Prehospital appointment of ticagrelor in patients with myocardial infarction and ST segment elevation (abstract)

Abstract

Материал подготовлен А.Л.Комаровым (д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. атеротромбоза НИИ кардиологии ФГБУ РКНПК) и О.О.Шахматовой (канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. атеротромбоза НИИ кардиологии ФГБУ РКНПК) по статье Montalescot G, van't Hof AW, Lapostolle F et al. Prehospital ticagrelor in ST -segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2014; 371: 1016-27

Full Text

В настоящее время общепризнанно, что выполнение чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧКВ) предусматривает обязательное назначение двойной антитромбоцитарной терапии, включающей аспирин и один из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов к аде- нозиндифосфату. Это касается как больных со стабильной стенокардией, так и больных с острым коронарным син- дромом (ОКС) с подъемом сегмента ST (ОКСпST). У «ост- рых» больных с максимальным риском повторных ишеми- ческих осложнений применение более активных блокато- ров P2Y12 (тикагрелора, прасугрела или кангрелора) ассо- циировалось с лучшей клинической эффективностью, в том числе с меньшей частотой тромбозов стентов по сравнению с клопидогрелом [1-4]. Преимущества пере- численных препаратов были продемонстрированы при их назначении в условиях стационара. До настоящего време- ни целесообразность догоспитального назначения препаратов данной группы изучена не была. Возможность догоспитального назначения антитромбо- тических препаратов пациентам, которым в последующем проводится первичное ЧКВ, была продемонстрирована для блокатора гликопротеина IIb/IIIa абциксимаба. Введе- ние этого препарата на этапе скорой медицинской помо- щи (СМП) ассоциировалось с меньшей частотой ишеми- ческих осложнений. Кроме того, у таких пациентов при проведении коронароангиографии (КАГ) перед ЧКВ чаще выявлялся кровоток TIMI 3 [5]. В дальнейшем полученные результаты были подтверждены в серии исследований с блокаторами гликопротеина IIb/IIIa [6, 7]. Наибольшие преимущества получали те пациенты, которые поступали в стационар максимально быстро от момента появления симптомов, наименьшие - пациенты с низким риском ишемических осложнений [8, 9]. Догоспитальное назначение клопидогрела пациентам с ОКСпST также ассоциируется со снижением риска тром- ботических осложнений без значимого увеличения риска кровотечений [10-12]. Однако эффективность даже ран- него назначения клопидогрела может быть ограничена как замедленным началом действия препарата, так и ва- риабельностью его антиагрегантного эффекта. В то же время ингибиторы рецепторов P2Y12 следующе- го поколения эффективно блокируют агрегационную ак- тивность тромбоцитов менее чем через час после приема. Этот период времени примерно соответствует длительно- сти транспортировки пациента до рентгеноперационной [13, 14]. Тикагрелор - прямой ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов, которому не требуется предварительная активация в печени, поэтому этот препарат работает быстрее тиенопиридинов. Пероральный прием нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) приводит к более быстрому и сильно- му ингибированию агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. По данным фармакокинетического ис- следования ONSET/OFFSET, через 30 мин после приема ти- кагрелора в комбинации с аспирином 75-100 мг происхо- дит снижение агрегационного ответа на 20 мкг, аденозин- дифосфата - на 41%, через 1 ч - на 79%, через 2 ч - на 88%. Для сравнения: соответствующие показатели после приема 600 мг клопидогрела в комбинации с аспирином составляют 8,23 и 38%, аспирина и плацебо - в пределах 10-15% [15]. С другой стороны, есть данные, свидетельствующие о том, что максимальный эффект тикагрелора и прасугре- ла у пациентов с ОКСпST может наступать только через несколько часов от приема нагрузочной дозы препара- тов [16]. Учитывая стремление врачей максимально со- кратить время до первичного ЧКВ, чаще всего пациенты получают нагрузочную дозу тикагрелора за 20-30 мин до процедуры. В случае ОКСпST этого может оказаться недостаточно: в момент вмешательства еще не достигну- та максимальная степень подавления агрегации тромбо- цитов. В качестве возможного механизма этого явления авторы цитируемой работы рассматривают нарушение всасывания тикагрелора: интенсивная боль вызывает ги- перактивацию симпатической нервной системы, вазо- констрикцию и нарушения перистальтики кишечника. Возможно, более раннее назначение тикагрелора (на до- госпитальном этапе) позволило бы преодолеть задержку всасывания препарата и создало бы более высокую кон- центрацию лекарства в крови к моменту проведения эн- доваскулярного вмешательства. Основной целью исследования ATLANTIC [17, 18] была проверка гипотезы, согласно которой догоспиталь- ное назначение тикагрелора будет способствовать улуч- шению реперфузии инфарктсвязанной артерии без повы- шения риска побочных эффектов у больных с ОКСпST, госпитализируемых для выполнения первичного ЧКВ. Дизайн исследования ATLANTIC - двойное слепое контролируемое междуна- родное исследование IV фазы. В исследование включались пациенты с ОКСпST, которым планировалось проведение первичного ЧКВ. Пациенты рандомизировались в 2 груп- пы: 1-я - начало приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг на догоспитальном этапе; 2-я - начало приема тика- грелора в рентгеноперационной. Пациенты 1-й группы получали плацебо однократно в рентгеноперационной, а 2-й - на догоспитальном этапе СМП соответственно. В дальнейшем поддерживающая доза тикагрелора для всех пациентов составляла 90 мг 2 раза в сутки. В остальном все пациенты получали стандартную терапию (включая аспи- рин). Догоспитальное введение ингибиторов гликопро- теина IIb/IIIa в целом не приветствовалось, но допускалось по усмотрению врача скорой помощи. Во время ЧКВ вве- дение этих препаратов разрешалось как в рамках стан- дартной практики, так и в качестве «спасительной» про- цедуры в связи с тромботическим осложнением. Длительность наблюдения составила 30 дней. Были за- планированы 2 первичные конечные точки: доля пациентов, у которых перед ЧКВ элевация сег- мента ST не уменьшилась на 70% и более; доля пациентов, у которых перед ЧКВ степень крово- тока в инфарктсвязанной артерии не достигла TIMI 3. Заранее были определены следующие вторичные конеч- ные точки: Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики больных Характеристика Тикагрелор на догоспитальном этапе (n=909) Тикагрелор в стационаре (n=953) Средний возраст, лет 60,6±12,4 61,0±12,5 ≥75 лет, n (%) 144 (15,8) 160 (16,8) Женский пол, n (%) 173 (19,0) 196 (20,6) Масса тела, кг 80,4±15,9 79,7±15,6 Индекс массы тела 30 кг/м2 и более, n (%) 177 (19,5) 178 (18,7) Сахарный диабет, n (%) 115 (12,7) 138 (14,5) Индекс риска TIMI, n (%) 0-2 552 (60,7) 573 (60,1) 3-6 337 (37,1) 365 (38,3) >6 20 (2,2) 15 (1,6) Killip класс I, n (%) 819 (90,1) 862 (90,5) Первый контакт с медперсоналом, n (%) Бригада СМП 689 (75,8) 723 (75,9) Кабинет неотложной помощи до транспортировки с помощью СМП 220 (24,2) 229 (24,0) Инвазивные процедуры по поводу ИМ КАГ, n (%) 890 (97,9) 937 (98,3) Паховый доступ, n (%) 280 (31,5) 309(33,0) Радиальный доступ, n (%) 604 (67,9) 625 (66,7) Тромбоаспирация, n (%) 471 (51,8) 470 (49,3) ЧКВ, n (%) 800 (88,0) 830 (87,1) Со стентированием 760 (83,6) 776 (81,4) Стент с лекарственным покрытием 467 (51,4) 479 (50,3) Голометаллический стент 305 (33,6) 312 (32,7) Без стентирования 40 (4,4) 54 (5,7) Коронарное шунтирование 10 (1,1) 15 (1,6) Отсутствие вмешательств 99 (10,9) 108 (11,3) комбинированная конечная точка смерть/инфаркт миокарда (ИМ)/тромбоз стента/инсульт/экстренная ре- васкуляризация в течение 30 дней; подтвержденный тромбоз стента в течение 30 дней; «спасительное» введение ингибиторов гликопротеи- на IIb/IIIa в связи с тромботическим осложнением; достижение нормализации кровотока в инфарктсвя- занной артерии (TIMI 3) по окончании ЧКВ; полный (≥70%) возврат к изолинии сегмента ST в тече- ние 60 мин после ЧКВ. Безопасность проводимой терапии оценивалась на ос- новании регистрации таких событий, как большие крово- течения, жизнеугрожающие кровотечения и малые крово- течения в течение первых 48 ч или 30 сут после ЧКВ. В ана- лиз не включали геморрагические осложнения, связанные с проведением операции коронарного шунтирования. Для оценки тяжести кровотечений использовался целый ряд шкал: PLATO, TIMI, STEEPLE, ISTH, GUSTO, BARC. Анализ эффективности осуществлялся согласно прин- ципу «по намерению лечить» с модификацией: оценка ко- нечных точек проводилась у всех рандомизированных па- циентов, принявших хотя бы одну дозу препарата. У этой же категории пациентов оценивалась безопасность прово- димой терапии. Часть пациентов (в пяти центрах) включались в фармако- динамическое субисследование (PRIVATE-ATLANTIC). У па- циентов из обеих групп определялся индекс реактивности тромбоцитов, измеряемый по уровню фосфорилирования VASP (вазодилататорстимулированного фосфопротеина). Результаты исследования ATLANTIC С 2011 по 2013 г. в исследование были включены 1875 пациентов. Набор участников проводился в 102 подразде- лениях СМП, которые доставляли пациентов в 112 сосуди- стых центров 13 стран. По исходным характеристикам сравниваемые груп- пы практически не различались между собой, за исключе- нием больных с высоким индексом риска TIMI>6, которых было несколько больше при догоспитальном назначении тикагрелора (табл. 1, 2). Большинству пациентов КАГ проводилась радиальным доступом; ЧКВ было выполнено у 87,5% пациентов. Медиана времени от момента появления симптомов до постановки диагноза ОКСпST составила 73 мин, от рандо- мизации до КАГ - 48 мин, медиана времени между прие- мом двух нагрузочных доз тикагрелора - 31 мин. Первую нагрузочную дозу тикагрелора получили практически все пациенты - более 99%, вторую - 95%. Большая часть паци- ентов получали в дальнейшем поддерживающую терапию тикагрелором - 85,6% и аспирином - 92,5%. Практически каждому третьему больному вводился ингибитор глико- протеина IIb/IIIa. Таблица 2. Медикаментозная терапия включенных в исследование пациентов Характеристика Тикагрелор на догоспитальном этапе (n=909) Тикагрелор в стационаре (n=953) абс. % абс. % Исследуемый препарат Первая нагрузочная доза 905 99,6 952 99,9 Вторая нагрузочная доза 864 95,0 908 95,3 Поддерживающая терапия 784 86,2 809 84,9 Аспирин Любой прием 898 98,8 938 98,4 Прием поддерживающей дозы 843 92,7 880 92,3 Прочая антитромботическая терапия по поводу ОКСпST Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa до ЧКВ 274 30,1 259 27,2 Парентеральные антикоагулянты за время госпитали- зации 791 87,0 851 89,3 Нефракционированный гепарин 607 66,8 654 68,6 Эноксапарин 247 27,2 253 26,5 Бивалирудин 175 19,3 190 19,9 Фондапаринукс 51 5,6 63 6,6 Один и более антикоагулянт за госпитализацию 274 30,1 286 30,0 Эффективность догоспитального назначения тикагрелора По частоте первичных конечных точек разницы между группами выявлено не было. Так, доля пациентов, у кото- рых степень элевации сегмента ST не снизилась на 70% и более к началу ЧКВ, была сопоставима в обеих группах (отношение шансов - ОШ 0,93; 95% доверительный ин- тервал - ДИ 0,69-1,25; р=0,63). Доля пациентов, у которых к моменту начала ЧКВ не был восстановлен кровоток в инфарктсвязанной артерии (TIMI 3), также не зависела от стратегии назначения тикагрелора (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,75-1,25; р=0,82). Выявленные тенденции сохраняются при анализе в подгруппах, за исключением двух ситуаций. У пациентов, получавших морфин, достижение косвен- ных признаков реперфузии в виде нормализации положе- ния сегмента к моменту начала ЧКВ чаще регистрирова- лось в том случае, если тикагрелор назначался уже в ста- ционаре (ОШ 1,493; 95% ДИ 0,954-2,331; р взаимодействия 0,005). В последующих работах проводилась попытка про- анализировать возможные механизмы этого феномена [19, 20]. Было показано, что снижение антиагрегантной ак- тивности тикагрелора не зависит от наличия рвоты как по- бочного эффекта введения морфина, а также от опиатной зависимости пациентов. По-видимому, назначение мор- фина приводит к сосудистому спазму и нарушению всасы- вания тикагрелора. Также выдвигалась гипотеза, что полу- чающие морфин пациенты в целом «тяжелее», что опреде- ляет большую адренергическую активацию, системную ва- зоконстрикцию и иные нарушения гемодинамики, что в итоге приводит к уменьшению висцерального кровотока и нарушению всасывания антиагрегантов. У пациентов с явлениями острой сердечной недостаточ- ности тяжелее Killip I к моменту начала ЧКВ объективные признаки достижения реперфузии (кровоток TIMI 3 в ин- фарктсвязанной артерии) регистрировались чаще в слу- чае более позднего приема тикагрелора (ОШ 4,167; 95% ДИ 1,189-14,493; р взаимодействия 0,0218). Отсутствие снижения сегмента ST≥70% через час после ЧКВ регистрировалось у 42,5% пациентов группы догоспи- тального приема тикагрелора и у 47,5% пациентов группы позднего приема препарата (р=0,055). Частота достижения кровотока степени TIMI 3 в инфарктсвязанной артерии че- рез час после ЧКВ не различалась между группами (р=0,34). Значимых различий по частоте комбинированной конечной точки, объединяющей ишемические неблагоприятные события (смерть, ИМ, инсульт, экстренная реваску- ляризация, тромбоз стента), выявлено не было (4,5% в группе догоспитального приема тикагрелора против 4,4% в группе начала лечения в стационаре; ОШ 1,03; 95% ДИ 0,66-1,0; р=0,9056). Тем не менее было продемонстрировано достоверное уменьшение количества тромбозов стентов у пациентов, получивших тикагрелор на догоспитальном этапе: через 24 ч после ЧКВ подтвержденный тромбоз стента в группе догоспитального лечения выявлен не был, в группе стационарного начала лечения тромбоз был за- регистрирован у 0,8% пациентов (точный критерий Фи- шера - р=0,008); в течение 30 дней после ЧКВ тромбоз стента был выявлен у 0,2% группы догоспитального приема тикагре- лора и у 1,2% пациентов, получивших тикагрелор в рентгеноперационной (р=0,02; рис. 1). Всего в группе раннего начала приема тикагрелора умерли 30 (3,3%) пациентов, в группе позднего начала лечения - 19 (2,0%), р=0,08. Практически все случаи фа- тальных исходов были связаны с кардиогенным шоком, разрывами разных структур сердца и его остановкой, а не с ишемическими или геморрагическими осложнениями. Авторы работы объясняют тенденцию в увеличении смертности в группе раннего начала лечения тикагрело- ром за счет некоторой неравномерности распределения «тяжелых» пациентов: в группе догоспитального начала Рис. 1. Подтвержденный тромбоз стента в течение 30 сут после ЧКВ у пациентов, получавших тикагрелор. Пациенты, перенесшие тромбоз стента, % 2 Начало применения тикагрелора в стационаре 1 ОШ 0,19 (95% ДИ 0,04-0,86) р=0,02 Тикагрелор до стационара 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Дни Рис. 2. Индекс реактивности тромбоцитов в зависимости от времени приема тикагрелора. Индекс реактивности тромбоцитов VASP, % Первичная цель НД НД НД Для сравнения у пациентов с входящим диагнозом ОКС без подъема ST ЧКВ выполняется лишь в 30-60% случаев [21, 22], у многих этот диагноз вообще не подтверждается, поэтому догоспитальное назначение двойной антитром- 100 80 60 40 20 0 НД Т1 Т2 Т3 Т4 n=37 НД Т5 Перед подбоцитарной терапии в нагрузочной дозе может ассоциироваться с неоправданным увеличением риска кровотече- ний за счет тех пациентов, которым блокаторы рецепто- ров тромбоцитов P2Y12 не показаны вовсе. Существующие рекомендации не одобряют предварительное (до ангио- графии) назначение блокаторов рецепторов тромбоцитов P2Y12 или гликопротеина IIb/IIIa. Заключение В многоцентровом рандомизированном двойном сле- пом плацебо-контролируемом клиническом исследова- Первая До ЧКВ Конец ЧКВ Вторая 1 ч после ЧКВ 6 ч после ЧКВ 1-й держивающей дозой нии ATLANTIC прием первой дозы тикагрелора догоспи- тально по сравнению с началом его применения после бынагрузочная доза нагрузочная доза Тикагрелор до стационара Начало применения тикагрелора в стационаре строй доставки в стационар способствовал снижению ча- стоты острого тромбоза стента после первичного ЧКВ без увеличения риска кровотечений. Вместе с тем подобный подход не оказывал существенного влияния на частоту услечения несколько чаще встречались пациенты с высоким индексом риска TIMI (см. табл. 1). Согласно данным фармакодинамического субисследо- вания (n=37) индекс реактивности VASP достоверно не различался у пациентов, получивших тикагрелор на догос- питальном этапе или в стационаре, ни в одной из выбран- ных временных точек (непосредственно перед ЧКВ, по окончании ЧКВ, через 1 и 6 ч после эндоваскулярного вме- шательства и перед приемом первой поддерживающей до- зы). По-видимому, отсутствие достоверных различий определялось недостаточной статистической мощностью субисследования. Тем не менее через час после окончания ЧКВ индекс реактивности VASP был заметно ниже при ран- нем начале терапии тикагрелором (рис. 2). Возможно, бо- лее сильное подавление реактивности тромбоцитов у та- ких больных лежало в основе лучшей защиты от тромбоза стента. Возможно, рафинированные условия клинического ис- пытания, когда время до первичного ЧКВ было минималь- ным, привели к тому, что разница времени до приема тика- грелора между группами догоспитального и стационарно- го начала лечения была минимальна (медиана составила 41 мин). Скорее всего, в реальной клинической практике этот временной интервал будет значительно больше. Тео- ретически это позволило бы ожидать больше клинических преимуществ от догоспитального приема тикагрелора. Безопасность догоспитального назначения тикагрелора Частота больших кровотечений, не связанных с опера- цией коронарного шунтирования, была достаточно низ- кой на протяжении всего периода наблюдения и не раз- личалась достоверно между группами (независимо от ис- пользуемой шкалы оценки тяжести геморрагических осложнений). Так, частота больших кровотечений по шка- ле TIMI в течение 30 дней после ЧКВ была одинаковой в обеих группах и составила 1,3% (р=0,91); частота малых кровотечений также достоверно не различалась (2,5% в группе догоспитального приема тикагрелора против 2,6% в группе начала лечения в стационаре, р=0,89). Диагноз ОКСпST с высокой достоверностью предопределяет по- требность в экстренном ЧКВ (в данном исследовании эн- доваскулярное вмешательство было выполнено почти у 90% пациентов), большая часть пациентов после проведе- ния КАГ все равно получают нагрузочную дозу блокаторов рецепторов тромбоцитов P2Y12, поэтому догоспитальное назначение тикагрелора именно у этой категории пациен- тов не приводит к дополнительному повышению риска кровотечений. пешной реперфузии миокарда до процедуры и совокуп- ность неблагоприятных исходов заболевания в ближай- ший месяц.