Gastric cancer: risk factors and possible prevention

Full Text

Р ак желудка (аденокарцинома желудка) составляет до 95% всех злокачественных новообразований желудка и может быть подразделена с использо- ванием классификации Lauren на 2 гистологических подтипа с разными эпидемиологическими и прогностическими характеристиками [1]: кишечный тип; диффузный тип. Кишечный тип РЖ более тесно ассоциирован с иден- тифицированными к настоящему моменту факторами риска (ФР), как правило, преобладает в регионах с вы- соким уровнем заболеваемости РЖ и является формой рака, частота которого в настоящее время снижается во всем мире. Частота диффузного типа РЖ, напротив, имеет тенденцию к росту, при этом ФР рака кишечного типа не ассоциированы с данным гистологическим ти- пом и продолжают изучаться [1]. Согласно современным данным заболеваемость и смертность РЖ значительно снизились за последние 70 лет [1, 2]. Однако, несмотря на данную тенденцию, РЖ находится на 4-м месте по частоте развития среди всех злокачественных новообразований человека и на 2-м - среди ведущих причин смертности от онкологи- ческих заболеваний во всем мире [2, 3]. Существует большое географическое различие в за- болеваемости РЖ, с наиболее высокими показателями на Дальнем Востоке. Восточная Европа, Центральная и Южная Америка также имеют повышенную заболевае- мость, а самая низкая наблюдается в Северной Амери- ке, Северной Африке, Южной Азии и Австралии [4]. Хо- тя в прошлом РЖ был распространен в индустриально развитых странах, последние эпидемиологические данные показывают, что более 60% новых случаев РЖ приходятся на развивающиеся страны, отражая более быстрое снижение этого показателя в развитых стра- нах [3, 4]. В США средний возраст постановки диагноза со- ставляет 71 год, при этом наиболее высокая доля (28%) диагностируется в возрасте от 75 до 84 лет [1]. В Япо- нии, стране с высоким уровнем заболеваемости РЖ, средний возраст при постановке диагноза примерно на 10 лет младше, что, вероятно, определено широкой интеграцией тактики скрининга РЖ в этой стране. Мужчины в 2 раза чаще страдают РЖ по сравнению с женщинами [5, 6]. Показатели заболеваемости значи- тельно выше среди афроамериканцев и представите- лей низших социально-экономических групп в разви- вающихся странах [6]. Заболеваемость повышается по- степенно с возрастом, причем пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет [3]. Таким образом, несмотря на определенные поло- жительные тенденции, наблюдаемые в эпидемиоло- гической структуре, на сегодняшний день РЖ пред- ставляет собой достаточно распространенное злока- чественное заболевание, характеризующееся крайне плохим прогнозом при поздней диагностике. Исходя из этих данных реализация стратегии первичной профилактики и ранней диагностики РЖ является значимой задачей современной медицины, и ее осу- ществление во многом зависит от идентификации значимых ФР и определения их места в процессе кан- церогенеза. Факторы риска РЖ представляет собой мультифакторное заболевание. Отмеченные географические различия, времен- ные тенденции и влияние миграции на заболеваемость РЖ предполагают, что ряд экологических, средовых факторов, включая особенности образа жизни, вносят свою роль в развитие данного заболевания. К настоя- щему времени с разной степенью достоверности было определено множество ФР развития РЖ и канцеропро- ФР развития РЖ (в том числе и предраковые состояния) и меры канцеропротекции (A.Abrams, T.Wang, 2010, с доп. и испр.) [1] Достоверность Факторы риска Факторы протекции Высокая (определенные) Эрадикация H. pylori Умеренная (вероятные) Регулярное использование АСК и других НПВП Низкая (возможные) Неопределенная (сомнительные) Инфекция H. pylori Хронический атрофический гастрит Кишечная метаплазия Дисплазия Аденоматозные полипы желудка Курение сигарет Хирургическое вмешательство на желудке в прошлом (особенно по Бильрот II) Генетические факторы РЖ у членов семьи (родство первой линии) Семейный аденоматозный полипоз (полипы фундальных желез) Наследственный неполипозный колоректальный рак Синдром Пейтца-Егерса Ювенильный полипоз Высокое потребление соли Ожирение (только для аденокарциномы кардии) Использование нюхательного табака Язвенная болезнь желудка в анамнезе Пернициозная анемия Низкий социально-экономический статус Болезнь Менетрие Вирус Эпштейна-Барр Высокое потребление свежих фруктов и овощей Высокое потребление пищевых волокон Высокое потребление антиоксидантов Гиперпластические и фундальные полипы желез Высокое употребление нитратов в пище Высокое потребление зеленого чая текции, однако уровень достоверности большинства из них требует дальнейшего изучения (см. таблицу). Инфекция H. pylori В целом в мире выявляется закономерность, что страны с высокими показателями частоты РЖ одно- временно характеризуются подобным уровнем рас- пространенности H. pylori в популяции. При этом сни- жение показателя распространенности H. pylori в раз- витых странах протекает параллельно уменьшению частоты РЖ [3, 7]. В настоящее время связь между хронической ин- фекцией H. pylori и развитием РЖ хорошо прослежи- вается. В 1994 г. Международное агентство по изуче- нию рака Всемирной организации здравоохранения классифицировало H. pylori как канцероген 1-го ти- па у людей (Международное агентство по изучению рака, Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 1994). Распространенность H. pylori статистически намного выше при кишечном типе рака (89,2%), нежели при диффузном (31,8%), что подразумевает ее ключевое значение в канцерогене- зе этого типа [8]. В модели канцерогенеза желудка, предложенной P.Correa, инфицирование H. pylori вы- зывает прогрессивную последовательность пораже- ний желудка от хронического гастрита, атрофии же- лудка, кишечной метаплазии, дисплазии до РЖ (см. рисунок) [9]. Несколько исследований типа «случай-контроль» продемонстрировали значимую связь между серопо- зитивностью H. pylori и риском РЖ, с 2,1-16,7-кратным увеличением риска в сравнении с серонегативными лицами [10, 11]. Результаты ряда проспективных иссле- дований также выявили связь между H. pylori и риском рака [12-14]. При этом наиболее убедительные доказа- тельства рассматриваемой взаимосвязи продемон- стрированы в Японии в проспективном исследовании с участием 1526 пациентов, где было выявлено, что РЖ развился у 2,9% инфицированных лиц и ни в одном случае - у неинфицированных [15]. Последовательный каскад канцерогенеза желудка (P.Correa, 1992, с доп.) Норма H. pylori Соль? Поверхностный гастрит Генетические полиморфизмы Атрофический гастрит ↑внутрижелудочного pH ↑бактериального роста Метаплазия ↑N-нитрозосоединений ↓аскорбиновой кислоты Дисплазия N-нитрозосоединения Хроническое воспаление и реактивные формы кислорода Рак Кофакторами, определяющими, что H. pylori-инфи- цированные люди подвергаются повышенному риску развития РЖ, являются факторы вирулентности бакте- рии и особенности макроорганизма [1, 8, 16]. Так, риск РЖ усиливается при инфицировании более вирулент- ными штаммами H. pylori, экспрессирующими цитоток- синоассоциированный ген A (CagA) [17]. По сравнению с CagA- (отрицательными) штаммами инфицирование штаммами H. pylori CagA+ (положительными) ассоции- ровано с повышенным риском развития тяжелого атро- фического гастрита и дистального РЖ [18]. Вместе с тем в западных популяциях около 60% H. pylori-изолятов яв- ляются CagA+ [19], в то время как в Японии почти 100% штаммов генерируют данный цитотоксин [20]. Помимо CagA, дополнительным кофактором, определяющим повышенный риск развития РЖ у H. pylori-инфициро- ванных людей, является вакуолизирующий цитотоксин (VacA), обладающий существенной генетической из- менчивостью, определяющей функциональную актив- ность данного белка. В частности, штаммы H. pylori, экс- прессирующие аллельные варианты VacAs1/m1 или VacAs1/m1/i1, несут существенно больший канцеро- генный потенциал по сравнению с VacAs2/m2 или VacAs2/m2/i2-штаммами [21]. Диетические факторы (N-нитрозосоединения и пищевая соль) Имеются данные, свидетельствующие, что потребление соленых продуктов и N-нитрозосоединений повы- шают риск развития РЖ. В контексте развития рака наибольшее внимание приковано к фактору высокого потребления нитратов. Дело в том, что, когда нитраты восстанавливаются до нитритов бактериями или мак- рофагами, они могут реагировать с другими азотсо- держащими веществами с образованием N-нитрозосо- единений, которые являются известными митогенами и канцерогенами [22, 23]. В экспериментальных иссле- дованиях у крыс N-нитрозосоединения способны ин- дуцировать развитие РЖ [24]. Однако результаты ис- следований, пытающихся связать экспозицию N-нит- розосоединений с риском РЖ, были неубедительными, отражая тот факт, что, возможно, потребление нитра- тов не обязательно коррелирует с уровнями нитрози- рования [25, 26]. Более того, к настоящему времени ряд крупных исследований в Европе не продемонстриро- вал ассоциацию между потреблением нитратов и рис- ком развития РЖ [27, 28]. Еще одним фактором, ассоциированным с развити- ем РЖ, является диета с высоким содержанием соли (маринованные продукты, соевый соус, сушеные и со- леные рыба и мясо). Высокое потребление соли ассо- циируется с более высокими показателями развития атрофического гастрита у людей и животных [29] и увеличивает мутагенность нитрозированной пищи на моделях животных [30]. Действительно, ряд исследова- ний демонстрирует нам, что диета с высоким содержа- нием соли связана примерно с двукратным повышени- ем риска развития РЖ [31-34]. Возможными механиз- мами такой взаимосвязи могут быть повышение экс- прессии СagA H. pylori, а также увеличение клеточной пролиферации и экспрессии белка p21 [29, 35, 36]. Табакокурение К настоящему времени многочисленные эпидемиологические исследования показали связь между куре- нием сигарет и риском развития РЖ [37]. Несколько крупных когортных исследований в Европе и Азии со- общили о значительно увеличенном риске РЖ среди курильщиков [38-40]. При этом крупный метаанализ, объединивший эти исследования, показал, что по сравнению с некурящими курильщики имеют 1,5-крат- ное увеличение риска рака кардии желудка, а также не- кардиального региона [41]. Употребление алкоголя Несколько когортных исследований и исследований типа «случай-контроль» в США и Европе не выявили значительной связи между потреблением алкоголя и РЖ [42-44]. Отдельное исследование «случай-контроль» на популяционном уровне в США также не установило свя- зи между употреблением разных видов алкогольных на- питков и риском как кардиального, так и некардиально- го РЖ, хотя сниженный риск был отмечен на фоне упо- требления вина (кардиальный рак: отношение шансов - ОШ 0,6; 95% доверительный интервал - ДИ 0,5-0,9; некардиальный рак: ОШ 0,7; 95% ДИ 0,5-0,9) [45]. Ожирение Для многих злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта ожирение признается ФР [46]. Увеличенный индекс массы тела, по-видимому, связан с легким или умеренным повышенным риском развития рака кардии. Это было подтверждено результатами не- скольких исследований, которые показали, что выра- женное ожирение (индекс массы тела 35 кг/м2) было связано со значительным увеличенным риском разви- тия рака кардиального отдела желудка (отношение рис- ков 2,46), но не с некардиальным РЖ [47-51]. Наследственная предрасположенность В целом для 10% случаев РЖ характерны семейная кластеризация [52] и отягощенный семейный анамнез, что, скорее всего, является независимым от наличия или отсутствия H. pylori ФР возникновения заболева- ния [53, 54]. Так, в когортном исследовании родствен- ников больных РЖ братья и сестры (сибсы) имели дву- кратно увеличенный риск развития РЖ [55]. Небольшая часть семейной кластеризации РЖ ассо- циирована с рядом наследственных раковых синдро- мов. Так, у пациентов с семейным аденоматозным по- липозом риск развития РЖ в 10 раз выше, чем в целом в популяции [56, 57]. При наследственном неполипоз- ном колоректальном раке также отмечается повышен- ный (11%) риск развития РЖ преимущественно кишеч- ного типа [58]. Частота развития РЖ у больных юве- нильным полипозом колеблется от 12 до 20% [59, 60]. На сегодняшний день наиболее изученной генетиче- ской альтерацией при диффузном типе РЖ является мутация гена CDH1, кодирующего Е-кадгерин [1]. Сни- женная экспрессия Е-кадгерина в результате гиперме- тилирования промотора CDH1 выявляется в 50% случа- ев РЖ и 83% случаев РЖ диффузного типа [61]. Извест- но, что герминативные мутации гена CDH1 ассоции- рованы с синдромом наследственного РЖ диффузного типа - заболевания, наследуемого по аутосомно-доми- нантному типу [62]. Генетические полиморфизмы Отдельные полиморфизмы генов, регулирующих разные звенья иммунного ответа, являются ФР РЖ. Так, лица с интерлейкином (ИЛ)-1b-31*C или -511*T и ИЛ- 1RN*2/*2-генотипами имеют более высокий риск раз- вития H. pylori-зависимой гипохлоргидрии и РЖ [63]. Повышенный риск прогрессирования рака с данными генотипами находится в диапазоне от двух- до трех- кратного по сравнению с невоспалительными геноти- пами. Дополнительные ассоциации с риском РЖ были от- мечены для генетических полиморфизмов фактора некроза опухоли a и ИЛ-10. Провоспалительные гено- типы фактора некроза опухоли a и ИЛ-10 связаны с двукратным риском развития некардиального РЖ [64]. Среди полиморфизмов других цитокинов при РЖ следует отметить ИЛ-8. Недавний метаанализ проде- монстрировал, что полиморфизм ИЛ-8-251A>T суще- ственно ассоциирован с повышенным риском желу- дочного канцерогенеза [65]. В недавно проведенных полногеномных ассоциатив- ных исследованиях также выявлены достоверные ассо- циации риска развития РЖ и однонуклеотидных поли- морфизмов в генах MUC1, PSCA и PLCE1 [66]. Причем пер- вые два наиболее специфичны для диффузного типа РЖ. Канцеропревенция Ввиду того, что РЖ ассоциирован с неблагоприятным прогнозом, реализация стратегии первичной профилактики является значимой задачей современ- ной медицины [1, 3]. В настоящее время рассматри- ваются несколько стратегий хемопревенции РЖ, среди которых эрадикация H. pylori, а также применение НПВП являются наиболее изученными (см. таблицу). Эрадикация H. pylori С учетом ключевой роли H. pylori в генезе РЖ его эрадикация рассматривается как основная тактика хемо- превенции данного злокачественного новообразова- ния [1]. В экспериментальных исследованиях на монголь- ских песчанках и мышах было показано, что ранняя эрадикация H. pylori успешно предупреждает развитие РЖ, а также способна частично обратить процессы ат- рофии и метаплазии [67-69]. Эти данные послужили поводом инициации крупных клинических исследова- ний по идентификации роли эрадикации H. pylori в ка- честве хемопревенции РЖ у людей. Клиническими исследованиями, проведенными к настоящему времени, было показано, что эрадика- ционная терапия эффективно предотвращает РЖ в том случае, если она назначается до развития предра- ковых состояний. Так, ряд интервенционных исследо- ваний подтвердил, что эрадикация H. pylori является наиболее эффективным методом профилактики РЖ, однако ее хемопревентивная эффективность выше при отсутствии атрофического гастрита или кишеч- ной метаплазии [70, 71]. Недавний метаанализ 6 круп- ных исследований (6695 пациентов, преимущественно азиатов) с периодом наблюдения 4-10 лет показал, что ОШ для РЖ после эрадикации H. pylori составляет 0,65 (95% ДИ 0,43-0,98) [72]. Что касается предраковых изменений желудка, то, согласно ряду наблюдений, атрофия в некоторой сте- пени может подвергаться регрессии, однако данные по этому вопросу весьма противоречивы [73, 74]. Недавно проведенный метаанализ показал, что атрофия может подвергаться обратному развитию только в теле желуд- ка, но не в антральном отделе [75]. В свою очередь, об- щепринятым является мнение, что кишечная метапла- зия является необратимой [1, 75, 76]. Нестероидные противовоспалительные препараты Как известно, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются неселективными ин- гибиторами циклооксигеназы (ЦОГ). В нормальной слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта ЦОГ-2 обычно не экспрессируется, однако данная изо- форма повышена в тканях РЖ, а также предраковых из- менений этого органа (кишечная метаплазия, диспла- зия) [77, 78]. Экспрессия ЦОГ-2 ассоциирована с агрес- сивным паттерном клеточного роста и ангиогенезом [1], ввиду чего ингибирование данного фермента мо- жет иметь определенные преимущества в рамках хемо- превенции РЖ. Один из ранних метаанализов продемонстрировал существенную связь между применением любого НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту (АСК), и снижени- ем риска РЖ (ОШ 0,78, 95% ДИ 0,69-0,87) [79]. Подобные результаты были выявлены в более современном мета- анализе, оценивающем роль АСК в развитии некарди- ального РЖ (ОШ 0,62, 95% ДИ 0,55-0,69) [80]. Фрукты и овощи Когортное исследование в Японии выявило сниженный риск РЖ, связанный с повышенным потреблением овощей и фруктов [81]. Подобное шведское когортное исследование также продемонстрировало сниженный риск РЖ, связанный с высоким потреблением овощей, но ассоциации с количеством потребления фруктов отмечено не было [82]. Крупное когортное исследова- ние, проведенное в США (почти 500 тыс. взрослых лиц), и отдельное исследование типа «случай-конт- роль» в Европе не установили связи между потреблени- ем фруктов и овощей и риском РЖ [33, 34, 83]. Пищевые волокна Имеющиеся эпидемиологические данные свидетельствуют о возможном протективном эффекте пи- щевых волокон. В недавнем метаанализе было показа- но, что прием большого количества пищевых волокон способствует снижению риска развития РЖ (ОШ 0,58, 95% ДИ 0,49-0,67) [84]. Антиоксиданты Данные о роли антиоксидантов в превенции РЖ весьма противоречивы. С одной стороны, эпидемиоло- гические исследования свидетельствуют о сниженном риске РЖ у лиц, принимающих высокие дозы анти- оксидантов, с другой - результаты проведенных ран- домизированных плацебо-контролируемых исследо- ваний не выявили подобной тенденции при приеме витаминов А, С, Е и селена [43, 70, 85]. Таким образом, к настоящему времени не существует достаточной дока- зательной базы по применению антиоксидантов в ка- честве профилактики РЖ. Зеленый чай Существует предположение, что зеленый чай обладает протективным эффектом в отношении развития зло- качественных опухолей. Стоит отметить, что данное мнение не лишено теоретического обоснования. Поли- фенолы и другие метаболиты, присутствующие в зеле- ном чае, например эпигаллокатехин-3-галлат и другие катехины, обладают разными противоопухолевыми эффектами, которые заключаются в индукции апопто- за, ингибировании роста опухолевых клеток и проли- ферации, а также снижении экспрессии ЦОГ-2 [86, 87]. Недавний анализ эпидемиологических исследова- ний, включивший в себя 10 исследований типа «слу- чай-контроль» и 7 когортных исследований, проде- монстрировал, что текущих данных явно недостаточно, чтобы судить о профилактическом действии зеленого чая на развитие РЖ [88]. Таким образом, необходимы проспективные контролируемые исследования для определения роли зеленого чая в профилактике РЖ. Заключение Таким образом, несмотря на динамику снижения заболеваемости в некоторых регионах мира, РЖ продол- жает представлять серьезную клиническую проблему, так как в большинстве случаев заболевание диагности- руется на поздних стадиях и ассоциировано с неблаго- приятным прогнозом. К настоящему времени с разной степенью достоверности было определено множество ФР развития РЖ, однако уровень достоверности боль- шинства из них требует дополнительного изучения. Дальнейшее исследование закономерностей много- факторного канцерогенеза РЖ позволит в перспективе выработать более эффективные методы ранней диаг- ностики и канцеропревенции, тем самым снизив смертность от этой злокачественной патологии.

About the authors

I. V Maev

D. N Andreev

Email: dna-mit8@mail.ru

References

Supplementary files