Adenozinovye mekhanizmy polozhitel'nykh i nezhelatel'nykh effektov tikagrelora

Abstract

Обзор посвящен механизму действия тикагрелора - антагониста рецепторов P2Y12 тромбоцитов. Обсуждаются положительные и побочные эффекты тикагрелора, связанные с угнетением аденозинового транспортера ENT1, ответственного за подавление внутриклеточного метаболизма аденозина и его накопление.

Full Text

А ктивация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС), в связи с чем назначение двойной анти- тромбоцитарной терапии в настоящее время призна- но обязательным у больных с ОКС как при использова- нии чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), так и при консервативной тактике ведения. Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием разных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и аденозиндифос- фат. Используемый до последнего времени тиенопи- ридиновый антиагрегант клопидогрел обладает широ- кой вариабельностью антитромботического эффекта у разных пациентов, что может быть обусловлено рядом его фармакокинетических свойств. Данный факт явил- ся основанием активного поиска и изучения новых препаратов этого ряда [1]. Тикагрелор - новый нетиенопиридиновый перо- ральный обратимо связывающийся антагонист P2Y12- рецепторов тромбоцитов прямого действия. Тикагре- лор характеризуется более быстрым началом терапев- тического эффекта и обеспечивает более стойкое и вы- раженное ингибирование активации тромбоцитов в сравнении с клопидогрелом. В то же время благодаря обратимости действия восстановление функции тром- боцитов после отмены тикагрелора происходит бы- стрее, чем при отмене клопидогрела [30-31]. Результа- ты исследования РLATO (Platelet Inhibition And paTient Outcomes), сравнивающего эффективность, безопасность применения тикагрелора и клопидогрела у паци- ентов с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST, ста- ли основанием для включения тикагрелора в качестве препарата 1-й линии в современные рекомендации. Результаты исследования РLATO продемонстрировали выраженные преимущества тикагрелора перед клопи- догрелом у пациентов с ОКС - уменьшение смертности от сердечно-сосудистых причин (21%) и числа случаев инфаркта миокарда (16%) без увеличения крупных кро- вотечений [2]. Однако результаты РLATO не только до- казали ряд преимуществ тикагрелора над клопидогре- лом, но и поставили новые вопросы. В частности, одной из наиболее обсуждаемых «зага- док» явился факт снижения на фоне применения тика- грелора показателей общей смертности. Достоверное снижение общей смертности зарегистрировано в под- группах пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST, подвергнутых как консервативному, так и инвазивному лечению. Наиболее выраженный эффект снижения данного показателя проявился у пациентов, которым в ходе исследования было проведено коро- нарное шунтирование. Трудно объяснить этот эффект тикагрелора исключительно его антиагрегантным дей- ствием. Кроме того, результаты исследования РLATO позво- лили выделить ряд негеморрагических побочных эф- фектов тикагрелора. Так, было показано, что в группе тикагрелора чаще, чем в группе клопидогрела, реги- стрировалась одышка: в 13,8% против 7,8% случаев, р<0,001 [3]. Появление одышки, как правило, носило преходящий характер и не было связано с ухудшением функций сердечно-сосудистой системы и легких. При мониторировании электрокардиограммы у больных, принимавших тикагрелор, в 1-ю неделю достоверно чаще отмечались паузы, чем у лечившихся клопидогре- лом. Паузы, как правило, наблюдались у лиц, уже имев- ших нарушения проводящей системы сердца. К 30-му дню лечения количество пауз значительно уменьши- лось в обеих группах, и разница нивелировалась [3]. Еще одной находкой исследования явился факт повы- шения на фоне терапии антиагрегантами уровня моче- вой кислоты (увеличение на 0,6 мг/дл в группе тикагре- лора по сравнению с увеличением на 0,2 мг/дл в группе клопидогрела) и креатинина (у 7,4% больных реги- стрировалось более чем 50% увеличение уровня креа- тинина в группе тикагрелора по сравнению с 5,9% - у больных в группе клопидогрела) [4]. Предполагается, что одним из возможных механиз- мов действия тикагрелора может быть ингибирование обратного захвата аденозина эритроцитами, возни- кающее на фоне использования данного препарата [5]. Биологические эффекты аденозина Аденозин реализует свои биологические эффекты посредством взаимодействия с четырьмя типами ре- цепторов G-белка. A2AR - главный рецептор аденозина, ответственный за вазодилатацию, в том числе коро- нарных артерий. Данный эффект аденозина реализу- ется как с участием оксида азота, так и без него [6]. Че- рез A2AR- и A2BR-рецепторы аденозин индуцирует миг- рацию эндотелиальных прогениторных клеток, регу- лируя тем самым процессы апоптоза и регенерации [7]. Доказано, что аденозин при взаимодействии с A2AR- и A2BR-рецепторами реализует свой мощный ингиби- рующий эффект на агрегацию тромбоцитов [8]. Обсуждаются модулирующие эффекты аденозина и на процесс воспаления. Так, низкие концентрации аде- нозина, активируя рецепторы A1R и A3R, способствуют хемотаксису нейтрофилов и фагоцитозу, а высокие концентрации - через A2BR-рецепторы, наоборот, угнетают скопление нейтрофилов, продукцию актив- ных форм кислорода и медиаторов воспаления [9], тем самым оказывая противовоспалительное действие. Из- вестно, что генетический дефицит A2BR-рецепторов повышает смертность лабораторных животных от сеп- сиса и снижает уровень воспаления [10]. Таким обра- зом, низкие дозы аденозина потенцируют воспаление, а высокие концентрации эндогенного аденозина обла- дают противовоспалительным эффектом. В миокарде аденозин активирует A1R-рецепторы и реализует отрицательный хронотропный эффект, снижая автоматизм синусового узла, что проявляется бра- диаритмиями; отрицательный дромотропный эффект аденозина ассоциирован с нарушением атриовентри- кулярной проводимости [11]. Известны и купирующие эффекты аденозина при развитии суправентрикуляр- ных аритмий, эти свойства аденозина с успехом ис- пользуются в клинической практике [12]. Важным положительным эффектом аденозина яв- ляется его способность снижать повреждающее дей- ствие коронарной реперфузии. Данный факт был под- твержден как в экспериментальных [13], так и в клини- ческих исследованиях [14]. В 7 рандомизированных исследованиях показано, что интракоронарное введе- ние аденозина снижало степень элевации сегмента ST после проведения ЧКВ [15]. Кроме того, доказано, что интракоронарное введение высоких доз аденозина способствует уменьшению размера некроза после про- ведения первичной ЧКВ у пациентов с ОКС и подъе- мом сегмента ST. Эффекты аденозина и аденозиндифосфата на почки сводятся к тому, что они являются медиаторами канальцево-клубочковой обратной связи через вазокон- стрикцию приносящих артериол [16]. Известно, что аденозин через рецепторы A1R и A2AR стимулирует ле- гочные C-волокна вагуса, влияющие на ощущение одышки [17]. Тикагрелор повышает эффекты экзогенного аденозина В экспериментах на собаках после введения адено- зина тикагрелор дозозависимо повышает кровоток в коронарных артериях. У здоровых добровольцев ис- пользование 180 мг тикагрелора значительно уве- личило скорость коронарного кровотока на фоне вве- дения аденозина [18]. Выявлена значительная корре- ляция скорости коронарного кровотока с концентра- цией тикагрелора в плазме крови [19]. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, подвергнутых первич- ной ЧКВ, тикагрелор (90 мг 2 раза в день), но не празу- грель (10 мг) значительно повышал скорость коро- нарного кровотока при инфузии аденозина [20]. Доказано, что тикагрелор повышает ингибирующее действие экзогенного аденозина на агрегацию тром- боцитов. Так, in vivo тикагрелор потенцировал инги- бирующее действие аденозина на агрегацию тромбо- цитов в цельной крови здоровых добровольцев и од- ного больного с врожденным дефицитом P2Y12-ре- цепторов [21]. Тикагрелор (180 мг) значительно повышает ощуще- ние одышки после введения аденозина здоровым доб- ровольцам [18]. Это ощущение снимается внутривен- ным введением теофиллина. Влияние тикагрелора на уровень аденозина в плазме крови и его биологические эффекты Уровень аденозина в плазме крови повышается после клеточного повреждения на фоне ишемии/ре- перфузии и воспаления [13]. Из-за быстрого захвата клетками и метаболизма внеклеточный аденозин име- ет период полужизни всего несколько секунд [22]. Од- ним из путей накопления аденозина во внеклеточном пространстве является угнетение его транспорта внутрь клетки. Доказано, что тикагрелор снижает за- хват аденозина клетками, угнетая его внутриклеточ- ный транспортер - ENT1. В экспериментах на живот- ных тикагрелор повышает биологические эффекты аденозина. У собак после локальной ишемии при ок- клюзии коронарной артерии тикагрелор дозозависи- мо повышал локальный кровоток [23]. На модели ост- рой ишемии миокарда тикагрелор, вводимый за 5 мин перед реперфузией тромболитиком, на 60% снижал зо- ну инфаркта миокарда. В этих же условиях клопидо- грел оказался неэффективен, т.е. кардиопротективное действие тикагрелора не было опосредовано P2Y12-ре- цепторами [24]. Еще одним подтверждением данного феномена яв- ляются результаты недавно проведенного исследова- ния [25], показавшего, что при ОКС концентрация аде- нозина в плазме крови значительно выше через 6 ч после приема 180 мг тикагрелора по сравнению с эф- фектами 600 мг клопидогрела. Сыворотка больных, ле- ченных тикагрелором, но не клопидогрелом, угнетает in vitro захват экзогенного аденозина эритроцитами. Описанные факты раскрывают механизм действия ти- кагрелора in vivo: угнетается захват клетками аденози- на, тем самым продлевается период его полужизни и повышается концентрация. Однако вряд ли повышение уровня эндогенного аденозина может быть главной и единственной при- чиной появления и усиления одышки. Объяснить дан- ное явление только с позиции ингибирования адено- зина сегодня не представляется возможным. Так, ди- пиридамол, намного более сильный ингибитор аденозина, чем тикагрелор, обычно не вызывает одышку и нарушения проводимости. Кроме того, антагонисты P2Y12-рецепторов, которые не влияют на транспор- тер аденозина (ENT1), также способны увеличивать ощущение одышки [19]. Это особенно очевидно для кангрелора и элиногрела, которые, как и тикагрелор, являются нетиенопиридиновыми, обратимо связы- вающимися с P2Y12-рецепторами. Подвергаются со- мнению и аденозинопосредованные эффекты тика- грелора в отношении увеличения количества желу- дочковых пауз, в частности, синоатриального про- исхождения [28]. Таким образом, тикагрелор, антагонист P2Y12-рецеп- торов, способен угнетать клеточный захват аденозина. Этот эффект препарата достаточен для повышения в крови концентрации аденозина. До сих пор неясно, в какой степени аденозиновые эффекты обеспечивают клинические преимущества тикагрелора. Сниже- ние необратимого повреждения миокарда при ишемии/реперфузии у животных на фоне применения тикагрелора, снижение показателя общей смертности у пациентов с ОКС, развитие на фоне их применения некоторых побочных эффектов позволяют сделать предположение о наличии у тикагрелора дополни- тельных эффектов, не опосредованных блокадой тромбоцитарных рецепторов к аденозиндифосфату. Однако плеотропные эффекты тикагрелора не ограничиваются «аденозиновыми механизмами». Од- ним из обсуждаемых эффектов тикагрелора является его взаимодействие со статинами. По результатам ис- следования PLATO преимущество тикагрелора по сравнению с клопидогрелом было особенно выражено у пациентов, принимавших статины. Тикагрелор спо- собен усиливать действие некоторых статинов, мета- болизирующихся через систему CYP3A4. Соответ- ственно, концентрация и эффекты этих статинов у па- циентов, принимающих тикагрелор, выше, чем у паци- ентов, принимающих клопидогрел [29]. Представленные факты позволяют сделать предпо- ложение о наличии у тикагрелора не только свойств классического антиагреганта, но и дополнительных эффектов, обеспечивающих реализацию как положи- тельных - кардиопротективных, так и ряд побочных эффектов. In vitro и в доклинических исследованиях тикагрелора были продемонстрированы свойства, свя- занные с аденозином, что может повлечь за собой дальнейшее изучение более широкого спектра эффек- тов тикагрелора. Вместе с тем корреляция данных свойств с клиническим эффектом или преимуществом доказана не была.