Acetylsalicylic acid in hypertensive patients at high risk

Full Text

А ртериальная гипертония (АГ) считается одной из наи- более значимых медико-социальных проблем меди- цинской науки и практического здравоохранения в Рос- сийской Федерации, что обусловлено в первую очередь широкой распространенностью данного заболевания. По материалам обследования, выполненного в рамках целе- вой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» [1], распространенность АГ сре- ди взрослого населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет около 40% (40,4% среди жен- щин и 37,2% среди мужчин), при этом осведомленность больных АГ о наличии заболевания увеличилась до 77,9%. Немногим более 1/2 (59,4%) больных АГ принимают гипо- тензивные препараты, из них эффективно лечатся только 21,5% пациентов. Вместе с тем, АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболе- ваний (ССЗ) - инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, глав- ным образом определяющих высокую смертность в нашей стране, поэтому своевременная и адекватная профилакти- ка данных заболеваний у больных АГ представляется весьма актуальной и до конца не решенной задачей. Целесообразность назначения антиагрегантной терапии с целью первичной профилактики ССЗ до сих пор окончательно не определена. В первых двух исследова- ниях - BDT (British Doctors’ Study) [2] и PHS (US Physicians’ Health Study) [3], посвященных этой проблеме и выполнен- ных в конце 1980-х годов, были получены противоречи- вые результаты. В обоих исследованиях принимали уча- стие здоровые мужчины-врачи, а в качестве антиагреганта использовали ацетилсалициловую кислоту (АСК). Исследование BDT было проведено в Великобритании среди 5139 здоровых врачей-мужчин, подавляющее боль- шинство (85,9%) были моложе 70 лет. К приему обычной (растворимой) формы АСК в дозе 500 мг/сут были рандо- мизированы 2/3 (n=3429) участников; в дальнейшем часть из них перешли на прием кишечнорастворимой формы АСК в дозе 300 мг/сут. Было предписано избегать приема АСК и АСК-содержащих продуктов 1/3 (n=1710) участни- ков (исследование не являлось плацебо-контролируе- мым). Длительность наблюдения в среднем составила 5,6 года. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии влияния АСК на общую и сердечно-сосудистую смертность. Несмотря на то что в группе АСК общая смерт- ность оказалась на 10% ниже по сравнению с контрольной группой, это различие не было статистически значимым и к тому же было достигнуто за счет уменьшения летально- сти не от ИМ и инсульта, а от других причин. Частота фа- тальных и нефатальных ИМ также была практически оди- наковой у принимавших и не принимавших АСК. Однако в группе АСК наблюдали 50% снижение частоты транзитор- ных ишемических атак, но при этом была тенденция к уве- личению частоты нефатальных инсультов. Исследование PHS было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. В нем принимали уча- стие врачи-мужчины в возрасте 45-73 лет (n=22 071) из США. В группу АСК (325 мг через день) были рандомизиро- ваны 1/2 (n=11 037) участников исследования, в группу плацебо - остальные (n=11 034). Продолжительность на- блюдения составила 5 лет. В группе АСК было отмечено снижение риска развития ИМ на 44% (относительный риск - ОР 0,56, 95% доверительный интервал - ДИ 0,45-0,70; р<0,00001). При этом прием АСК не оказал влия- ния на общую и сердечно-сосудистую смертность (ОР для АСК 0,96, 95% ДИ 0,60-1,54). Среди принимавших АСК вы- явлена более высокая, чем в группе плацебо, частота ин- сульта. Небольшое увеличение риска инсульта в группе АСК тем не менее не было статистически значимым. Эта тенденция отмечена прежде всего в подгруппе лиц с ге- моррагическим инсультом (ОР 2,14, 95% ДИ 0,96-4,77; р=0,06). Анализ подгрупп показал, что снижение риска ИМ было значительным только среди участников исследова- ния старше 50 лет. АСК была эффективна вне зависимости от уровня холестерина в крови, но наибольшее снижение риска ИМ отмечено при низком его содержании (<160 мг/дл). Таким образом, в исследовании PHS, в отличие от иссле- дования BDT, не показавшего никаких преимуществ АСК в отношении первичной профилактики ССЗ, продемон- стрировано значительное снижение риска развития ИМ на фоне приема АСК, при этом ее влияние на сердечно-со- судистую смертность и риск инсульта определено не было. Учитывая столь неоднозначные результаты данных работ, исследования в этой области были продолжены, однако в них решили включать не только здоровых мужчин, но и женщин, а также лиц с разными факторами риска ССЗ. Од- ной из последующих работ в этом направлении стало ис- следование НОТ (Hypertension Optimal Treatment Trial) [4], посвященное изучению эффективности и безопасности применения АСК с целью первичной профилактики ССЗ у больных АГ в условиях хорошо подобранной гипотензив- ной терапии. Результаты исследования были опубликова- ны в 1998 г. В исследовании НОТ участвовали 18 790 пациентов из 26 стран (Европа, Азия, Северная и Южная Америка) в воз- расте 50-80 лет (в среднем 62 года) с АГ и показателями диастолического артериального давления (ДАД) от 100 до 115 мм рт. ст. (табл. 1). Как видно из табл. 1, примерно 10% больных АГ ранее перенесли ИМ, инсульт или имели дру- гое ССЗ. Очевидно, что у этих пациентов с наличием ССЗ речь идет не о первичной, а о вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО), поэтому целесо- образность их включения в данное исследование не впол- не понятна. Тем не менее около 90% участников исследова- ния - это мужчины и женщины с АГ без каких-либо ССЗ в анамнезе. Основным гипотензивным препаратом был фелоди- пин (5-10 мг/сут) с добавлением при необходимости других антигипертензивных средств (табл. 2). Больные были рандомизированы на 3 группы в соответствии с целевыми значениями ДАД≤90 (n=6264), ≤85 (n=6264) и ≤80 (n=6262) мм рт. ст. Также все пациенты были рандо- мизированы двойным слепым методом для приема АСК в дозе 75 мг/сут (n=9399) или плацебо (n=9391). Средняя длительность наблюдения составила 3,8 года. Проспектив- ное наблюдение не завершил 491 (2,6%) человек. Терапия АСК значимо снижала риск развития ИМ на 36% (р=0,002), а риск любых неблагоприятных сердечно-сосу- дистых событий (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) - на 15% (р=0,03). Влияния приема АСК на риск развития инсульта (в том числе геморрагического) от- мечено не было. Общая смертность и смертность от ССЗ были несколько ниже в группе АСК, чем в группе плаце- бо, - на 7% (р=0,36) и 5% (р=0,65) соответственно (табл. 3). Частота фатальных кровотечений была практически одинаковой в 2 группах (7 эпизодов в группе АСК, 8 - пла- цебо); табл. 4. Частота нефатальных больших кровотече- ний оказалась выше в группе АСК (129 и 70 случаев соот- ветственно; ОР 1,65; р<0,001). Анализ подгрупп [5] показал, что у некоторых категорий пациентов польза от применения АСК превышала риск ге- моррагических осложнении. Так, риск любых неблагопри- ятных сердечно-сосудистых событий был ниже на 45% у больных АГ с уровнем сывороточного креатинина 115 мкмоль/л и выше, на 20% - при исходном систоличе- ском АД (САД)≥180 мм рт. ст., на 29% - при исходном ДАД≥107 мм рт. ст., на 22% - у пациентов с уровнем риска ССЗ≥10% по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evalua- tion). При этом наибольший эффект терапии АСК был от- мечен у больных с высоким и очень высоким уровнем рис- ка ССЗ. В сравнении с плацебо абсолютное снижение рис- ка неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема АСК у этих больных составило 3,2 на 1 тыс. пациентов в год с риском больших кровотечений 1,3 на 1 тыс. пациентов в год. Таким образом, в исследовании HOT впервые показана эффективность низких (75 мг/сут) доз АСК у больных АГ при условии хорошо подобранной гипотензивной тера- пии для первичной профилактики ИМ без повышения Таблица 1. Характеристика больных АГ в исследовании НОТ (L.Hansson и соавт., 1998) [4]. Целевые значения ДАД, мм рт. ст. ≤90 (n=6264) ≤85 (n=6264) ≤80 (n=6262) Возраст, лет 61,5 (7,5) 61,5 (7,5) 61,5 (7,5) Индекс массы тела, кг/м2 28,4 (4,7) 28,5 (4,7) 28,4 (4,6) ДАД, мм рт. ст. 105 (3,4) 105 (3,4) 105 (3,4) САД, мм рт. ст. 170 (14,4) 170 (14,0) 170 (14,1) Креатинин крови, мкмоль/л 89 (26) 89 (23) 89 (23) Холестерин, ммоль/л 6,0 (1,1) 6,1 (1,1) 6,1 (1,2) Мужчины/женщины, % 53/47 53/47 53/47 Предшествующее лечение АГ, % 52,3 52,7 52,6 Курение, % 15,9 15,8 15,9 ИМ в анамнезе, % 1,6 1,5 1,5 Инсульт в анамнезе, % 1,2 1,2 1,2 Другие ССЗ в анамнезе, % 5,9 6,0 5,9 Сахарный диабет, % 8,0 8,0 8,0 Примечание. Количественные переменные представлены как среднее (стандартное отклонение). Таблица 2. Характеристика гипотензивной терапии на момент завершения исследования НОТ (L.Hansson и соавт., 1998) [4]. Препараты Целевые значения ДАД, мм рт. ст. ≤90 (n=6264) ≤85 (n=6264) ≤80 (n=6262) Фелодипин, % 77 78 79 ИАПФ, % 35 42 45 β-Адреноблокаторы, % 25 28 32 Диуретики, % 19 22 24 Примечание. ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Таблица 3. Конечные точки эффективности в исследовании НОТ (L.Hansson и соавт., 1998) [4]. События Количество событий Частота/1 тыс. пациенто-лет р ОР (95% ДИ) Все сердечно-сосудистые события АСК 315 8,9 0,03 0,85 (0,73-0,99) Плацебо 362 10,5 ИМ АСК 82 2,3 0,002 0,64 (0,49-0,85) Плацебо 127 3,6 Инсульт АСК 146 4,1 0,88 0,98 (0,78-1,24) Плацебо 148 4,2 Сердечно-сосудистая смертность АСК 133 3,7 0,65 0,95 (0,75-1,20) Плацебо 140 3,9 Общая смертность АСК 284 8,0 0,36 0,93 (0,79-1,09) Плацебо 305 8,6 риска развития геморрагического инсульта. Вообще НОТ - единственное на сегодняшний день исследование по пер- вичной профилактике ССЗ у больных АГ. Его результаты оказались настолько убедительными, что позволили экс- пертам рекомендовать низкие (75-150 мг/сут) дозы АСК для первичной профилактики ССО у больных АГ старше 50 лет с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина или очень высоким риском ССО даже при от- сутствии других ССЗ [6, 7]. Важным условием начала тера- пии АСК является адекватный контроль АД для минимиза- ции риска геморрагического инсульта. При этом и россий- ские, и европейские эксперты не рекомендуют прием АСК больным АГ с низким и умеренным риском ССО, у которых польза и вред антиагрегантной терапии эквиваленты. Каким образом следует определять риск ССО у больных АГ? Традиционно его рассчитывают с использованием шкалы SCORE, предложенной европейскими экспертами в 2003 г. [8]. Система оценки риска SCORE была разработана на основании результатов когортных исследований, вы- полненных в 12 европейских странах, включая РФ, с уча- стием 205 178 пациентов, из которых 7934 умерли от ССЗ в течение периода наблюдения. Имеется 2 модификации шкалы SCORE - для стран с низким и высоким риском ССЗ. В нашей стране следует применять шкалу SCORE для стран с высоким риском ССЗ. Шкала SCORE является надежным инструментом скри- нинга для выявления лиц с повышенным риском развития ССО. Она позволяет оценить риск любых фатальных осложнений атеросклероза (например, смерть от ишеми- ческой болезни сердца, инсульта или разрыва аневризмы аорты, а не только риск коронарной смерти). Система оценки риска SCORE определяет риск именно смерти от ССЗ, а не любых осложнений (включая фатальные и нефа- тальные). Между тем, оценка риска фатальных и нефаталь- ных событий при помощи данной шкалы вполне возмож- на. Так, анализ результатов когортных исследований, по- служивших основанием для создания шкалы SCORE, пока- зал, что риск фатальных + нефатальных событий у мужчин примерно в 3 раза выше, чем риск только фатальных собы- тий, т.е. 5% риск фатальных событий по шкале SCORE соот- ветствует 15% риску фатальных + нефатальных событий. Этот коэффициент пересчета риска несколько выше у женщин (он равен 4) и ниже у пожилых лиц [9]. В классическом варианте шкалы SCORE (см. рисунок) учитывают следующие показатели: возраст, пол, статус ку- рения, величину САД (мм рт. ст.) и уровень общего холе- стерина крови (ммоль/л). Диапазон степени риска состав- ляет 0-47%; 10-летний риск смерти от ССЗ<1% считается низким, 1-5% - умеренным, 5-10% - высоким, более 10% - очень высоким. Так, например, у курящего мужчины 60 лет Таблица 4. Конечные точки безопасности в исследовании НОТ(L.Hansson и соавт., 1998) [4]. АСК (n=9399) Плацебо (n=9391) Фатальные кровотечения Все 7 8 Желудочно-кишечные 5 3 Церебральные 2 3 Другие 0 2 Нефатальные большие кровотечения Все 129 70 Желудочно-кишечные 72 34 Церебральные 12 12 Носовые 22 12 Другие 23 12 Малые кровотечения Все 156 87 Желудочно-кишечные 30 18 Носовые 66 24 Пурпура 45 25 Другие 15 20 10-летний риск смерти от ССЗ - 17%, т.е. является очень высоким. Таким образом, согласно рекомендациям [6, 7], больному АГ с 10-летним риском смерти от ССЗ по шкале SCORE, равным или более 10%, с целью первичной профи- лактики ССЗ показано назначение низких доз АСК. Вторая категория больных АГ, у которых следует рас- смотреть назначение АСК, - это лица с умеренным повы- шением сывороточного креатинина. Являясь важным ор- ганом метаболизма и гуморальной регуляции разных про- цессов, почки естественным образом влияют на формиро- вание сердечно-сосудистой патологии и страдают при ССЗ. Нарушения функции почек часто встречаются у боль- ных АГ, особенно в сочетании с сахарным диабетом и сер- дечной недостаточностью. Более того, первичная АГ зани- мает лидирующие позиции среди причин стойкого ухуд- шения функции почек в общей популяции. Снижение ско- рости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин в тече- ние примерно 14 лет наблюдения регистрируется почти у 15% больных АГ. Гипертоническая нефропатия почти все- гда формируется параллельно с вовлечением других орга- нов-мишеней: уменьшение величины клиренса эндоген- ного креатинина на одно стандартное отклонение сопря- жено с повышением риска гипертрофии левого желудочка и атеросклеротического поражения сонных артерий на 43% [10]. Незначительное повышение креатинина сыворотки (115-133 мкмоль/л у мужчин и 107-124 мкмоль/л у жен- Шкала SCORE: 10-летний риск смерти в популяциях с высоким риском. Женщины Мужчины САД, мм рт. ст. Некурящие Курящие Некурящие Курящие Холестерин, ммоль/л щин), СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и/или микроальбуминурия относят пациента к категории высокого риска развития ССО. У больных АГ эти отклонения служат признаками субклинического поражения органов-мишеней. Креати- нин сыворотки выше 133 мкмоль/л у мужчин и выше 124 мкмоль/л у женщин, снижение СКФ<30 мл/мин/ 1,73 м2 и/или протеинурия свидетельствуют об очень вы- соком риске ССО [10]. Анализ подгрупп в исследовании НОТ [5] показал, что у больных с уровнем креатинина сы- воротки 115 мкмоль/л и выше (т.е. у лиц с высоким рис- ком) преимущества назначения АСК значительно преобла- дают над риском геморрагических осложнений. Прием АСК у этих пациентов позволяет снизить риск ССО на 45%. Более того, в исследовании НОТ именно эта группа боль- ных АГ извлекала наибольшую пользу от терапии АСК. В настоящее время АСК является единственным анти- агрегантом, одобренным и рекомендованным для первич- ной профилактики ССЗ. Эффективность и безопасность данного препарата доказаны в крупных рандомизирован- ных контролируемых исследованиях. АГ ранее нередко рассматривали как относительное противопоказание для назначения АСК из-за опасности развития внутричереп- ных кровоизлияний. Исследование НОТ продемонстриро- вало отсутствие влияния АСК на риск геморрагического инсульта у всех больных АГ независимо от степени риска, несмотря на повышение риска нефатальных больших кро- вотечений на 65%. Кроме того, было показано, что у паци- ентов с высоким и очень высоким риском ССО польза от применения АСК более чем в 2 раза превышает риск ге- моррагических осложнений. В итоге именно этой катего- рии больных АГ и была рекомендована длительная тера- пия АСК. Исследование НОТ также показало, что снижение повы- шенного АД на фоне гипотензивной терапии и достиже- ние целевых значений ДАД само по себе способствует су- щественному снижению риска ССО. При этом одновре- менное применение гипотензивных препаратов и низких доз АСК оказалось относительно безопасным, а необходи- мость начинать терапию АСК только при условии хорошо подобранной гипотензивной терапии и адекватном конт- роле АД была признана обязательной. Важно отметить, что в исследовании НОТ была изучена низкая (75 мг/сут) доза АСК, признанная минимально эф- фективной для лечения большинства ССЗ. Результаты крупных исследований показали, что доза АСК 75 мг/сут эффективно снижает риск ИМ и сердечно-сосудистой смерти у больных стабильной [11] и нестабильной [12] стенокардией, инсульта и сердечно-сосудистой смерти - у лиц с транзиторной ишемической атакой в анамнезе [13] и перенесших каротидную эндартерэктомию [14]. При этом в прямых сравнительных исследованиях было установлено, что увеличение дозы АСК не приводит к по- вышению эффективности лечения. Известно, что частота и тяжесть побочных эффектов АСК (прежде всего гемор- рагических осложнений) определяется дозой препарата. Так, по данным крупного метаанализа [15], частота боль- ших кровотечений при приеме низких (30-81 мг/сут) доз АСК составила менее 1%, средних (100-200 мг/сут) - 1,56%, высоких (283-1300 мг/сут) - более 5%. Поэтому использование низкой (75 мг/сут) дозы АСК позволяет повысить безопасность длительного лечения без умень- шения его эффективности. Еще одним способом повышения безопасности дли- тельной терапии АСК является использование «защищен- ных» лекарственных форм АСК - кишечнорастворимой или буферной, позволяющих защитить слизистую обо- лочку желудочно-кишечного тракта от повреждающего воздействия кислоты. Имеются данные [16, 17], что субъ- ективная переносимость и профиль безопасности бу- ферных форм АСК лучше, чем кишечнорастворимых. Примером буферной формы АСК является препарат Кардиомагнил, содержащий наряду с АСК кислотный бу- фер - невсасывающийся антацид гидроксид магния. До- бавление гидроксида магния позволяет защитить слизи- стую оболочку желудка от неблагоприятного воздействия АСК, не снижая при этом ее антитромбоцитарный эф- фект [18].

About the authors

N. M Vorobyeva

Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: natalyavorobjeva@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files