New possibilities in the treatment of hypertension

Abstract

Despite the great efforts made to effectively control hypertension, achieving target values of blood pressure (BP) can possible be in a minority of patients. One of the new representatives of the angiotensin II receptor blockers type 1 (ARBs), that has stable antihypertensive effect is azilsartan medoxomil. The antihypertensive effect of azilsartan is superior to some other ARBs, thus expanding the possibility of its use as monotherapy. In patients with non-dipper circadian rhythm of blood pressure azilsartan may be the drug of choice.

Full Text

А ртериальная гипертония (АГ) широко распро- странена в мире и является основным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Некон- тролируемая АГ ассоциируется с повышением риска инфаркта, инсульта, развитием деменции и почечной недостаточности [1]. Большая распространенность АГ в популяции ведет к высокой сердечно-сосудистой смертности. В экономически развитых странах коли- чество смертей, вызванных неконтролируемой АГ, достигает 7,5 млн в год [2]. Несмотря на большие усилия, предпринимаемые для эффективного контроля АГ, достичь целевых значений артериального давления (АД) удается у меньшинства больных. В исследовании BP-CARE study, проводившемся в странах Восточной Европы, изучалась эффективность антигипертензивной терапии, а также распространен- ность поражения органов-мишеней среди больных, страдающих АГ [3]. Среди 7860 больных 87% принимали комбинированную антигипертензивную терапию. Од- нако целевые значения при амбулаторном определении АД были достигнуты только у 35,7% больных, а при офис- ной регистрации АД - лишь у 27,1% (рис 1). Одним из успешных путей контроля АД является применение препаратов, ингибирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В исследовании European Action on Secondary and Pri- mary Prevention by Intervention to Reduce Events III (EU- ROASPIRE III), проводившемся в 22 странах, была по- ставлена цель определить, в какой степени удается до- стичь рекомендуемых при АГ параметров образа жиз- ни и факторов риска, а также использовать оптималь- ные терапевтические подходы. Среди 8966 обследо- ванных больных АГ 71% принимали препараты, блоки- рующие РААС [4]. Несмотря на наличие большого многообразия анти- гипертензивных препаратов, влияющих на активность РААС, многие из них имеют ограничения в примене- нии из-за побочных эффектов, частота которых уве- личивается при увеличении дозы. К примеру, ингиби- торы ангиотензинпревращающего фермента, эффек- тивно снижая АД, проявляют дозозависимый побоч- ный эффект - кашель или отеки [5]. Назначение препа- ратов в меньших дозах не всегда обеспечивает ста- бильный контроль уровня АД и чаще требует комбини- рованной антигипертензивной терапии. Для достижения лучшего контроля АД и хорошей комплаентности больного антигипертензивный пре- парат должен хорошо контролировать АД при исполь- зовании в минимальных дозировках и не иметь побоч- ных эффектов при использовании в максимальных те- рапевтических дозах. С данной точки зрения выгодно отличается от других антигипертензивных препаратов класс блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го ти- па (БРА). В ряде исследований была продемонстриро- вана не только высокая антигипертензивная эффек- тивность этого класса препаратов, но и хорошая пере- носимость [6, 7]. Азилсартана медоксомил Одним из новых представителей БРА, обладающих стабильным антигипертензивным эффектом, является азилсартана медоксомил. Механизм антигипертензив- ного действия препарата основан на селективной бло- каде рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ1). Азил- сартана медоксомил является пролекарством, которое после принятия внутрь подвергается быстрому гидро- лизу, превращаясь в лекарственную форму в желудоч- но-кишечном тракте. Азилсартан хорошо переносится больными, частота его побочных эффектов сопостави- ма с эффектом плацебо [8]. В исследованиях in vitro азилсартан продемонстри- ровал большую аффинность и низкую диссоциацию с АТ1-рецептором в сравнении с другими БРА. M.Ojima и соавт. была проведена сравнительная оценка скорости диссоциации разных БРА с рецептором после отмыва- ния [9]. Прочность связи азилсартана с АТ1-рецепто- ром была достоверно выше, чем у валсартана, олмесар- тана, телмисартана (рис. 2). Прочное взаимодействие с АТ1-рецептором обес- печивает стабильный фармакологический эффект азилсартана. При приеме в терапевтических дозах 40 и 80 мг азилсартан эффективно контролирует суточный профиль АД. Особенностью проведенных исследований по кли- нической эффективности азилсартана у больных АГ было использование суточного мониторирования АД для оценки эффективности терапии. Во всех проведен- ных исследованиях было показано 24-часовое сниже- ние уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. G.Bönner и соавт изучили влияние азилсартана и ра- миприла на среднесуточные показатели АД у 884 боль- ных АГ 1-2-й степени [10]. Эффективность контроля АД была сопоставима при применении дозировок азилсартана 40 и 80 мг и значимо превышала эффект рамиприла как для САД, так и для ДАД (рис. 3). У азилсартана гипотензивный эффект развивается быстрее, чем у других БРА. D.Sica и соавт. провели сравнительное исследование влияния азилсартана и валсартана на клинические значения АД через 24 нед лечения; рис. 4 [11]. Были обследованы 984 пациента с АГ 1-2-й степени, дозы препаратов титровались до максимальных терапевтических: 80 мг/сут для азилсартана и 320 мг/сут - для валсартана. В результате по- лученных данных двухнедельный эффект азилсартана в исследовании был сопоставим с четырехнедельным эффектом валсартана. W.White и соавт. провели исследование антигипертен- зивного эффекта азилсартана, олмесартана и валсартана [12]. В исследование были включены 1291 больной АГ 1-2-й степени. По результатам суточного мониториро- вания АД на 6-й нед лечения было определено число больных, достигших целевых значений АД. У больных, принимавших азилсартан 80 мг/сут, целевые уровни АД были достигнуты в 52,6% случаев. Полученные результаты были достоверно лучше, чем в группе боль- ных, принимавших валсартан в дозе 320 мг/сут (43,9%) и олмесартан в дозе 40 мг/сут (44,5%). Интересными оказа- лись данные о сопоставимости результатов лечения с применением среднетерапевтической (40 мг/сут) и мак- симальной терапевтической (80 мг/сут) дозы азилсарта- на - целевые значения АД были достигнуты соответ- ственно у 49,1 и 52,6% больных. Рациональное использование антигипертензивных препаратов пролонгированного действия ставит це- лью эффективный контроль АД в ночное время и ран- ние утренние часы. Среди нарушений суточных рит- мов АД наиболее неблагоприятным является nоn-dip- per, при котором ночное снижение АД менее 10%. Как показали многочисленные исследования, среди больных АГ доля nоn-dipper составляет около 35%. Сре- ди этих пациентов чаще выявляется гипертрофия ле- вого желудочка и чаще возникают острые сердечно-со- судистые осложнения - инсульт и инфаркт миокарда [13-18]. Недостаточное снижение ночного САД ассо- циируется с повышением сердечно-сосудистой смерт- ности на 18% [19]. Азилсартан обеспечивает стабильный контроль АД в течение 24 ч даже в предутренние часы. H.Rakugi и соавт. исследовали влияние азилсартана и кандесартана в груп- пах dipper и non-dipper [20]. Первая группа больных по- лучала азилсартан 20 мг в течение 8 нед, затем 40 мг еще 8 нед. Вторая группа получала кандесартан 8 мг в первые 8 нед, затем - 12 мг последующие 8 нед. Мониторирова- ние АД проводилось на 14-й неделе лечения. Азилсартан обладал большей антигипертензивной активностью, чем кандесартан в группах dipper и non-dipper. У больных non-dipper азилсартан демонстрировал большее сниже- ние ночного САД, чем кандесартан (рис. 5). Нормализация циркадного ритма АД под влиянием азилсартана может быть связана с высокой аффин- ностью препарата к AT1-рецеторам, которая приводит к стойкому уменьшению активности РААС. Нарушение циркадного ритма АД встречается при разных состояниях - ожирение, ночное апноэ, нару- шение толерантности к углеводам, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких. Феномен non-dipper может быть ассоциирован с рядом меха- низмов. Одним из них является снижение дневной экс- креции натрия, что создает предпосылки для сохране- ния высокого ночного АД [21]. Другие исследования выявили нарушение циркадного снижения активности симпатической нервной системы в ночное время и, как следствие, нарушение ночной депрессорной функции вегетативной нервной системы [22-24]. Ряд авторов считают причиной возникновения феномена non-dip- per инсулинорезистентность [25, 26]. Все эти факторы имеют место у больных с метаболи- ческим синдромом и сахарным диабетом. При хрони- ческой гипергликемии активность РААС повышается несколькими путями: увеличивается выработка ангио- тензина II [27], гипергликемия повышает экспрессию АТ1-рецепторов к ангиотензину II [28], а избыточная активность рецепторов приводит к развитию «сверх- чувствительности» к ангиотензину II [29]. У больных с нарушениями углеводного обмена азил- сартан продемонстрировал высокую эффективность контроля АД. В исследовании W.White и соавт. был про- веден субанализ эффективности азилсартана у боль- ных с нарушениями углеводного обмена [12]. Предиа- бет определялся как уровень гликированного гемогло- бина (HbA1c) 5,7% и более, но менее 6,5%. Сахарный диа- бет диагностировался на основании повышения уровня HbA1c≥6,5%. Было установлено, что в обеих группах больных азилсартан, применявшийся в дозе 80 мг/сут, проявил больший гипотензивный эффект, чем в группе без нарушений углеводного обмена. Эффект азилсарта- на был значимо выше в сравнении с олмесартаном и валсартаном, применявшихся в максимальных терапев- тических дозах. Некоторые исследования позволяют предположить, что высокая эффективность азилсартана в нормализа- ции циркадных значений АД связана не только с высо- кой аффинностью к АТ1-рецепторам, но и плейотро- пными эффектами препарата. D.Sueta и соавт. изучили в эксперименте на крысах влияние азилсартана на сим- патический тонус [30]. В группе животных, представляв- шей экспериментальную модель метаболического син- дрома, азилсартан оказался эффективнее. Азилсартан достоверно снижал секрецию норадреналина и альдо- стерона. Отмечалось повышение активности барореф- лекса, уменьшение низкочастотного LF-спектра, харак- терного для симпатикотонии. Указанные эффекты со- хранялись в течение 1 нед после отмены азилсартана. Безопасность применения азилсартана была изучена в целом у 4814 больных и имела благоприятный про- филь. Назначение препарата больным со снижением скорости клубочковой фильтрации до 30 мл/мин на 1,73 м2 не ухудшало функциональное состояние почек. Нежелательные реакции в большинстве случаев были легкими и сопоставимы с другими БРА или плацебо. Высокая антигипертензивная эффективность и благо- приятный профиль безопасности азилсартана могут обеспечить лучшую приверженность лечению. Выводы В результате анализа клинических и экспериментальных данных можно констатировать, что азилсар- тана медоксомил - новый представитель препаратов класса БРА, эффективно влияющий на суточный конт- роль уровня АД. Стабильный терапевтический эффект достигается при назначении не только максимальных, но и среднетерапевтических дозировок препарата - азилсартан хорошо контролирует уровень АД при на- значении 40 и 80 мг/сут. Антигипертензивный эффект азилсартана превосходит действие других БРА (валсар- тана, олмесартана), поэтому расширяются возможно- сти применения азилсартана в виде монотерапии. У больных non-dipper с нарушениями циркадного рит- ма АД азилсартан может быть препаратом выбора. Низ- кая частота побочных реакций, сопоставимая с эффек- том плацебо, потенциально улучшает приверженность лечению азилсартаном у больных АГ.