Prospects for personalized utilization of non-vitamin K anticoagulants based on the assessment of pharmacokinetics in patients with atrial fibrillation

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The article is devoted to the actual problem of non-vitamin K anticoagulants application (NOAC) for secondary stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Therapeutic drug monitoring is considered a promising tool for personalized anticoagulation that allows to prevent the development of complications associated with NOAC administration.

Full Text

Р аспространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1-2%, и этот показатель, вероятно, увеличится в ближаишие 50 лет [1, 2]. Распространенность ФП увеличивается с возрас- том - от 0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет [3-5]. Риск развития ФП на протяжении жизни составляет око- ло 25% в возрасте после 40 лет [6]. ФП ассоциируется с уве- личением смертности, частоты инсульта и других тром- боэмболических осложнении, сердечной недостаточно- сти и госпитализации, ухудшением качества жизни, сни- жением переносимости физической нагрузки и дисфунк- цией левого желудочка. Одним из наиболее значимых осложнений является инсульт. В Фремингемском исследо- вании наблюдается рост процента риска инсульта, связан- ного с ФП, с 1,5% в возрастной группе от 50 до 59 лет до 23,5% в возрастной группе от 80 до 89 лет [7]. Данный под- тип характеризуется тяжелым течением, с высоким рис- ком ранних и поздних рецидивов тромбоэмболии и высо- кой смертностью [8, 9]. Риск смерти у больных с инсультом, связанным с ФП, в 2 раза выше, а затраты на лечение воз- растают в 1,5 раза. Риск раннего рецидива эмболии при кардиоэмболическом инсульте колеблется от 1 до 22%. Смертность у пациентов с рецидивирующей эмболией в 2 раза выше по сравнению с остальными пациентами (70,8% vs 24,4%) [10]. Важно знать факторы риска, связанные с ранним реци- дивом эмболии при кардиоэмболическом инсульте, так как пациенты, имеющие эти факторы риска, требуют ран- него начала лечения и должны находиться под строгим медицинским контролем. По данным A.Arboix и соавт., на- личие ФП повышает вероятность повторного кардиоэмбо- лического инсульта более чем в 4 раза [11]. Для стратификации риска инсульта и тромбоэмболии у пациентов с ФП используется шкала CHA2DS2-VASc, кото- рая включает наиболее распространенные в повседневной клинической практике факторы риска. Вероятность ин- сульта и системных тромбоэмболий прогрессивно возрас- тает с увеличением количества факторов риска, поэтому сумма баллов по шкале 2 и более является абсолютным по- казанием к проведению антикоагулянтной терапии. Варфарин Для профилактики инсульта у пациентов с ФП на протя- жении десятилетий оставалось стандартом применение орального антикоагулянта варфарина, антагониста вита- мина К. Варфарин высокоэффективен для пациентов с ФП, уменьшает частоту возникновения инсульта более чем на 60% по сравнению с плацебо и почти на 40% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой [12]. Ежегодная частота кровотечений в группах пациентов, получающих варфа- рин, составляет 1,3%. К ним относится частота внутриче- CONSILIUM MEDICUM 2015 | VOL. 17 | NO. 1 41 репных кровоизлияний, которая составляет 0,3% в группе варфарина [13]. Варфарин - недорогой препарат с разра- ботанным стандартизированным лабораторным монито- рингом и антидотом на случай развития чрезмерного ан- тикоагулянтного эффекта. Тем не менее для него существу- ет несколько ограничений, включая очень узкий терапев- тический диапазон, который трудно поддерживать из-за многочисленных лекарственных и пищевых взаимодей- ствий, что требует частого мониторинга такого показате- ля, как Международное нормализованное отношение (МНО) для коррекции дозы. Важно отметить, что эффек- тивность и безопасность терапии варфарином зависит от показателя TTR (время нахождения МНО в терапевтиче- ском диапазоне), который должен составлять 70% и более [14]. Однако таких значений TTR не удается достичь даже в крупных клинических исследованиях, где максимальные значения не превышали 65%. Новые оральные антикоагулянты Проблемы, связанные с применением антагонистов ви- тамина К, явились стимулом к созданию препаратов, кото- рые могли бы стать альтернативой применению данной группы антикоагулянтов для профилактики тромбоэмбо- лических осложнений у пациентов с неклапанной ФП. На сегодняшний день такой альтернативой в ряде случаев яв- ляются так называемые новые оральные антикоагулянты (НОАК), относящиеся к ингибиторам IIa и Xa факторов свертывания. К преимуществам НОАК по сравнению с вар- фарином относятся: отсутствие необходимости в подборе дозы (есть необходимость в коррекции дозы при наруше- ниях функции почек), рутинного лабораторного контроля (за исключением некоторых клинических ситуаций), меньшая частота клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами по сравнению с варфарином [15]. При проведении крупных рандомизированных кли- нических исследований НОАК по показателям эффектив- ности и безопасности превосходили или были сравнимы с варфарином. Одной из важнейших областей применения ингибито- ров IIa и Xa факторов свертывания является профилактика инсульта у больных с ФП. Малоизученной остается про- блема вторичной профилактики инсульта у данной катего- рии больных. Общепринятых рекомендациий по воз- обновлению антикоагулянтной терапии после перенесен- ного ишемического инсульта не существует [16]. На дан- ный момент опубликованы результаты клинических ис- следований, в которых у больных с ФП и кардиоэмболиче- ским инсультом проводилось лечение НОАК и предполага- ется возможность безопасного использования данной группы препаратов в первые дни после инсульта, однако подчеркивается необходимость дальнейшего изучения этой проблемы [17]. Сложности применения НОАК в ост- рый период инсульта могут быть обусловлены возможным изменением фармакокинетики этих препаратов у данной категории больных. Дабигатран, ривароксабан и апикса- бан, зарегистрированные на территории Российской Фе- дерации, являются представителями группы НОАК и отно- сятся к ингибиторам IIa и Xa факторов свертывания соот- ветственно. Апиксабан и ривароксабан являются субстра- тами CYP3A4 и P-гликопротеина, дабигатран не метаболи- зируется системой цитохрома Р450, но также является суб- стратом Р-гликопротеина, который кодируется геном MDR1. Различные генотипы по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 ассоциируются с разной активностью Р-гликопротеина, что может оказывать влияние на фарма- кокинетические параметры апиксабана и дабигатрана. Известно, что при инсульте развивается системный вос- палительный ответ, обусловленный активным синтезом провоспалительных цитокинов [18], которые в свою оче- редь способны изменять фармакокинетику препаратов за счет влияния на систему цитохрома Р450 и активность P-гликопротеина [19]. Также на фармакокинетические па- раметры у больных с инсультом оказывает влияние изме- нение гемодинамики и объема циркулирующей крови вследствие активной инфузионной терапии. Для некото- рых НОАК (в частности, дабигатрана) установлена прямая корреляция между концентрацией препарата в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта и, соответственно, риском кровотечения. Существуют ре- зультаты исследований, свидетельствующие о повышении показателей безопасности при проведении мониторинга концентрации дабигатрана в плазме крови [20]. Таким об- разом, получение данных об особенностях фармакокине- тики НОАК у пациентов с ФП и кардиоэмболическим ин- сультом поможет разработать алгоритм дозирования у данной категории больных. Теоретической базой фармакокинетических исследова- ний НОАК являются ранее проведенные исследования, установившие ассоциации между фармакокинетически- ми, фармакогенетическими маркерами и клинической эф- фективностью, профилем безопасности при применении лекарственных средств из группы антикоагулянтов, при- меняемых для первичной и вторичной профилактики кар- диоэмболического инсульта. Это прежде всего отечествен- ные и зарубежные работы по фармакогенетике антикоагу- лянта из группы антагониста витамина К варфарина. На основе этих исследований разработаны и валидизирова- ны алгоритмы персонализации применения варфарина для первичной и вторичной профилактики кардиоэмбо- лического инсульта у пациентов с ФП, что повышает эф- фективность и безопасность лечения. Это является теоре- тической предпосылкой к разработке подобного подхода и для НОАК. Терапевтический лекарственный мониторинг Для наиболее достоверной оценки клинических пара- метров возникает необходимость выбора оптимальных лабораторных методик терапевтического лекарственно- го мониторинга НОАК [21]. В настоящее время в данной области идет активный поиск, в том числе рассматрива- ется возможность определения полного протромбиново- го времени (для ингибиторов Xa фактора), активирован- ного частичного тромбопластинового времени (для ин- гибитора IIa фактора) [22]. Однако данные лабораторные показатели являются косвенными, основанными на коа- гуляционных параметрах крови, требуют долговремен- ной проверки, и их разработка невозможна без подтвер- ждения с помощью прямого метода определения кон- центрации. Метод высокоэффективной жидкостной хроматогра- фии (ВЭЖХ) в настоящее время широко используется для детектирования и мониторинга концентраций лекарст- венных препаратов в крови человека, так как обладает высокой селективностью и чувствительностью [23]. Раз- работка и валидация методики количественного опреде- ления НОАК с помощью ВЭЖХ должна помочь выявить зависимость частоты возникновения побочных эффек- тов от концентрации препаратов, правильно выбрать схему лечения, определить новые свойства препаратов, обозначить возможные взаимодействия с пищей и други- ми лекарственными средствами, помочь в разработке адекватных антидотов, оценить использование препара- тов у пациентов с нарушением функции почек, выявить возможность применения препаратов у пожилых паци- ентов, ответить на вопрос об использовании препаратов в терапии ФП [24]. Терапевтический лекарственный мо- ниторинг препаратов из группы НОАК методом ВЭЖХ позволит повысить эффективность и безопасность при- менения данных препаратов в условиях реальной клини- ческой практики.
×

About the authors

A. V Kryukov

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barri- kadnaia, d. 2/1

D. A Sychev

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dimasychev@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barri- kadnaia, d. 2/1

M. I Saveleva

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barri- kadnaia, d. 2/1

A. V Ryabova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barri- kadnaia, d. 2/1

E. S Ilina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barri- kadnaia, d. 2/1

A. Yu Yurovsky

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barri- kadnaia, d. 2/1

References

  1. Stewart S, Hart C.L, Hole D.J, Mc Murray J.J. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001; 86: 516-21.
  2. Go A.S, Hylek E.M, Phillips K.A et al. Prevalence of diagnosed a trial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370-5.
  3. Miyasaka Y, Barnes M.E, Gersh B.J et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006; 114: 119-25.
  4. Heeringa J, Van der Kuip D.A, Hofman A et al. Prevalence, incidence and life time risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006; 27: 949-53.
  5. Naccarelli G.V, Varker H, Lin J, Schulman K.L. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 2009; 104: 1534-9.
  6. Lloyd-Jones D.M, Wang T.J, Leip E.P et al. Life time risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042-6.
  7. Wolf P.A, Abbott R.D, Kannel W.B. A trial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-8.
  8. Murtagh B, Smalling R.W. Cardioembolic stroke. Curr Atherosclr Rep 2006; 8: 310-6.
  9. Mac Dougall N.J.J, Amarasinghe S, Muir K.W. Secondary prevention of stroke. Expert Rev Neurother 2009; 7: 1103-15.
  10. Arboix A, García-Eroles L, Massons J, Oliveres M. Predictive clinical factors of in - hospital mortality in 231 consecutive patients with cardioembolic cerebral infarction. Cerebrovasc Dis 1998; 8: 8-13.
  11. Arboix A, Alió J. Cardioembolic Stroke: Clinical Features, Specific Cardiac Disorders and Prognosis. Curr Cardiol Rev 2010; 6: 150-61.
  12. Hart R.G, Pearce L.A, Aguilar M.I. Meta - analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.
  13. Atrial Fibrillation Investigators. Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study; Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Study; Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation Study; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study; Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Study. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation (published correction appears in Arch Intern Med 1994; 154: 2254). Arch Intern Med 1994; 154: 1449-57.
  14. Guidelines for the management of atrial fibrillation. ESC 2012.
  15. Practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non - valvular atrial fibrillation. EHRA 2013.
  16. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ 2012.
  17. Shibazaki K, Kimura K, Aoki J et al. Early initiation of new oral anticoagulants in acute stroke and TIA patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Neurol Sci 2013; 331 (1-2): 90-3.
  18. Doll D.N, Barr T.L, Simpkins J.W. Cytokines: their role in stroke and potential use as biomarkers and therapeutic targets. Aging Disease 2014; 5 (5): 294-306.
  19. House R.V, Descotes J. Cytokines in human health immunotoxicology, pathology, and therapeutic applications. 2007.
  20. Cohen D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses. 2014.
  21. Samama M.M, Guinet C, Le Flem L. Do new oral anticoagulants require laboratory monitoring? The clinician point of view. Thromb Res 2012; 130 (Suppl. 1): s88-9.
  22. Mani H, Herth N, Kasper A. Point - of - care coagulation testing for assessment of the pharmacodynamic anticoagulant effect of direct oral anticoagulant. Ther Drug Monit 2014; 36 (5): 624-31.
  23. Delavenne X, Moracchini J, Laporte S et al. UPLC MS/MS assay for routine quantification of dabigatran - a direct thrombin inhibitor - in human plasma. J Pharm Biomed Anal 2012; 58: 152-6.
  24. Sobieraj-Teague M, O'Donnell M, Eikelboom J. New anticoagulants for atrial fibrillation. Semin Thromb Hemost 2009; 35 (5): 515-24.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2015 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies