- на оказывало антигипертензивный эффект, улучшало эндотелийзависимую вазодилатацию, оказывало анти- оксидантный эффект, сопряженный со снижением ак- тивности матриксной металлопротеиназы-2 в аорте [23], подавляло пролиферацию гладкомышечных кле- ток сонных артерий [24]. У животных лерканидипин снижал периферическое сосудистое сопротивление в конечностях, увеличивал кровоток в сонных и позво- ночных артериях, предупреждал развитие структур- ных изменений внутримозговых сосудов и коры го- ловного мозга [25, 26]. По данным ряда клинических работ, у пациентов с АГ отмечено улучшение процессов микроциркуляции в сосудах сетчатки [27], обратное развитие гипертрофии левого желудочка сердца [28] и снижение индекса ауг- ментации - маркера жесткости аорты при назначении лерканидипина [29]. У больных АГ и при сочетании ее с СД назначение препарата приводило к снижению ак- тивности матриксных металлопротеиназ-9 в сыворот- ке крови и подавляло оксидативный стресс, ингибируя образование свободных форм кислорода [30]. Обращает на себя внимание улучшение показателей липидного обмена, проявляющееся достоверным сни- жением уровней холестерина и триглицеридов у боль- ных с протеинурией и начальным нарушением функ- ции почек при применении лерканидипина [21, 22]. Продемонстрирована его способность подавлять про- цессы окисления липопротеидов низкой плотности у пациентов с АГ и СД [31]. Отмечен его нейтральный эф- фект на углеводный обмен у больных СД 2 [32]. Переносимость препарата В большинстве клинических исследований показана хорошая переносимость препарата [33, 34, 15]. Боль- шинство побочных эффектов (головная боль, прили- вы, отеки лодыжек) было обусловлено его вазодилата- торными эффектами. При сравнении с другими БКК (фелодипином, нифедипином GITS) лерканидипин ре- же вызывал отеки голеней [33, 35, 36]. В исследовании COHORT у пожилых больных в течение 2-летнего наблюдения случаи отмены амлодипина, лерканидипина и лацидипина из-за развития побочных эффектов со- ставляли 16, 11 и 8% соответственно; отеки голеней отмечались в 19, 9 и 4% случаев соответственно [35]. У этой же категории больных в исследовании ELLE про- демонстрирована наименьшая частота побочных эф- фектов лерканидипина по сравнению с лацидипином и нифедипином GITS [36]. Важно отметить отсутствие постуральной гипотензии, что связывают с постепен- ным развитием антигипертензивного эффекта лерка- нидипина. По данным клинических исследований у больных с протеинурией и умеренным нарушением функции по- чек были выявлены хорошая переносимость препара- та и низкая частота побочных эффектов (отеки, голов- ная боль и др.) [21, 22]. Исследователи отмечают, что у больных, получаю- щих заместительную почечную терапию посредством перитонеального диализа, БКК нового поколения уси- ливают процессы ультрафильтрации через брюшину и вызывают такое осложнение, как хилезный перитонит [37]. В исследовании, выполненном на базе Тайвань- ского центра диализа, почти у 1/2 больных, получаю- щих лерканидипин, было отмечено развитие хилопе- ритонеума, сопровождающегося повышенным содер- жанием холестерина и триглицеридов в диализате и сыворотке крови [37]. Авторы связывают это с высокой липофильностью препарата, его способностью дей- ствовать на гладкомышечные клетки желудочно-ки- шечного тракта и на лимфатические сосуды. Обсужда- ется генетическая или этническая предрасположен- ность к развитию хилезного перитонита, поскольку данное осложнение при использовании БКК чаще ре- гистрировалось у больных из азиатского региона (Тай- вань, Япония, Корея), возможно, из-за полиморфизма гена кальциевых каналов. Таким образом, представленные данные экспери- ментальных и клинических исследований позволяют сделать вывод о наличии у лерканидипина (препарата Леркамен®, «Берлин-Хеми/А. Менарини») не только ан- тигипертензивного, но и самостоятельного нефропро- тективного эффекта. Препарат хорошо переносится и может быть использован в комбинации с ИАПФ у боль- ных с поражением почек.

About the authors

T. E Rudenko

I. M Kutyrina

References

Supplementary files