Practical approaches to improving the efficiency of suppression of resistant gram-negative flora

Full Text

Р аспространение полирезистентных Pseudomo- nas aeruginosa, Acinetobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. приводит к ограничению выбора антибактериальных препаратов, росту продолжитель- ности лечения и летальности [1-5]. Актуальность про- блемы потребовала более глубокого изучения и прак- тического внедрения принципов рационального при- менения антибиотиков: ориентированности на кон- кретные группы пациентов, внедрения системы рационального использования антибиотиков в лечебно- профилактических учреждениях [6-8]. Эти меры су- щественно улучшили выбор антибактериальных пре- паратов, однако не привели к снижению или распро- странению резистентности [9]. Стагнация разработки новых антибиотиков, в том числе с оригинальным ме- ханизмом действия, потребовала оптимизации при- менения уже существующих. Одним их перспектив- ных направлений является оптимизация применения антибиотиков с учетом особенностей фармакокине- тики/фармакодинамики (ФК/ФД). Основные принципы ФК/ФД Эти принципы призваны гармонизировать микробиологические, фармакологические и патофизиологи- ческие свойства антибиотиков и человека для дости- жения максимального киллинга возбудителей в очаге инфекции [10, 11]. Определенные ФК/ФД-показатели (пиковая концентрация, продолжительность поддер- жания концентрации антибиотика в крови, площадь под ФК-кривой) сопрягаются с активностью антибио- тика in vitro (минимальная подавляющая концентра- ция - МПК). В результате можно с высокой степенью вероятности прогнозировать динамику подавления живых микробов в крови. Учет ФК/ФД антибиотиков позволяет оптимизировать дозу и кратность введения, получить наиболее высокий клинический и микробио- логический результат [11]. Наиболее изученными в практическом плане пара- метрами ФК/ФД являются: отношение пиковой кон- центрации к МПК (Cmax/МПК); период времени, когда концентрация в крови превышает МПК возбудителя к интервалу введения препарата (%T>МПК); отношение площади под кривой «концентрация/время» в течение 24 ч к МПК (AUC/МПК или AUIC). AUC является наибо- лее важным показателем для большинства антибиоти- ков, имеющих линейную ФК, пропорциональную дозе, что позволяет легко оптимизировать режим антибак- териальной терапии (АБТ). Пиковая концентрация и концентрация во времени независимо влияют на пока- затель AUC. При постоянных ФК-параметрах (пиковая концентрация, величина абсорбции, время) только один показатель остается переменным - величина клиренса. Снижение клиренса препарата приводит к пропорциональному возрастанию его концентрации, следовательно, увеличению AUC (AUC/МПК). Имеются особенности ФК/ФД разных классов анти- биотиков, которые оказывают влияние на бактериаль- ный киллинг. Антибиотики, у которых при повышении концентрации усиливается киллинг, называются «кон- центрационно зависимые» (аминогликозиды, фторхи- нолоны, даптомицин), и показатели Cmax/МПК или AUC/МПК прямо коррелируют с их активностью [12-14]. Антибиотики, которые достигают максималь- ного бактериального киллинга при низких концентра- циях (в пределах клинических дозировок), но завися- щие от времени сохранения такой концентрации, на- зываются «концентрационно независимые», или «вре- мязависимые». Активность киллинга b-лактамов, в том числе карбапенемов, линезолида и тигециклина, уве- личивается в зависимости от продолжительности пер- систенции концентрации препарата, превышающей МПК конкретного микроба (%T>МПК) [15, 16]. Селекция резистентности бактерий связана с кон- центрацией антимикробного препарата [17]. Предпо- лагается, что при определенных концентрациях анти- биотика возникает «селекционное окно», способ- ствующее формированию резистентных штаммов. Эти представления трансформировались в понятие «кон- центрации препарата, предотвращающей появление мутантов (КППМ)», которая является самой низкой концентрацией антибиотика, способной подавлять рост пошаговой мутации. Следовательно, «селекцион- ное окно» определяется концентрацией между КППМ и МПК наиболее чувствительной субпопуляции микро- бов [18]. Резистентность к антибиотикам Резистентность возбудителей инфекций у человека рассматривается Всемирной организацией здраво- охранения в качестве третьей по важности глобальной проблемы [19]. С целью преодоления резистентности грамположительной флоры (резистентные к метицил- лину Staphylococcus aureus и резистентные к ванкоми- цину энтерококки) были разработаны линезолид, дап- томицин, тигециклин и цефтаролин [20, 21]. Тигецик- лин и цефтаролин являются препаратами широкого спектра, активными также против грамотрицательных возбудителей. Однако проблема разработки антибио- тиков с новым механизмом действия или узкого спек- тра специально против резистентных грамотрица- тельных микробов остается очень актуальной. В отсут- ствие таких новых антибиотиков требуется получать максимальный эффект от имеющихся, что может быть достигнуто с помощью оптимизации параметров их ФК/ФД (пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропе- нем, дорипенем). b-Лактамы Резистентность к b-лактамам описана вскоре после внедрения в клиническую практику пенициллина, за- тем эта же проблема возникла относительно цефа- лоспоринов и других b-лактамов [22, 23]. Применение b-лактамов стало значительно более проблемным после распространения b-лактамаз расширенного спектра действия, обнаруженных у энтеробактерий, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. [24, 25]. Большое количество исследований in vitro и in vivo подтвердило, что %T>МПК является важнейшим ФД-по- казателем для оценки киллинга b-лактамами. Для обес- печения бактериостатического эффекта пенициллина и цефалоспоринов показатель %T>МПК должен состав- лять 30 и 50%, для бактерицидного - 35-40% и 60-70% соответственно [10, 15, 26, 27]. Величина %T>МПК, кото- рая будет обеспечивать уровень профилактики рези- стентности для грамотрицательных бактерий, в настоя- щее время неизвестна. В экспериментальных условиях рост резистентности P. aeruginosa обнаруживали при %T>МПК<50%. До получения новых данных принято предложение о необходимости применения дозы, ко- торая создает концентрацию в 4 раза выше МПК и обес- печивает максимальную продолжительность поддер- жания уровня, достаточного для подавления резистент- ной субпопуляции микробов [28, 29]. Бактериостатический и бактерицидный уровни могут быть недостаточными для лечения тяжелых ин- фекций [30, 31]. Недавно получены ретроспективные клинические данные у пациентов в критическом со- стоянии, указывающие на достижение более высоко- го и продолжительного уровня антибиотиков в крови по сравнению с экспериментальными показателями [28, 32]. У пациентов, получавших цефалоспорины по поводу тяжелых инфекций с достижением показателя %T>МПК=100%, имелся более высокий клинический и бактериологический результат лечения, чем у паци- ентов с %T>МПК<100%. Поэтому концентрация выше МПК в течение 90-100% дозирования с помощью по- стоянной или продленной инфузии антибиотика позволяет быть уверенным в достижении хотя бы ми- нимальных целевых показателей ФК/ФД [28, 33, 34]. Другим подходом является сохранение суточной до- зировки, но деление ее на меньшие части и более ча- стое введение этих частей для достижения целевых по- казателей %T>МПК, однако он менее удобен и еще ме- нее изучен. Целевые показатели превышения МПК при частом введении низких доз препарата могут быть не- достижимы из-за быстрого выведения b-лактамов. Оп- тимизация ФК/ФД-показателей особенно важна при лечении пациентов в критическом состоянии с не- предсказуемой ФК, инфекциями, вызванными возбуди- телями с повышенными МПК, или резистентной по- пуляцией микробов. Имеются клинические данные, свидетельствующие о неблагоприятных результатах, если целевые показатели ФК/ФД не достигались при инфекциях, вызванных возбудителями с высокими МПК: 28-суточная летальность пациентов с бактерие- мией, вызванной грамотрицательными возбудителями при МПК цефепима 8 мкг/мл и выше и менее 8 мкг/мл, составили, соответственно, 54,8 и 24,1% [35]. Обнару- жено увеличение 30-суточной летальности при лече- нии бактериемии, вызванной P. aeruginosa препаратом пиперациллин/тазобактам при повышении МПК до 32-64 мкг/мл [36]. Постоянная инфузия Несмотря на наличие экспериментальных данных о преимуществе постоянной инфузии перед дискрет- ной, в клинических исследованиях не получено досто- верных подтверждений влияния на исход [37]. Иссле- дования были очень разными по дизайну, гетероген- ности популяции, характеру инфекций, методам оценки результатов лечения и небольшими по выбор- кам [34]. В самое крупное исследование по сравнению постоянной инфузии и традиционного введения пи- перациллина/тазобактама были включены 167 паци- ентов [38]. Клиническая эффективность при посто- янной инфузии составила 86,4%, при традиционном введении - 88,4%. Метаанализ и последующие иссле- дования подтвердили отсутствие различий в эффек- тивности лечения при постоянной инфузии и обыч- ном дозировании [39-41]. Продленная инфузия Продленная инфузия обеспечивается продолжительным, но прерывистым введением антибиотиков. Это позволяет повысить %T>МПК, избежать проблем посто- янной инфузии, касающихся длительной стабильности препарата в растворе, его контаминации и токсично- сти [32, 34]. Проведено 2 клинических исследования, которые доказали преимущество продолжительной ин- фузии пиперациллина/тазобактама (4-часовые) по сравнению с более коротким введением препарата (30 мин): достоверное снижение летальности обнару- жено в группе с продленной инфузией в первом (9,2 и 12,2%) и во втором (17,9 и 31,6%) исследовании [32, 42]. Достоверное снижение продолжительности госпита- лизации было обнаружено в одноцентровом когорт- ном исследовании реанимационных пациентов [32]. В ретроспективном исследовании с историческим контролем не было обнаружено различий в 30-дневной летальности среди пациентов, получавших продлен- ную инфузию пиперациллина/тазобактама или обыч- ное введение [43]. Опубликовано несколько клиниче- ских наблюдений успешного применения продолжи- тельной инфузии пиперациллина/тазобактама [44, 45]. Карбапенемы С середины 1980-х годов карбапенемы рассматриваются в качестве важнейших препаратов для лечения инфекций, вызванных резистентной грамотрицатель- ной флорой. К настоящему времени наблюдается тре- вожная тенденция роста резистентности возбудителей к карбапенемам, приводящая к снижению их эффек- тивности и повышению летальности [46, 47]. Активность карбапенемов определяется структурой b-лактамного кольца, является времязависимой и оце- нивается показателем %T>МПК, причем не связанной с белками части препарата. В ранних исследованиях бы- ло показано, что бактериостатический уровень дости- гается при %T>МПК=20%, а максимальный бактерицид- ный - при 40% [10, 49, 50]. Относительно низкий пока- затель T>МПК карбапенемов по сравнению с другими b-лактамами связан с более высокой природной актив- ностью и выраженностью постантибиотического эф- фекта. Оптимизация ФД-показателей карбапенемов возможна таким же образом, как и других b-лактамов: с помощью повышения целевого показателя %T>МПК при продолжительной или постоянной инфузии. Постоянная инфузия карбапенемов Имеются исследования, подтверждающие равную эффективность постоянной инфузии и обычного введе- ния карбапенемов в экспериментальных и клиниче- ских условиях [51, 52]. Изучены значения ФK/ФД при постоянном и обычном введении высоких и низких доз меропенема. При использовании симуляции «Монте- Карло» (метод популяционного ФК-моделирования) до- казана вероятность достижения целевых показателей с помощью постоянной инфузии и высокой дозы против aeruginosa и не получено различий в эффективности этих режимов в отношении Klebsiella pneumonia и Ente- robacter cloacae. Потенциал применения постоянной инфузии не совсем понятен, так как относительно бы- строе разрушение препарата в растворе (после 3 ч) тре- бует частой замены вводимого препарата или исполь- зования специальных охлаждающих устройств. С по- мощью симуляции «Монте-Карло» было выявлено, что целевые показатели против грамотрицательных возбу- дителей достигались при назначении меропенема по 500 мг через 6 ч и 1 г - через 8 ч. ФК-характеристики здоровых добровольцев при этих режимах введения оказались равными [53, 54]. В нескольких клинических исследованиях тех же доз меропенема не было выявле- но статистических различий в госпитальной летально- сти, клинической эффективности, продолжительности лечения и госпитализации [55, 56]. Несмотря на теоре- тическое преимущество, до настоящего времени не по- лучено достоверных данных о достижении адекватных значений %T>МПК у пациентов в критическом состоя- нии с вариабельными показателями ФК или при лече- нии инфекций, вызванных возбудителями с повышен- ными показателями МПК. Проведено сравнение продленной (3-4 ч) и обыч- ной (30 мин) инфузии меропенема и дорипенема в модели у животных. В популяционной ФК-модели бы- ли использованы данные пациентов с абдоминальны- ми инфекциями, внебольничной пневмонией, пнев- монией, связанной с искусственной вентиляцией лег- ких (ИВЛ) [58]. Меропенем вводили в дозе 0,5, 1 и 2 г в течение 30 мин или 3 ч через 8 ч для достижения кон- центрации 4 мкг/мл, которая представляет стандарт- ную точку отсечения чувствительных штаммов Ente- robacteriaceae, Acinetobacter spp. и P. aeruginosa. Веро- ятность достижения показателя %T>МПК на уровне 40% (минимальная бактерицидная концентрация) по- вышалась с 64 до 90%, если продолжительность инфу- зии увеличивали с 30 мин до 3 ч при введении 1 г пре- парата. Более высокая вероятность достигалась при симуляции введения 2 г меропенема через 8 ч в виде 3-часовой инфузии против Acinetobacter spp. и P. aeru- ginosa. В сравнительном популяционном ФК-исследо- вании показано, что меропенем по 1 г через 8 ч в виде 3-часовой инфузии достигает более высоких показа- телей против P. aeruginosa, чем меропенем 0,5 г или имипенем/циластатин по 0,5 г через 6 ч в виде 1-часо- вой инфузии [59]. У 9 пациентов с нозокомиальной пневмонией, связанной с ИВЛ (НПивл), и 8 пациентов с фебрильной нейтропенией и бактериемией приме- няли 1 г в течение 10 мин, 1 или 2 г в виде 3-часовой инфузии: при МПК 4 мкг/мл показатель %T>MIC=40% был достигнут, соответственно, у 57, 73 и 86% пациен- тов с НПивл и 75,7, 99,24 и 99,96% пациентов с ней- тропенической лихорадкой [60]. Дорипенем по ФД близок меропенему, однако показа- тели МПК актуальной грамотрицательной флоры при- мерно в 2 раза ниже, т.е. активность - выше. Дорипенем с меньшей вероятностью гидролизуется карбапенема- зами и более стабилен в растворе при комнатной тем- пературе [61-63]. В 0,9% растворе хлористого натрия меропенем стабилен в течение 1 ч, дорипенем - 4 ч. В 5% растворе глюкозы меропенем стабилен 4 ч, а дори- пенем - 12 ч [64, 65]. Эта стабильность определяет возможность введения препарата в виде продолжительной инфузии. При симуляции «Монте-Карло» 4-6-часовой инфузии получено повышение вероятности достиже- ния показателя %T>MIC=35% даже при высоком уровне МПК возбудителей [66]. В небольших популяционных исследованиях были получены сходные результаты [67-69]. Эти данные послужили основой для проведе- ния сравнительного клинического исследования у 531 пациента с НПивл продленной инфузии дорипене- ма в дозе 500 мг через 8 ч в виде 4-часовой инфузии и обычного введения имипенема [70]. Дорипенем оказал- ся не хуже имипенема по клинической эффективности у всей исследованной популяции (68,3 и 64,2%) и у по- лучивших препарат хотя бы 1 раз (59,0 и 57,8%). Отмечено достижение более высокой клинической эф- фективности в группах с более высокой оценкой по шкале APACHE II и у лиц старшего возраста. Необходи- мо уточнить, что в отношении лечения инфекций, вы- званных P. аeruginosa, клиническая эффективность до- рипенема хотя и была выше (80%) имипенема/циласта- тина (43%), однако являлась недостоверной из-за не- большого количества наблюдений. Профилактика роста резистентности флоры Несмотря на установленную зависимость между показателями ФД и результатами лечения, постоянные или продленные инфузии b-лактамов и карбапенемов на практике применяются редко. Определенные несо- ответствия результатов экспериментальных и клини- ческих исследований можно объяснить различием ди- зайна, недостатком проспективных клинических дан- ных и отсутствием стимулов к изменению привычных методов дозирования времязависимых антибиотиков. С момента первых описаний влияния ФК на бактери- цидную активность пенициллина в 1950-е годы одним из наиболее значимых достижений клинической фар- макологии было подтверждение роли ФК/ФД и воз- можности оптимизации эрадикации бактерий [71]. Су- щественно увеличилось количество исследований, подтверждающих возможность профилактики рези- стентности при достижении целевых ФК/ФД-показа- телей. Однако значительная часть данных касается ис- следования грамположительных микробов и примене- ния других групп препаратов, в основном фторхино- лонов [72]. Существенно меньше данных относительно применения ФК/ФД-принципов для профилактики ре- зистентности грамотрицательной флоры к b-лактамам и карбапенемам [73]. Вероятно, показатели ФК/ФД, способствующие подавлению резистентности, могут отличаться от тех, которые определяют эрадикацию бактерий [74]. В одном из экспериментальных исследо- ваний было показано, что доза меропенема опреде- ляется соотношением минимальной остаточной кон- центрации/МПК, и показатель менее 6,2 приводит к се- лекции резистентных мутантов P. aeruginosa in vitro [75]. Требуются новые клинические данные, подтвер- ждающие возможность подавления селекции рези- стентности и повышения МПК при достижении опре- деленных целевых ФД-значений [28, 35, 36]. Очень сложной задачей является одновременная оценка ком- плекса факторов, например индивидуальной вариа- бельности ФК, выбор генотипических и фенотипиче- ских показателей для выявления селекции резистент- ности или параметров ФК/ФД, которые коррелируют с ФД-результатом. До тех пор, пока не будет достигнут прогресс в экспериментальных и клинических иссле- дованиях, клиницисты будут вынуждены довольство- ваться только экспериментальными доказательствами эрадикации бактерий. До настоящего времени не проведены клинические исследования, которые были бы посвящены изучению возможности профилактики резистентности вообще и грамотрицательных микробов в частности. Исключением является одно из представленных ранее клинических исследований, где вторичной задачей была оценка безопасности и эффективности продол- женной инфузии дорипенема и имипенема у пациен- тов с НПивл. Анализ подгрупп показал, что только 18% (5 из 28) штаммов P. aeruginosa стали резистентными (МПК 8 мкг/мл) к концу лечения дорипенемом в отли- чие от 64% (16 из 25) штаммов у получавших имипе- нем. Предполагается, что это связано с оптимизацией целевых параметров ФК/ФД при инфузии дорипенема [70]. Эти данные требуют дополнительного подтвер- ждения крупными клиническими исследованиями у различных популяций пациентов с разными инфек- циями. Необходимо обнаружить те параметры ФК/ФД, которые могут быть связаны с развитием резистент- ности. Кроме данных ФК/ФД, актуально оценить не- обходимость комбинации антибиотиков, продолжи- тельность АБТ и некоторые другие проблемы, оказы- вающие влияние на выбор стратегии применения ан- тибиотиков. Важнейшей проблемой в изучении антибиотиков яв- ляется сложность создания близкого к реальным кли- ническим условиям дизайна исследования, причем ос- новным препятствием являются индивидуальные раз- личия ФК, которые очень сложно предвидеть. Измене- ния объема распределения и почечного клиренса мо- гут приводить к невозможности достижения целевых показателей ФК/ФД. Например, быстрая волемическая нагрузка при лечении септического шока будет сни- жать пиковую концентрацию и способствовать более быстрому снижению концентрации антибиотика в крови по сравнению с его применением вне шока [30, 76, 77]. Снижение почечного клиренса антибиотиков при почечной недостаточности способствует в боль- шей степени оптимизации применения концентра- ционно зависимых препаратов по сравнению с время- зависимыми. Однако эти сложные клинические сцена- рии требуют сбалансированного подхода во избежа- ние проявлений токсичности препаратов. Объем рас- пределения вносит дополнительные проблемы в веро- ятность достижения активным антибиотиком очага инфекции. Показатели ФК, полученные на основании изучения сывороточной концентрации антибиотика, могут не отражать показатели соотношения концент- рация-время в очаге (легкие, костная ткань, централь- ная нервная система, кожа и др.). Максимальная кон- центрация, пенетрация в ткани и выделение из них мо- гут существенно отличаться от показателей, получен- ных в результате оценки соотношения концентра- ция-время в крови [78, 79]. Дополнительную слож- ность в оценку ФК/ФД вносит опосредованное влия- ние таких условий, как степень связывания с белками и ее вариабельность, поскольку считается, что ФД-актив- ностью обладает только несвязанная фракция препа- рата [80]. С другой стороны, имеется успешный клини- ческий опыт применения препаратов с очень высокой степенью связывания с белками (более 90%), что указы- вает на еще более сложные взаимодействия, которые пока недостаточно изучены. Целью применения антибиотиков при инфекциях яв- ляется быстрое достижение и поддержание показате- лей ФК/ФД, обеспечивающих эрадикацию бактерий (целевые показатели) и нормальную работу иммунной системы. Быстрое их достижение способствует уко- рочению продолжительности клинических проявле- ний и снижает вероятность получения концентраций антибиотика, способствующих селекции резистентных мутантов [81]. Продолжительность применения анти- биотиков также способствует селекции резистентно- сти грамотрицательных возбудителей. Поэтому сокра- щение продолжительности лечения до минимально достаточной для эрадикации бактерий способствует снижению селекционного давления. Практическое внедрение этих принципов приведет к снижению по- требления антибиотиков и изменению чувствительно- сти микробов [82, 83]. Своевременность отмены анти- биотиков всегда требует взвешенной оценки достаточ- ной и минимально возможной продолжительности. В одном из проспективных исследований было показа- но, что у пациентов с НПивл появление полирезистент- ных P. aeruginosa наблюдалось после 6 сут АБТ [84]. Заключение Антибиотики в отличие от других лекарственных препаратов не связываются с определенными рецепто- рами организма человека. Более того, организм паци- ента является средой для доставки антибиотиков в очаг инфекции, достижения возбудителей, пенетрации внутрь и подавления их жизнедеятельности. Отсут- ствие прямой зависимости между активностью анти- биотика in vitro и эффективностью in vivo привело к поиску более сложных методов оптимизации приме- нения b-лактамов. Даже такие уникальные антибиоти- ки, как карбапенемы, в зависимости от степени дости- жения целевых ФК/ФД-показателей способны про- являть бактериостатический или бактерицидный эф- фект, что необходимо учитывать при разработке и внедрении в клиническую практику новых принципов дозирования у разных категорий пациентов. В усло- виях нарастания резистентности микробов и отсут- ствия новых антибиотиков необходимо расширять экспериментальные и клинические исследования, спо- собствующие изучению условий формирования рези- стентности микробов в процессе лечения антибиоти- ками, уточнить влияние множества других факторов, позволяющих преодолевать этот процесс, и оптимизи- ровать АБТ.

About the authors

V. B Beloborodov

Email: vb_beloborodov@mail.ru

References

Supplementary files