Новые возможности в лечении артериальной гипертонии

Аннотация

Несмотря на большие усилия, предпринимаемые для эффективного контроля артериальной гипертонии, достичь целевых значений артериального давления (АД) удается у меньшинства больных. Одним из новых представителей блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА), обладающих стабильным антигипертензивным эффектом, является азилсартана медоксомил. Антигипертензивный эффект азилсартана превосходит действие некоторых других БРА, поэтому расширяются возможности его применения в виде монотерапии. У больных non-dipper с нарушениями циркадного ритма АД азилсартан может быть препаратом выбора.

Полный текст

А ртериальная гипертония (АГ) широко распро- странена в мире и является основным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Некон- тролируемая АГ ассоциируется с повышением риска инфаркта, инсульта, развитием деменции и почечной недостаточности [1]. Большая распространенность АГ в популяции ведет к высокой сердечно-сосудистой смертности. В экономически развитых странах коли- чество смертей, вызванных неконтролируемой АГ, достигает 7,5 млн в год [2]. Несмотря на большие усилия, предпринимаемые для эффективного контроля АГ, достичь целевых значений артериального давления (АД) удается у меньшинства больных. В исследовании BP-CARE study, проводившемся в странах Восточной Европы, изучалась эффективность антигипертензивной терапии, а также распространен- ность поражения органов-мишеней среди больных, страдающих АГ [3]. Среди 7860 больных 87% принимали комбинированную антигипертензивную терапию. Од- нако целевые значения при амбулаторном определении АД были достигнуты только у 35,7% больных, а при офис- ной регистрации АД - лишь у 27,1% (рис 1). Одним из успешных путей контроля АД является применение препаратов, ингибирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В исследовании European Action on Secondary and Pri- mary Prevention by Intervention to Reduce Events III (EU- ROASPIRE III), проводившемся в 22 странах, была по- ставлена цель определить, в какой степени удается до- стичь рекомендуемых при АГ параметров образа жиз- ни и факторов риска, а также использовать оптималь- ные терапевтические подходы. Среди 8966 обследо- ванных больных АГ 71% принимали препараты, блоки- рующие РААС [4]. Несмотря на наличие большого многообразия анти- гипертензивных препаратов, влияющих на активность РААС, многие из них имеют ограничения в примене- нии из-за побочных эффектов, частота которых уве- личивается при увеличении дозы. К примеру, ингиби- торы ангиотензинпревращающего фермента, эффек- тивно снижая АД, проявляют дозозависимый побоч- ный эффект - кашель или отеки [5]. Назначение препа- ратов в меньших дозах не всегда обеспечивает ста- бильный контроль уровня АД и чаще требует комбини- рованной антигипертензивной терапии. Для достижения лучшего контроля АД и хорошей комплаентности больного антигипертензивный пре- парат должен хорошо контролировать АД при исполь- зовании в минимальных дозировках и не иметь побоч- ных эффектов при использовании в максимальных те- рапевтических дозах. С данной точки зрения выгодно отличается от других антигипертензивных препаратов класс блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го ти- па (БРА). В ряде исследований была продемонстриро- вана не только высокая антигипертензивная эффек- тивность этого класса препаратов, но и хорошая пере- носимость [6, 7]. Азилсартана медоксомил Одним из новых представителей БРА, обладающих стабильным антигипертензивным эффектом, является азилсартана медоксомил. Механизм антигипертензив- ного действия препарата основан на селективной бло- каде рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ1). Азил- сартана медоксомил является пролекарством, которое после принятия внутрь подвергается быстрому гидро- лизу, превращаясь в лекарственную форму в желудоч- но-кишечном тракте. Азилсартан хорошо переносится больными, частота его побочных эффектов сопостави- ма с эффектом плацебо [8]. В исследованиях in vitro азилсартан продемонстри- ровал большую аффинность и низкую диссоциацию с АТ1-рецептором в сравнении с другими БРА. M.Ojima и соавт. была проведена сравнительная оценка скорости диссоциации разных БРА с рецептором после отмыва- ния [9]. Прочность связи азилсартана с АТ1-рецепто- ром была достоверно выше, чем у валсартана, олмесар- тана, телмисартана (рис. 2). Прочное взаимодействие с АТ1-рецептором обес- печивает стабильный фармакологический эффект азилсартана. При приеме в терапевтических дозах 40 и 80 мг азилсартан эффективно контролирует суточный профиль АД. Особенностью проведенных исследований по кли- нической эффективности азилсартана у больных АГ было использование суточного мониторирования АД для оценки эффективности терапии. Во всех проведен- ных исследованиях было показано 24-часовое сниже- ние уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. G.Bönner и соавт изучили влияние азилсартана и ра- миприла на среднесуточные показатели АД у 884 боль- ных АГ 1-2-й степени [10]. Эффективность контроля АД была сопоставима при применении дозировок азилсартана 40 и 80 мг и значимо превышала эффект рамиприла как для САД, так и для ДАД (рис. 3). У азилсартана гипотензивный эффект развивается быстрее, чем у других БРА. D.Sica и соавт. провели сравнительное исследование влияния азилсартана и валсартана на клинические значения АД через 24 нед лечения; рис. 4 [11]. Были обследованы 984 пациента с АГ 1-2-й степени, дозы препаратов титровались до максимальных терапевтических: 80 мг/сут для азилсартана и 320 мг/сут - для валсартана. В результате по- лученных данных двухнедельный эффект азилсартана в исследовании был сопоставим с четырехнедельным эффектом валсартана. W.White и соавт. провели исследование антигипертен- зивного эффекта азилсартана, олмесартана и валсартана [12]. В исследование были включены 1291 больной АГ 1-2-й степени. По результатам суточного мониториро- вания АД на 6-й нед лечения было определено число больных, достигших целевых значений АД. У больных, принимавших азилсартан 80 мг/сут, целевые уровни АД были достигнуты в 52,6% случаев. Полученные результаты были достоверно лучше, чем в группе боль- ных, принимавших валсартан в дозе 320 мг/сут (43,9%) и олмесартан в дозе 40 мг/сут (44,5%). Интересными оказа- лись данные о сопоставимости результатов лечения с применением среднетерапевтической (40 мг/сут) и мак- симальной терапевтической (80 мг/сут) дозы азилсарта- на - целевые значения АД были достигнуты соответ- ственно у 49,1 и 52,6% больных. Рациональное использование антигипертензивных препаратов пролонгированного действия ставит це- лью эффективный контроль АД в ночное время и ран- ние утренние часы. Среди нарушений суточных рит- мов АД наиболее неблагоприятным является nоn-dip- per, при котором ночное снижение АД менее 10%. Как показали многочисленные исследования, среди больных АГ доля nоn-dipper составляет около 35%. Сре- ди этих пациентов чаще выявляется гипертрофия ле- вого желудочка и чаще возникают острые сердечно-со- судистые осложнения - инсульт и инфаркт миокарда [13-18]. Недостаточное снижение ночного САД ассо- циируется с повышением сердечно-сосудистой смерт- ности на 18% [19]. Азилсартан обеспечивает стабильный контроль АД в течение 24 ч даже в предутренние часы. H.Rakugi и соавт. исследовали влияние азилсартана и кандесартана в груп- пах dipper и non-dipper [20]. Первая группа больных по- лучала азилсартан 20 мг в течение 8 нед, затем 40 мг еще 8 нед. Вторая группа получала кандесартан 8 мг в первые 8 нед, затем - 12 мг последующие 8 нед. Мониторирова- ние АД проводилось на 14-й неделе лечения. Азилсартан обладал большей антигипертензивной активностью, чем кандесартан в группах dipper и non-dipper. У больных non-dipper азилсартан демонстрировал большее сниже- ние ночного САД, чем кандесартан (рис. 5). Нормализация циркадного ритма АД под влиянием азилсартана может быть связана с высокой аффин- ностью препарата к AT1-рецеторам, которая приводит к стойкому уменьшению активности РААС. Нарушение циркадного ритма АД встречается при разных состояниях - ожирение, ночное апноэ, нару- шение толерантности к углеводам, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких. Феномен non-dipper может быть ассоциирован с рядом меха- низмов. Одним из них является снижение дневной экс- креции натрия, что создает предпосылки для сохране- ния высокого ночного АД [21]. Другие исследования выявили нарушение циркадного снижения активности симпатической нервной системы в ночное время и, как следствие, нарушение ночной депрессорной функции вегетативной нервной системы [22-24]. Ряд авторов считают причиной возникновения феномена non-dip- per инсулинорезистентность [25, 26]. Все эти факторы имеют место у больных с метаболи- ческим синдромом и сахарным диабетом. При хрони- ческой гипергликемии активность РААС повышается несколькими путями: увеличивается выработка ангио- тензина II [27], гипергликемия повышает экспрессию АТ1-рецепторов к ангиотензину II [28], а избыточная активность рецепторов приводит к развитию «сверх- чувствительности» к ангиотензину II [29]. У больных с нарушениями углеводного обмена азил- сартан продемонстрировал высокую эффективность контроля АД. В исследовании W.White и соавт. был про- веден субанализ эффективности азилсартана у боль- ных с нарушениями углеводного обмена [12]. Предиа- бет определялся как уровень гликированного гемогло- бина (HbA1c) 5,7% и более, но менее 6,5%. Сахарный диа- бет диагностировался на основании повышения уровня HbA1c≥6,5%. Было установлено, что в обеих группах больных азилсартан, применявшийся в дозе 80 мг/сут, проявил больший гипотензивный эффект, чем в группе без нарушений углеводного обмена. Эффект азилсарта- на был значимо выше в сравнении с олмесартаном и валсартаном, применявшихся в максимальных терапев- тических дозах. Некоторые исследования позволяют предположить, что высокая эффективность азилсартана в нормализа- ции циркадных значений АД связана не только с высо- кой аффинностью к АТ1-рецепторам, но и плейотро- пными эффектами препарата. D.Sueta и соавт. изучили в эксперименте на крысах влияние азилсартана на сим- патический тонус [30]. В группе животных, представляв- шей экспериментальную модель метаболического син- дрома, азилсартан оказался эффективнее. Азилсартан достоверно снижал секрецию норадреналина и альдо- стерона. Отмечалось повышение активности барореф- лекса, уменьшение низкочастотного LF-спектра, харак- терного для симпатикотонии. Указанные эффекты со- хранялись в течение 1 нед после отмены азилсартана. Безопасность применения азилсартана была изучена в целом у 4814 больных и имела благоприятный про- филь. Назначение препарата больным со снижением скорости клубочковой фильтрации до 30 мл/мин на 1,73 м2 не ухудшало функциональное состояние почек. Нежелательные реакции в большинстве случаев были легкими и сопоставимы с другими БРА или плацебо. Высокая антигипертензивная эффективность и благо- приятный профиль безопасности азилсартана могут обеспечить лучшую приверженность лечению. Выводы В результате анализа клинических и экспериментальных данных можно констатировать, что азилсар- тана медоксомил - новый представитель препаратов класса БРА, эффективно влияющий на суточный конт- роль уровня АД. Стабильный терапевтический эффект достигается при назначении не только максимальных, но и среднетерапевтических дозировок препарата - азилсартан хорошо контролирует уровень АД при на- значении 40 и 80 мг/сут. Антигипертензивный эффект азилсартана превосходит действие других БРА (валсар- тана, олмесартана), поэтому расширяются возможно- сти применения азилсартана в виде монотерапии. У больных non-dipper с нарушениями циркадного рит- ма АД азилсартан может быть препаратом выбора. Низ- кая частота побочных реакций, сопоставимая с эффек- том плацебо, потенциально улучшает приверженность лечению азилсартаном у больных АГ.