Arterial hypertension and cognitive function

Full Text

К огнитивные (син. высшие мозговые, высшие психиче- ские, высшие корковые, познавательные) функции - наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального позна- ния мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним [1]. Когнитивные функции включают в том числе 5 основ- ных - гнозис, праксис (произвольное, целенаправленное двигательное действие), интеллект, память и речь [1]. Гно- зис - восприятие информации, способность соединять элементарные ощущения в целостные образы. Пациент с тяжелыми нарушениями гнозиса (агнозия) видит предмет, может его описать, но не узнает его. Память - способность запечатлевать, сохранять и многократно воспроизводить полученную информацию. Интеллект - способность к анализу информации, выявлению сходств и различий, об- щего и частного, главного и второстепенного, способ- ность к абстрагированию, решению задач, построению ло- гических умозаключений. Необходимо подчеркнуть, что субъективные жалобы больных на память не соответ- ствуют истинным ее нарушениям, выявляемым с помощью специальных методов исследования. Речь - способность понимать обращенную речь и выражать свои мысли вер- бальным способом (словами). Праксис - способность усваивать и удерживать разнообразные двигательные на- выки, в основе которых лежат автоматические серии дви- жений. Больные с тяжелыми нарушениями праксиса (апраксия) не могут выполнить то или иное действие вследствие утраты навыка («разучился», например, боль- ные разучаются ходить), несмотря на отсутствие пареза [1]. Согласно классификации академика Н.Н.Яхно (2005 г.) выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные рас- стройства (КР) [1]. Легкие КР - снижение одной или не- скольких когнитивных функций по сравнению с исход- ным более высоким уровнем (индивидуальной нормой), не влияющее на бытовую, профессиональную и социаль- ную деятельность, в том числе на наиболее сложные ее формы. Умеренные когнитивные нарушения (КН) - это расстройства одной или нескольких когнитивных функ- ций, которые выходят за рамки среднестатистической воз- растной нормы, но не вызывают дезадаптацию, хотя могут приводить к трудностям в сложных и непривычных для пациента ситуациях [1]. Тяжелые КР - расстройства когнитивных функций, ко- торые приводят к полной или частичной утрате независи- мости и самостоятельности пациента, т.е. вызывают про- фессиональную, социальную и/или бытовую дезадапта- цию. К тяжелым КР относится деменция, в том числе сосу- дистая [1]. Важно подчеркнуть, что КР - это прогрессирующее со- стояние, которое со временем трансформируется в демен- цию. Так, через год у 5-15% пациентов с умеренными КР разовьется деменция (для сравнения - в общей популяции вероятность ее развития составляет 1-5%), а через 4 года таких больных будет уже 70%; соответственно, через 5 лет деменции будут подвержены 100% лиц с КН [2, 3]. Сосудистая деменция, так же как и инсульт (ишемиче- ский и геморрагический), рассматривается как осложне- ние артериальной гипертонии (АГ) [4]. Согласно Междуна- родной классификации болезней 10-го пересмотра деменцию диагностируют при нарушении памяти и по крайней мере одной из других когнитивных функций (речь, прак- сис, гнозис, мышление) - при условии, что они затруд- няют профессиональную деятельность или социальную адаптацию и сохраняются не менее 6 мес [5]. Принципи- альным отличием от легких и умеренных КР становится наличие инвалидизации - невозможность сохранять про- фессиональную деятельность или социальную, в том числе бытовую, дезадаптацию [5]. Особенно высока распростра- ненность деменции в старших возрастных группах. По данным популяционных исследований, частота деменции среди лиц пожилого возраста колеблется от 5 до 20% [6]. Причины КН Прежде чем подробно рассмотреть проблему АГ как главной причины сосудистых КН, необходимо подчерк- нуть, что причин, приводящих к снижению когнитивных функций, много, в том числе [7]: соматогенные КН (печеночная, почечная или сердеч- но-легочная недостаточность, гипотиреоз); КН при дефиците витаминов В1, В12, фолиевой кислоты; экзогенные интоксикации (алкоголизм, наркомания, холинолитические препараты, бензодиазепины, бар- битураты); психогенные КН (когнитивный синдром, депрессии); аортокоронарное шунтирование (от 30 до 65% - ран- нее ухудшение когнитивных функций). Именно поэтому, безусловно, требуется комплексное об- следование больного, в том числе с привлечением допол- нительных лабораторных и инструментальных методов. Особо хотелось бы остановиться на лекарственных пре- паратах, ухудшающих когнитивные функции. К ним отно- сятся [3, 7]: Холинолитики (через 8 лет наблюдения у пациентов с бо- лезнью Паркинсона, получавших холинолитические пре- параты, краткая шкала оценки психического статуса - MMSE - Mini-Mental State Examination - специальный опросник, оценивающий когнитивные функции, - сни- зилась на 6,5 балла, в контрольной группе - на 1 балл. Ча- стота деменции была в 6 раз выше). Седативные и снотворные средства (бензодиазепино- вые производные, барбитураты). Психотропные препараты. Некоторые сердечно-сосудистые препараты (сердечные гликозиды, неселективные и низкоселективные β-адре- ноблокаторы, клонидин). Противоопухолевые препараты. Антиконвульсанты. Кортикостероиды. Именно поэтому крайне важно оценить фармакологила обнаружена достоверная взаимосвязь между уровнем систолического АД (САД) в среднем возрасте и риском раз- вития КР и деменции в более старшем возрасте [9]. При этом повышение CАД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск развития КР на 7-16% [9]. При обследовании более 1 тыс. человек старческого возраста (75 лет и старше) уста- новлено, что повышенное диастолическое АД (ДАД) также представляет фактор риска развития КН независимо от по- ла больных [10]. Во Фремингемском исследовании [11] в течение 12-15 лет наблюдали 1695 пожилых пациентов с АГ (в возрасте от 55 до 88 лет). В результате наблюдения была обнаружена достоверная отрицательная обратная связь между уровнем САД, ДАД, длительностью АГ, с одной стороны, и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологических тестов - с другой [11]. Еще в одном исследовании, где приняли участие почти 6 тыс. больных АГ, выявили статистически значимую отри- цательную обратную связь между уровнем САД, ДАД и по- казателями когнитивных функций независимо от уровня образования, наличия сахарного диабета, цереброваску- лярных заболеваний и статуса курения [12]. Следовательно, наличие взаимосвязи между АГ и демен- цией (КН) в настоящее время не вызывает сомнений. В 2013 г. были опубликованы новые европейские реко- мендации по диагностике и лечению АГ, где подчеркива- ется, что пожилым больным с повышенным АД необходи- мо проводить тестирование на состояние когнитивных функций [13]. Однако при этом не указывается, какие именно тесты на когнитивные функции должен исполь- зовать врач в своей практической деятельности. Действи- тельно, в настоящее время этот вопрос окончательно не решен. Тем не менее все-таки наиболее оптимальными тестами для широкой клинической практики следует считать тест «Мини-Ког» и Монреальскую когнитивную шкалу (мокатест) [14, 15]. Врач-терапевт (врач общей практики) для исследования когнитивных функций может использовать специально разработанный тест «Мини-Ког» (S.Borson, 2000), который является сочетанием тестов на запоминание, воспроизве- дение и рисование часов: 1) повторить за врачом и запом- нить три не связанных между собой слова (например, стул, квадрат, яблоко); 2) нарисовать циферблат со стрелками и поставить время (например, без пятнадцати час); 3) на- звать три слова, которые запоминались в начале теста. Тест интерпретируется следующим образом: если пациент Рис. 1. Влияние АГТ на риск развития деменции: метаанализ 11 исследований - 4 рандомизированных контролируемых исследования (n=15 427) и 7 обсервационных исследований (n=816 247). ческий анамнез - какие препараты получает данный паци- ент - и немедленно отменить или заменить те из них, ко- торые ухудшают когнитивные функции. АГ и деменция АГ в настоящее время считают главным фактором риска развития КН и сосудистой деменции. В Российских реко- мендациях по диагностике и лечению артериальной ги- пертензии (4-я редакция, 2010 г.) сказано, что «в популя- ционных исследованиях доказана взаимосвязь величины артериального давления (АД) с риском развития когнитив- ной дисфункции и/или деменции, а также то, что антиги- пертензивная терапия (АГТ) может отсрочить ее появле- ние» [4]. Так, в Göteborg Study, период наблюдения в котором со- ставлял 15 лет, было выявлено, что наличие повышенного АД в возрасте 70 лет достоверно влияло на факт возникно- вения деменции в возрасте 79-85 лет [8]. В исследовании Исследование или подгруппа Syst-Eur Trial 0,49 (0,24; 1,00) BLSA 2005 0,63 (0,31; 1,28) Cache Couhty Study 2006 0,64 (0,41; 1,00) Kungsholmen 1999 0,70 (0,60; 0,82) Rotterdam 2001 0,76 (0,52; 1,11) US Veteran 2010 0,76 (0,69; 0,84) SHEP 1991 0,84 (0,54; 1,31) Hyvet-Cog 2008 0,89 (0,69; 1,15) CSHA 2002 0,91 (0,64; 1,29) US Veteran 2010 0,94 (0,91; 0,97) CHS 2009 1,01 (0,87; 1,17) SCOPE 2003 1,08 (0,75; 1,56) В целом (95% ДИ) 0,84 (0,75; 0,93) Относительный риск (95% ДИ) 0,2 0,5 1 2 5 Honolulu-Asia Aging study, в котором приняли участие бо- лее 3700 пациентов из Юго-Восточного региона Азии, бы- В пользу лечения Levi Marpillat N et al. J Hypertens 2013; 31: 1073-82. В пользу контроля Рис. 2. Результаты исследования Syst-Eur: снижение риска развития деменции. Частота развития деменции Диагностировалась в соответствии с «Руководством по диагностике Количество случаев на 1 тыс. пациенто-лет 10 и статистике психических расстройств» (3-е издание) 8 n=43 Снижение 6 относительного риска: 50% p<0,001 4 n=21 2 0 Плацебо (n=1417) Активная терапия (n=1485) 0 2 4 6 8 Наблюдение, годы Forette et al. Arch Intern Med 2002; 162 (18): 2046-52. вспомнил все три слова, то грубых КН нет, если не вспом- нил ни одного, то КН есть. Если больной вспомнил два или одно слово, то на следующем этапе анализируется рисунок часов. Если рисунок правильный, то грубых КН нет, если неправильный, то КР есть. Чувствительность теста состав- ляет 99%, специфичность - 93%. Тест «Мини-Ког» может использоваться у лиц с нарушениями речи, языковым барьером. Еще одно преимущество теста - незначительная затрата времени: проведение теста «Мини-Ког» занимает лишь 3-4 мин и может использоваться на приеме врача общей практики. В последние годы в повседневной клинической практи- ке широкое использование нашла Монреальская когни- тивная шкала (мокатест), которая содержит упрощенные варианты теста связи цифр и букв, тест литеральных ассо- циаций, тест рисования часов, другие тесты на внимание и управляющие функции, а также оценку памяти, ориенти- ровки и др. [15]. Методика достаточно проста, занимает не более 10-15 мин времени и высокочувствительна для об- наружения как сосудистых КН, так и расстройств высших мозговых функций вследствие нейродегенеративного процесса [15]. АГТ и деменция В настоящее время лишь АГТ, и то с оговорками, доказала способность достоверно снижать риск развития новых случаев деменции [16]. В 2013 г. был опубликован метаана- лиз, посвященный влиянию АГТ на риск развития демен- ции [16]. В данный метаанализ включено 4 рандомизиро- ванных двойных слепых исследования (в целом - 816 247 больных) и 7 наблюдательных исследований (в общей сложности в них наблюдали 816 247 пациентов). По дан- ным этого метаанализа, на фоне АГТ отмечено достовер- ное снижение риска развития деменции (рис. 1) [16]. Однако, оценивая результаты отдельных исследований, прежде всего рандомизированных, вошедших в этот ме- таанализ, можно видеть, что результаты данных исследо- ваний неоднозначны (см. рис. 1). И на этом фоне суще- ственно выделяются в положительную сторону результа- ты исследования Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) [16, 17]. Исследование Syst-Eur было первым рандомизирован- ным плацебо-контролируемым долгосрочным исследова- нием эффективности и безопасности применения антаго- нистов кальция (АК) при АГ [17]. Оно включало 4695 боль- ных с изолированной систолической АГ в возрасте старше 60 лет. Пациенты были рандомизированы в группу лече- ния нитрендипином (дигидропиридиновый АК длитель- ного действия) 10-40 мг/сут или группу плацебо. Для до- стижения целевого АД (САД<150 мм рт. ст.) в обеих груп- пах при необходимости добавляли эналаприл (5-20 мг/сут) или гидрохлоротиазид (12,5-25 мг/сут). В итоге комбинированную терапию получали около 43% пациентов. Через 2 года наблюдения было отмечено до- стоверное снижение относительного риска фатального и нефатального инсульта (на 42%) и всех сердечно-сосуди- стых осложнений (на 31%) [17]. Среднее снижение АД со- ставило в группе активного лечения -23 мм рт. ст. для САД и -7 мм рт. ст. - для ДАД, в группе плацебо показало -7 мм рт. ст. и -2 мм рт. ст., соответственно, для САД и ДАД. При этом в группе активной терапии средняя дозировка нитренди- пина была 28±12 мг/сут, а эналаприла - 13±6 мг/сут [17]. Исследование было прекращено досрочно в связи с явными преимуществами терапии АК нитрендипин ± эналаприл. Одним из аспектов исследования Syst-Eur, вызвавшим наибольший интерес, является возможность предотвра- тить появление деменции. Продление исследования Syst- Таблица 1. Причина деменции Показатель Контрольная группа Группа активного лечения Все участники Количество случаев Все случаи 43 21 64 Болезнь Альцгеймера 29 12 41 Смешанная или сосудистая деменция* 12 7 19 Причина неизвестна 2 2 4 Уровень на 1 тыс. пациенто-лет Все случаи 7,4 3,3 5,2 Болезнь Альцгеймера 5 1,9 3,4 Смешанная или сосудистая деменция* 2,1 1,1 1,6 Причина неизвестна 0,3 0,3 0,3 *Причиной деменции являлись сосудистые нарушения у 4 пациентов контрольной группы и 3 больных, получавших активное лечение. Таблица 2. Антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации препарата Энанорм: средняя разница после 3 мес лечения (по сравнению с исходным уровнем) Среднее снижение САД, мм рт. ст. Среднее снижение ДАД, мм рт. ст. Испания (n=6354) -26,5 -14,9 Германия (n=13 946) -29,5 -14,5 Австрия (n=1262) -28,9 -13,5 De la Sierra A et al. Clin Drug Investig 2009.Eber B et al. Journal für Hypertonie 2007; 11 (2): 22-5.Trenkwalder P. Perfusion 2004; 7: 394-9. Таблица 3. Безопасность применения препарата Энанорм (исследование CENIT) Нежелательная реакция Частота, % Всего 10,8 Отеки 4,4 Покраснение лица 2,5 Головная боль 1,8 Кашель 0,8 Другие (головокружение, гипотензия, тахикардия) 4,7 De la Sierra A et al. Clin Drug Investig 2009; 29 (7): 159-69. Eur до 8 лет наблюдений показало значительное снижение риска - на 50% (!) новых случаев деменции, определяемой по опроснику MMSE (рис. 2) [18]. На основе этих результатов можно определить, что ком- бинированная терапия нитрендипином с возможным до- полнением эналаприла и/или гидрохлоротиазида 1 тыс. пациентов в течение 5 лет могла бы предотвратить 20 слу- чаев деменции [18]. Общий уровень случаев деменции был зафиксирован на уровне 5,2 случая на 1 тыс. пациенто-лет (табл. 1). Случаи возникновения деменции в ходе длительного ан- тигипертензивного лечения сократились на 55% (95% до- верительный интервал - ДИ 24-73%) по сравнению с контрольной группой (3,3 случая против 7,4 случая на 1 тыс. пациенто-лет); р<0,001. Следовательно, АГТ, основанная на АК дигидропиридинового ряда нитрендипине, сократила количество возник- новения случаев деменции на 50%. Также снижается риск развития болезни Альцгеймера. Данные исследования Syst- Eur предполагают, что АГ может повлиять на развитие не только сосудистой, но и дегенеративной деменции [18]. Каковы же возможные механизмы? В процессе старения мозг теряет свою способность регулировать внутрикле- точный кальций, что вызывает целый ряд клеточных нару- шений и в конце концов приводит к апоптозу клеток [19, 20]. Изменения в кальциевом гомеостазе являются причи- ной старения головного мозга и развития болезни Альцгеймера [21, 22]. У лиц с дегенеративной деменцией бета-амилоид может стать причиной повышения концент- рации интраневрального свободного кальция и вслед- ствие этого может сенсибилизировать мозг к действию нейротоксинов, таких как провоспалительные вещества или прооксиданты [23]. Предположение о возможности влияния нитрендипина на центральную нервную систему также подтверждается тем, что он проходит гематоэнце- фалический барьер и снижает распад нейромедиаторных моноаминов, нейротрансмиттеров, дефицит которых осо- бенно выражен при дегенеративной деменции [19, 24, 25]. Нитрендипин хорошо накапливается в отделах головного мозга, наиболее подверженных изменениям при болезни Альцгеймера: кора, таламус и гиппокамп [26]. Значимую роль в реализации нейропротекторного эффекта АК, в частности нитрендипина, играет ингибирование транс- порта кальция в нейроны головного мозга, что способ- ствует восстановлению кальциевого гомеостаза, наруше- ние которого является одним из механизмов старения мозга и патогенеза болезни Альцгеймера (нейротоксич- ность синильных бляшек частично связана с повышением концентрации ионов кальция) [18]. В последний год в России появилась фиксированная комбинация Энанорм (нитрендипин 20 мг и эналаприл 10 мг), т.е. дозы составных компонентов препарата макси- мально близки к дозам, использованным в исследовании Syst-Eur (см. выше). Было проведено три исследования IV фазы, в ходе кото- рых исследовались эффективность и переносимость фик- сированной комбинации Энанорм в условиях реальной клинической амбулаторной практики [27-29]. Данные исследования проводились в Испании (n=6354), Германии (n=13 946) и Австрии (n=1262) - в целом, у 21 565 пациен- тов с АГ. Данные исследования продемонстрировали высо- кую антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации Энанорм (САД снизилось в среднем от 26 до 29 мм рт. ст., а ДАД - на 14-15 мм рт. ст.) и очень хорошую переносимость (в частности, частота кашля составила ме- нее 1%, а отеков - 4%); табл. 2, 3 [27-29]. Таким образом, помимо достижения стойкого целевого уровня АД на фоне применения комбинации нитренди- пин ± эналаприл отмечается снижение риска развития де- менции на 55%. Данный факт имеет важное значение в свя- зи с увеличением продолжительности жизни населения по всему миру, а деменция (сосудистая и болезнь Альцгейме- ра) является одной из основных причин инвалидности. Назначение адекватной АГТ способствует профилактике деменции и, следовательно, снижает социальные и эконо- мические потери общества.

About the authors

O. D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. A Dudaev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

N. Yu Galeeva

City clinical hospital №70 of the Moscow health care department

111399, Russian Federation, Moscow, Federativnyi prosp., d. 17

References

Supplementary files