Place of dipyridamole in the prevention of recurrent ischemic stroke

Abstract

Article is dedicated to one of the pressing problems of neurology - prevention of repeated violations of blood circulation. Hyperaggregation of platelets is one of the leading risk factors for ischemic heart attacks, so the use of antiplatelet agents is shown in almost all subtypes of ischemic stroke. Detailed are the features of the chosen medication for antiplatelet therapy, its efficacy and safety.

Full Text

П рофилактика повторных инсультов является од- ной из важнейших задач ангионеврологии [1-3]. Из возникающих ежегодно 400-450 тыс. инсультов 25% составляют повторные [4]. Важность проблемы определяют: повторные инсульты, локализующиеся в контрлате- ральном по отношению к первому инфаркту полуша- рии, часто уменьшают функциональные возможно- сти больного; повторные инсульты в ипсилатеральном полушарии, как правило, углубляют имеющиеся неврологические симптомы; при повторных инсультах наблюдается более высо- кая смертность. Повторные инфаркты у пациентов, перенесших ишемический инсульт, в течение 1-го года возникают у 15-25%, в течение последующих 5 лет - еще у 20-40% [5]. В большинстве случаев повторные инфаркты раз- виваются по тому же патогенетическому механизму, что и первичные. Антиагрегантные препараты Гиперагрегация тромбоцитов - один из ведущих факторов риска развития ишемических инфарктов, как первичных, так и повторных. Применение анти- агрегантов показано практически при всех подтипах ишемического инсульта: атеротромботическом, кар- диоэмболическом, гемодинамическом, лакунарном, по типу гемореологической микроокклюзии. Считается, что очень высок риск развития повторного инфаркта у больных атеросклерозом магистральных артерий го- ловы, особенно при критических стенозах внутренних сонных артерий или наличии изъязвленной атеро- склеротической бляшки. Установлено, что риск по- вторного инфаркта при поражении крупных артерий в 8 раз выше, чем при микроангиопатии [6]. В настоящее время широко используются разные препараты для снижения повышенной агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) используется для профилактики инсульта более 30 лет. За это время в мире проведено большое количество ис- следований, доказавших значение применения АСК в профилактике повторных нарушений мозгового кро- вообращения. Работами сотрудников НЦН [7] доказана эффективность малых доз АСК: 1 мг на 1 кг массы тела (в среднем 75-100 мг/сут). К сожалению, АСК (даже в малых дозах) вызывает побочные явления: одним из основных побочных действий АСК является развитие язв желудка, двенадцатиперстной кишки и желудочных кровотечений; разные диспепсические явления; бронхиальная астма; преходящие нарушения функции печени с повыше- нием активности трансаминаз; наклонность к кровотечениям, включая кровоизлия- ния в мозг; развитие постгеморрагической анемии (особенно в случае скрытого кровотечения); аллергические реакции. Следует также помнить о том, что со временем на- растает резистентность к АСК. Даже в самом начале приема резистентность к ней может наблюдаться у ча- сти больных (5% больных и более), а еще у части - па- радоксальная реакция (увеличение агрегационной способности тромбоцитов вместо ее уменьшения). В связи с этим важно провести тестирование перед на- чалом лечения АСК и в ходе лечения (минимум 1 раз в полгода). В НЦН разработана тест-система проверки чувствительности к разным антиагрегантам in vitro [7, 8]. Для уменьшения побочных явлений (обострение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки) рекомен- дуют использовать формы с кишечнорастворимой оболочкой (Тромбо АСС, Кардиоаспирин и т.д.), анта- цидами (Кардиомагнил). Клопидогрел (Плавикс). Частота побочных явлений при приеме клопидогрела не превышает ча- стоту побочных явлений при приеме АСК, но более часто встречаются поносы, кожная сыпь. Доказано положительное влияние клопидогрела на показатели липидного обмена и атромбогенную активность со- судистой стенки [8, 9]. Рекомендуемая доза - 75 мг 1 раз в день. Дипиридамол (Курантил®). Дипиридамол пред- ставляет собой производное пиримидино-пиримиди- на с комбинированным антитромбоцитарным и вазодилатирующим свойствами. Дипиридамол обладает поливалентными положительными свойствами, кото- рые позволяют использовать его при сосудистых забо- леваниях головного мозга [8, 10, 11]: снижает агрегацию тромбоцитов за счет двух меха- низмов действия: повышения уровня циклического аденозинмоно- фосфата (цАМФ) и превращения его в 5-АМФ; увеличения концентрации аденозина в плазме за счет препятствия захвата аденозина эритроцитами и стимуляции активности тромбоцитарной адени- латциклазы; уменьшает гиперагрегацию тромбоцитов за счет уве- личения их деформируемости; обладает сосудорасширяющим действием, с одной стороны, за счет подавления пролиферации гладко- мышечных клеток сосудистой стенки, торможения развития атеросклеротических бляшек, а с другой - за счет подавления фосфодиэстеразы цАМФ и гуано- зинмонофосфата, способствуя их накоплению, что усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота и простациклина; обладает антиоксидантным свойством. Доказательная база Антиагрегантное действие дипиридамола изучалось в нескольких крупных исследованиях: European Stroke Prevention Study (ESPS-1, ESPS-2), European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), Controlled Trial of Aspirin and Dipyridamole in the Secon- dary Prevention of Athero-Thrombotic Cerebral Ischemia (AICLA). В исследовании ESPS-1 (1987, 1990 г.) больные при- нимали 990 мг АСК и 225 мг дипиридамола. На фоне комбинированного приема лекарств отмечено сниже- ние риска повторного инсульта на 38,1%, сокращение летальности - на 30,6%. В исследовании ESPS-2 (1989-1995 гг.) принимали участие 6602 больных, перенесших в последние 3 мес ишемический инсульт или транзиторную ишемиче- скую атаку (ТИА). Все больные были разделены на 4 группы: 1-я - принимала 50 мг АСК, 2-я- дипирида- мол 400 мг, 3-я -50 мг АСК и 400 мг дипиридамола, 4-я - плацебо. Комбинированное лечение сопровож- далось снижением риска повторного инсульта на 37% по сравнению с АСК - на 18,1%, дипиридамолом - на 16,3%. Частота геморрагических осложнений была одинакова во всех группах. Целью ESPRIT (2006 г.) было сравнение безопасно- сти и эффективности применения оральных антикоа- гулянтов, АСК и комбинации АСК в сочетании с дипи- ридамолом МВ у больных с атеросклеротической це- ребральной ишемией. В исследование были включены 3360 больных с ТИА и инсультом, развившимся на фо- не атеросклероза. Больные были разделены на 3 группы: 1-я - принимала оральные антикоагулянты (с поддержанием международного нормализованного отношения 2-3), 2-я - АСК в дозе 30-325 мг, 3-я - АСК (30-325 мг) в сочетании с дипиридамолом (400 мг/сут). Сравнение оральных антикоагулянтов и АСК было прекращено досрочно, так как данные сви- детельствовали о преимуществе комбинации АСК и дипиридамола. Комбинированная частота сосудистой смерти от нефатального инсульта, нефатального ин- фаркта миокарда и серьезных геморрагических осложнений были зарегистрированы у 13% пациен- тов, получавших комбинированную терапию, против 16% в группе пациентов, принимавших АСК. Однако пациенты в группе комбинированной терапии чаще прекращали лечение, чем в группе получавших АСК, главным образом из-за головной боли. В исследование AICLA были включены пациенты (604 человека), перенесшие ТИА или ишемический инсульт. Причина инсульта или ТИА - атеротромбоз в ка- ротидной или вертебрально-базилярной системе. Па- циенты были разделены на 3 группы: 1-я - принимала АСК 1000 мг, 2-я - АСК 1000 мг + дипиридамол 225 мг, 3-я - плацебо. Частота инсульта была ниже в группах больных, принимающих АСК (17% больных) и комби- нацию АСК и дипиридамола (18% больных). В ряде экспериментальных работ проводилось изуче- ние разных сочетаний антиагрегантов, так как они имеют разные механизмы действия. По результатам ме- таанализа 2002 г. (анализировались данные 10 404 боль- ных) установлено, что добавление дипиридамола к АСК лишь на 6% уменьшает возможность развития серьез- ных сосудистых осложнений. Сочетание АСК с тиклопи- дином приводит к 20% уменьшению сосудистых ослож- нений. Принципы антиагрегантной терапии В НЦН сформулированы основные рекомендации по определению тактики антиагрегантной тера- пии [8]: антиагрегантная терапия должна начинаться как можно раньше и проводиться долговременно, осо- бенно лицам из группы риска (пациенты с церебро- васкулярной патологией, ишемической болезнью сердцаит.д.); необходимо определять чувствительность конкрет- ного пациента к антиагрегантам in vitro (методика разработана в НЦН); для повышения эффективности антиагрегантной те- рапии рекомендуется назначение комплексного лечения препаратами с разными механизмами дей- ствия. Наиболее рекомендуемые сочетания: АСК 75 мг + клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки; АСК 25 мг + дипи- ридамол 200 мг дважды в день. потенцирование эффектов антиагрегантов может быть достигнуто сочетанным их применением с пре- паратами мембранотропного действия (омега-3-по- линенасыщенные жирные кислоты). Таким образом, дипиридамол может быть рекомен- дован как в качестве монотерапии, так и в комбинации сАСК. Принимают дипиридамол за 40-60 мин до еды. Пе- риод полувыведения препарата составляет около 10 ч, поэтому его принимают дважды в день. Суточная доза дипиридамола - 150-400 мг/сут. Дипиридамол обла- дает вазодилатирующим действием, что может являть- ся причиной такого побочного явления, как головные боли. Помимо головной боли редко могут возникать диспепсические явления, гипотензия, преходящие по- краснения лица. Некоторые авторы [12] отмечают воз- действие дипиридамола на коронарный кровоток, по- этому его не назначают лицам с нестабильной стено- кардией и недавно перенесенным инфарктом миокар- да. Необходимо также помнить, что прием чая и кофе ослабляет действие дипиридамола.