NSAIDs with gastroprotective action - myth or reality?

Abstract

The article presents data on the effectiveness of nitric oxide-donating NSAIDs - amtolmetin guacil (Niselat), which is characterized by minimal risk of complications from the gastrointestinal tract in comparison with other drugs in this group.

Full Text

Г руппа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) - одна самых востребован- ных и широко применяемых в разных областях медицины. Первые упоминания о противовоспали- тельной терапии с использованием растений, содер- жащих салициловую кислоту, - коры ивы (давшей на- звание салицилатам - от salyx, латинского наименова- ния этого дерева), таволги, сушеной малины и др. - бы- ли обнаружены в знаменитом медицинском трактате Древнего Египта, папирусе Эберса, который датиру- ется временем правления фараона Яхмоса I (XVI в. до н.э.). Лекарства, имеющие в своем составе салицилаты, применяли в своей практике великие врачи Древней Греции и Рима Гиппократ, Цельс, Плиний Старший, Диоскорид и Гален. Сохранились записи Гиппократа, в которых упоминается о назначении листьев и коры ивы для лечения лихорадки, болезней глаз и уменьшения болей при родах [1, 2]. На сегодняшний день общеизвестна не только несо- мненная польза НПВП, но и негативное воздействие этих препаратов на слизистую оболочку (СО) желудоч- но-кишечного тракта - ЖКТ (в первую очередь желуд- ка). Следовательно, разработка новых средств данной группы с минимальным повреждающим действием на ЖКТ является крайне актуальной. Механизмы повреждающего действия НПВП Ведущим механизмом действия НПВП является ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) - основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты. Выделяют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 1). Именно с ингибированием ЦОГ-1 и связано разви- тие негативных реакций, в том числе со стороны ЖКТ: происходит нарушение баланса между фактора- ми защиты и агрессии СО пищеварительной трубки, в первую очередь в результате снижения синтеза про- стагландинов - ПГ (приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защит- ным барьером СО желудка от агрессивных факторов желудочного сока), что способствует развитию НПВП-ассоциированной эзофагопатии, гастропатии, патологии печени и кишечника [2]. Для уменьшения выраженности побочных эффектов были разработа- ны селективные НПВП (мелоксикам, нимесулид и др.), избирательно ингибирующие ЦОГ-2, и препара- ты группы коксибов (рофекоксиб, целекоксиб, валь- декоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб). Эти препараты реже вызывают язвы, кровотечения и диспепсию, чем «старые» неселективные НПВП. Одна- ко полностью исключить возможность развития опасных осложнений со стороны ЖКТ при использовании селективных НПВП не удается, особенно в том случае, если их назначают лицам, имеющим факторы риска (возраст старше 65 лет; язвенная болезнь или кровотечение из язвы желудка или двенадцатиперст- ной кишки в анамнезе; высокие дозы НПВП или одно- временное использование нескольких препаратов этой группы; лечение глюкокортикоидами или анти- коагулянтами; длительное, свыше 1-3 мес, примене- ние НПВП; наличие ревматоидного артрита; лечение диуретиками или ингибиторами ангиотензинпревра- щающего фермента; сопутствующие заболевания - ишемическая болезнь сердца, гипертоническая бо- лезнь и др.; инфекция Нelicobacter pylori, курение, прием алкоголя, женский пол) [3, 4]. Для повышения профиля безопасности перспектив- ной является разработка оксид азота (NO)-донорных (или NO-высвобождающих) НПВП (NO-НПВП), из- вестных в англоязычной литературе как ингибирую- щие ЦОГ донаторы NO - cyclooxygenase-inhibiting NO-donating drugs (CINODs). Они являются производ- ными от обычных НПВП, которые были изменены пу- тем добавления к ним молекулы NO (рис. 1) [5, 6]. Механизм действия NO-НПВП связан с модуляцией важных клеточных сигнальных путей. NO-НПВП не снижают синтез ПГ в ЖКТ, при этом их противовоспа- лительная и антипиретическая активность сопостави- ма с традиционными НПВП, а их антитромботическая активность значительно выше [2]. Рассмотрим подроб- нее механизмы влияния NO на СО ЖКТ. Оксид азота и его влияние на СО ЖКТ NO представляет собой неорганический газ, образующийся в результате комбинации атомов азота и кислорода. Известно, что NO обладает протективным действием в отношении СО ЖКТ, имея целый ряд пози- тивных эффектов [6, 7]: Повышает слизеобразование. Повышает секрецию бикарбонатов. Улучшает гастроинтестинальный кровоток. Ускоряет ангиогенез. Способствует заживлению язв. Снижает желудочную секрецию. Снижает противовоспалительную активацию кле- точного состава. Блокирует адгезию нейтрофилов к эндотелию со- судов. Синтез молекулы NO является результатом конвер- сии аминокислоты L-аргинина в эквимолярное коли- чество цитруллина с высвобождением NO под дей- ствием NO-синтазы, которая существует в 3 изофор- мах [6-8] (табл. 2). Из представленных данных видно, что NO поддер- живает гомеостаз, в том числе в ЖКТ, но при наруше- нии его экспрессии может способствовать поддержа- нию патологического состояния [6]. NO-высвобождающие НПВП В ряде исследований установлено протективное действие NO на СО желудка: применение NO экзоген- ного происхождения существенно снижает риск раз- вития НПВП-гастропатии [9, 10]. Показано, что ис- пользование NO-НПВП снижает риск гастроинтести- нального кровотечения [7]. В исследованиях, прове- денных по принципу «случай-контроль», установле- но, что лечение нитратами значительно снижает риск развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ у па- циентов, принимавших НПВП или ацетилсалицило- вую кислоту [11]. На сегодняшний день известно более 20 NO-высво- бождающих НПВП: NO-аспирин, NO-диклофенак, NO-напроксен, NO-флурбипрофен, NO-кетопрофен, Таблица 1. Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [2] ЦОГ-1 ЦОГ-2 Локализация фермента в клетке Цитоплазма Цитоплазма и околоядерная область Условия синтеза Конститутивная изоформа Индуцибельная изоформа Выраженность экспрессии при воспалении Постоянная в тромбоцитах, эндотелиальных клетках, желудке, почках и в большинстве других тканей Индуцируемая в моноцитах и фибробластах, синовиоцитах; возможно, экспрессируется в других тканях при их стимуляции цитокинами, факторами роста Эффект от глюкокортикоидов Отсутствует Выраженное подавление экспрессии Предполагаемая роль фермента Синтез простаноидов (ПГ, простациклина I2, тромбоксана А2), регулирующих физиологические функции желудка, почек и сосудов, развитие плода Синтез ПГ, участвующих в развитиивоспаления, боли и лихорадки, контроле митогенеза, клеточного деления, регуляции артериального давления и солевого обмена, сосудистого тонуса, овуляции, родов Кратность повышения синтеза подвлиянием стимулирующих факторов В 2-4 раза В 10-80 раз Результат ингибирования фермента Поражение СО ЖКТ, нарушение функции почек, изменение гемодинамики, нарушение тонуса матки Противовоспалительное и обезболивающее действие Таблица 2. Сравнительная характеристика изоформ NO-синтазы [6, 7] Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) Нейрональная NO-синтаза (nNOS) Индуцибельная NO-синтаза (iNOS) Локализация Эндотелий сосудистой сети Энтеральная нервная система (эпителиальные клетки, нейроны) Макрофаги и нейтрофилы, потенциальными индукторами могут быть также эпителиальные клетки и нейроны Условия синтеза Конститутивная изоформа Конститутивная изоформа Индуцибельная изоформа Продукция NO Малые физиологические концентрации NO, обеспечение репаративных процессов в СО желудка Малые физиологические концентрации NO. Источник NO - стимулятора образования слизи Высокие «токсические» концентрации - увеличение продукции свободных радикалов NO-сулиндак, NO-ибупрофен, NO-индометацин и др. [12, 13], для большинства из которых эксперимен- тально установлено, что они оказывают меньшее по- вреждающее действие на СО ЖКТ, чем исходные НПВП, сохраняя при этом эффективность как проти- вовоспалительные [5, 14-16]. На российском рынке появился эффективный НПВП описанного действия - NO-НПВП амтолметин гуацил, являющийся предшественником толметина. Данный препарат получен с помощью комбинированной мето- дики химического синтеза в результате восстановле- ния толметина аминокислотой (глицином) и гваяко- лом [17]. Согласно результатам экспериментальных ис- следований амтолметин гуацил оказывает прямое за- щитное воздействие на стенку желудка за счет стиму- ляции высвобождения желудочно-кишечных пепти- дов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванило- идные рецепторы), что приводит к увеличению про- дукции NO, защищающего стенку желудка от разруше- ния (рис. 2) [2, 18, 19]. За рубежом активное изучение свойств амтолметина гуацила началось еще в 1990-е годы. В эксперименталь- ных исследованиях на крысах установлено, что эффек- тивность данного препарата сравнима с эффектив- ностью толметина, а риск развития поражения СО же- лудка существенно ниже [20]. Показано, что при пероральном приеме данного препарата была зафиксирована противовоспалитель- ная активность, сходная с толметином (классическим НПВП), но при этом ульцерогенное действие и токсич- ность препарата были ниже [21]. В одном из исследований при сравнительном ана- лизе эффективности и безопасности амтолметина гуацила и диклофенака были обследованы 50 женщин с заболеваниями суставов, принимающих НПВП, у ко- торых имела место НПВП-гастропатия в анамнезе. Па- циентки были разделены на 2 группы по 25 человек. Первая группа получала амтолметин гуацил в дозе 600 мг 2 раза в день перорально на голодный желудок в течение 3 дней, затем 600 мг 1 раз в день 27 дней. Вторая группа получала диклофенак 50 мг 3 раза в день после еды 28 дней. Статистически значимых раз- личий в эффективности препаратов не было выявле- но. При эндоскопическом исследовании состояние СО желудка у пациенток, принимающих амтолметин гуацил, было удовлетворительным. В группе диклофе- нака отмечались проявления НПВП-гастропатии, а 3 пациента этой группы (12%) даже не смогли закон- чить курс лечения из-за развития побочных эффектов со стороны ЖКТ [22]. В результате рандомизированного двойного слепого исследования, посвященного сравнительному анализу эффективности амтолметина гуацила с пироксикамом у пациентов с остеоартритом (99 пациентов получали амтолметин гуацил в дозе 600 мг в день на голодный желудок или пироксикам в дозе 20 мг после еды в тече- ние 30 дней), выявлено, что эффективность данных НПВП сравнима, а безопасность в отношении разви- тия НПВП-гастропатии у амтолметина гуацила суще- ственно выше. Обращало на себя внимание, что в груп- пе пироксикама 9 из 50 пациентов вынуждены были прервать лечение из-за развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, тогда как в группе амтолметина гуа- цила - только 2 из 49. Имело место 3 случая серьезных нежелательных явлений в группе пироксикама (пер- форация стенки желудка, образование язвы и крово- течение из язвы), в группе амтолметина гуацила серь- езных нежелательных явлений зарегистрировано не было [23]. В другом исследовании при сравнении эффективно- сти и безопасности приема амтолметина гуацила в до- зе 600 мг 2 раза в день на голодный желудок и диклофе- Рис. 2. Механизмы действия амтолметина гуацила. Амтолметин гуацил (пролекарство) 600-1800 мг/сут (прием на голодный желудок!) Поддержание высокой концентрации в СО желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки Повышение выработки NO за счет стимуляции капсаициновых рецепторов (реализация гастропротективного эффекта) Всасывание амтолметина гуацила с последующим метаболизмом до толметина (реализация противовоспалительного и других положительных эффектов НПВП) нака в дозе 50 мг 3 раза в день после еды в течение 1 мес у 64 пациентов с ревматоидным артритом на фоне лечения было выявлено 9 острых язв желудка - 1 (3%) из 32 в группе амтолметина гуацила и 8 (25%) из 32 в группе диклофенака (p<0,05), неизмененная эндоско- пическая картина имела место у 16 (50%) из 32 пациен- тов в группе амтолметина гуацила и у 8 (25%) из 32 па- циентов в группе диклофенака (p<0,05). У пациентов с отягощенным язвенным анамнезом рецидив повреж- дения желудка на фоне лечения имел место у 18% боль- ных в группе амтолметина гуацила и у 53% - в группе диклофенака (p<0,05). Частота встречаемости жалоб со стороны ЖКТ была одинакова в обеих группах, однако тяжесть НПВП-гастропатии в группе амтолметина гуа- цила была существенно ниже. Противовоспалительная эффективность обоих препаратов не имела статисти- чески значимых различий [24]. Важным является указание на то, что амтолметин гуа- цил не повышает уровень пероксидации липидов, в от- личие от индометацина, т.е. не обладает прооксидант- ной активностью. Этот механизм также может лежать в основе гастропротективного действия препарата [25]. В заключение следует отметить, что гастропротек- тивное действие амтолметина гуацила (Найзилата) от- крывает большие перспективы для его использования в качестве безопасного НПВП, особенно у пациентов, имеющих факторы риска развития НПВП-поражений ЖКТ.