Iatrogenic risk factors and correction of dyslipidemia after liver transplantation

Full Text

Т рансплантация печени - одно из самых высокотехно- логичных оперативных вмешательств, которое требует и мастерства хирургов, и тщательно организованной си- стемы мониторирования состояния пациентов в послеопе- рационном периоде, надежной координации действий врачей разных специальностей, в том числе кардиологов, гастроэнтерологов, трансплантологов. Эпидемиологиче- ские исследования показали, что нарушения спектра липи- дов плазмы крови входят в число наиболее мощных факто- ров риска сердечно-сосудистых заболеваний [1]. У пациен- тов, перенесших трансплантацию печени, послеопера- ционное мониторирование свидетельствует о существен- ном всплеске распространенности дислипидемии [2-6]. Гиперлипидемия не характерна для лиц с циррозом печени до трансплантации донорского органа. Более того, наблю- дается уменьшение уровня холестерина (ХС) вследствие снижения синтетической функции печени [7-11]. После трансплантации у 45-69% пациентов развивается дислипи- демия, что, несомненно, является фактором риска сердеч- но-сосудистой заболеваемости и смертности [12, 13]. Риск сердечно-сосудистой смерти у больных с трансплантиро- ванной печенью увеличивается в 2,5 раза по сравнению с общей популяцией [14]. Через 10 лет после трансплантации 25% пациентов имеют серьезные сердечно-сосудистые осложнения, несмотря на тщательное кардиологическое обследование больных до трансплантации, в частности, ис- ключение лиц со значимой предшествующей сердечно-со- судистой патологией [15]. Сердечно-сосудистая заболевае- мость - это третья по частоте причина поздней смертно- сти у больных после трансплантации печени [16], что тре- бует особо тщательного выявления и коррекции факторов риска. В частности, отказ от курения, коррекция липидного обмена, нормализация артериального давления должны быть в постоянном внимании врача и пациента. Факторами риска дислипидемиии становятся дотранс- плантационное ожирение, сахарный диабет, холестати- ческая болезнь печени, иммуносупрессивная терапия. В схемах снижения иммунной агрессии против донор- ского органа включены циклоспорин, такролимус, сиро- лимус, метилпреднизолон, микофеноловая кислота, ми- кофенолата мофетил, эверолимус, глюкокортикоидные гормоны. В настоящее время опубликованы наблюдения о степени выраженности ятрогенной дислипидемии в зависимости от применяемого лекарственного средства. Ингибиторы кальциневрина повышают активность ли- пазы печени, снижают активность липопротеинлипазы и связывают рецепторы липопротеинов низкой плотно- сти (ЛПНП), а также способствуют уменьшению клирен- са атерогенных липопротеинов. В ряде исследований доказано, что циклоспорин значительнее увеличивает содержание ЛПНП и общего ХС, чем такролимус [17-22]. Сиролимус в большей мере ассоциирован с дислипиде- мией (более 55%), чем циклоспорин, влияя в том числе и на метаболизм инсулина, активность липопротеиновой липазы [23]. Хорошо документированным фактом становится по- явление гиперлипидемии у пациентов после транспланта- ции печени при долгосрочном приеме кортикостероидов [24, 25]. Использование глюкокортикоидов вызывает уве- личение массы тела и усугубляет резистентность к инсули- ну, вызывая увеличение уровня общего ХС, липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов (ТГ), а также по- вышение размеров и плотности ЛПНП. В 2008 г. D.Segev и соавт. [26] в метаанализе показали, что отказ от стероид- ных режимов терапии привел к улучшению профиля ли- пидов. Щадящие режимы дозирования и кратности введе- ния также связаны со снижением выраженности дислипи- демии [27]. В клинических рекомендациях подчеркивается, что вследствие повышенного риска дислипидемии строгий контроль липидного спектра должен проводиться с 4-го по 6-й месяц после трансплантации и далее как минимум раз в год [28]. В литературе широко освещено повышение заболеваемости артериальной гипертензией (АГ) после трансплантации печени [4-7, 13-15, 19, 29]. В последние 10 лет активно изучается влияние уровня АГ и разных ле- карственных средств на регуляторно-адаптивный статус организма [30, 31]. Исследования адаптивности и индиви- дуализация выбора препарата на основе таких данных у пациентов после трансплантации не проводились. Хоро- шо известен риск нарушения липидного и углеводного об- менов на фоне применения β-адреноблокаторов (β-АБ), диуретиков [32-35]. При наличии сахарного диабета, хро- нической болезни почек и протеинурии у больных после трансплантации печени препаратами выбора становятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бло- каторы рецепторов ангиотензина и ингибиторы ренина. Недигидропиридиновые препараты (дилтиазем, верапа- мил) не рекомендуются, так как они повышают уровень ингибиторов кальциневрина. β-АБ могут быть использова- ны как дополнительное средство лечения. Однако необхо- димо заметить, что карведилол способен повышать уро- вень ингибиторов кальциневрина, ингибируя Р-гликопро- теиновую систему. Неселективные β-АБ изменяют пор- тальный приток крови, поэтому необходимо избегать их применения в раннем посттрансплантационном периоде. У пациентов с плохо контролируемой АГ, принимающих несколько антигипертензивных лекарственных средств, необходимо рассмотреть возможность изменения в имму- носупрессивной терапии, что обязательно должно быть согласовано с трансплантационным центром [11, 28]. Оценка и коррекция образа жизни с профилактической точки зрения рекомендована всем пациентам. Только из- менением режима питания крайне редко удается добиться целевых уровней липидов, что приводит к необходимости фармакотерапии. Статины являются препаратами выбора как при первичной, так и вторичной профилактике сер- дечно-сосудистых заболеваний [1, 36]. При повышенном уровне ХС и ТГ статины выступают терапией 1-й линии, обладают хорошей переносимостью и подтвержденной эффективностью у пациентов после трансплантации печени [11, 28, 37, 38]. Поскольку ЛПНП являются основ- ным атерогенным липопротеином, именно этот показа- тель признан в качестве основной мишени воздействия при терапии, направленной на снижение концентраций липидов [1, 36]. В Национальных клинических рекоменда- циях «Трансплантация печени» подчеркивается необходимость медикаментозной коррекции дислипидемии [39]. Начало терапии с низких доз статинов с постепенной тит- рацией, с учетом взаимодействия с другими лекарственны- ми препаратами, особенно циклоспорином. В зарубежных рекомендательных документах по ведению пациентов после трансплантации печени [28] предлагаются принцип стратификации риска и целевые уровни липидов (см. рисунок). В процессе медикаментозной коррекции дислипидемии необходимо учитывать фармакокинетические взаимодей- ствия, возникающие при совместном приеме статинов и некоторых иммуносупрессивных препаратов. Так, в схе- мах иммуносупрессивной терапии в последние годы не- редко применяются ингибиторы кальциневрина - ци- клоспорин и такролимус. Большинство статинов так же, как и ингибиторы кальциневрина, метаболизируются фер- ментом CYP3A4, что приводит к повышенному риску ассо- циированной со статинами гепатотоксичности и миопа- тии, поэтому пациенты, принимающие такую комбина- цию препаратов, требуют более тщательного клиническо- го и лабораторного наблюдения [28]. Риск развития ле- карственного взаимодействия ниже при назначении флу- вастатина, правастатина, питавастатина и розувастатина. Правастатин и флувастатин не метаболизируются CYP3A4, и во многих трансплантационных центрах им отдается предпочтение [28]. По возможности следует избегать на- значения других лекарственных препаратов, которые влияют на активность фермента CYP3A4, или использо- вать их с особой осторожностью для лечения пациентов, получающих ингибиторы кальциневрина и статины. При- ем любого статина должен быть начат с минимальных доз в соответствии с действующими инструкциями Государст- венного реестра лекарственных средств Минздрава Рос- сийской Федерации [40] и постепенно увеличен до опти- мальных лечебных доз, обеспечивающих целевые уровни липидов. У лиц с устойчивостью к статинам необходимо назначение максимально переносимых доз статинов с до- полнением эзитимиба (при высоком уровне ЛПНП); фиб- ратов или ниацина (при высоком уровне ТГ или низком уровне липопротеинов высокой плотности - ЛПВП). Гипертриглицеридемия при нормальном уровне ХС ча- сто встречается у пациентов с трансплантированной пече- нью. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) рекомендованы для пациентов с гипертриглице- ридемией. Омега-3 ПНЖК изучены при стеатозе печени, исследованы их противовоспалительные и антипролифе- ративные свойства. При изолированной гипертриглице- ридемии омега-3 ПНЖК показаны в начальной дозе 1000 мг 2 раза в день, доза постепенно увеличивается до Стратификация риска. Стратификация риска Высокий риск ИБС, сахарный диабет, аневризма аорты, поражение сонных или перифе- рических артерий или сердечно-сосу- дистые факторы риска Средний риск (>2 факторов риска, включая трансплантацию печени), курение, Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца. АГ, низкий уровень ЛПВП, отягощенная наследственность по ИБС, возраст (мужчины >45 лет, женщины >55 лет) или креатинин >1,5 мг/дл Низкий риск Нет других факторов риска, кроме трансплантации печени Фармакологическая терапия при: ЛПНП>100 мг/дл ТГ>150 мг/дл Фармакологическая терапия при: ЛПНП>130 мг/дл ТГ>200 мг/дл Фармакологическая терапия при: ЛПНП>160 мг/дл ТГ>200 мг/дл 4000 мг ежедневно [40, 42]. Фибраты (фенофибрат, гем- фиброзил), традиционно рекомендуемые при гипертри- глицеридемии, хорошо переносятся, но при их сочетании со статинами необходимо помнить о повышенном риске миотоксичности, что требует тщательного наблюдения. Исследования других липидснижающих препаратов, включая эзетемиб, у больных после трансплантации пече- ни крайне немногочисленны. В небольших исследованиях эти вещества показали безопасность и эффективность у пациентов после трансплантации печени и других орга- нов [43]. Ниацин не был систематизированно исследован у пациентов с трансплантированной печенью, его примене- ние возможно в случае сочетанной гиперлипидемии, что доказано у пациентов после трансплантации почек и серд- ца [11, 28]. Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, рекомендовано применять с осторожностью в интервале не менее 2 ч от приема других препаратов, в частности, иммуносупрессантов. При трудности контроля гиперли- пидемии трансплантационный центр может перейти c си- ролимусных или циклоспориновых схем к альтернатив- ным, в частности, с применением такролимуса [11, 28]. Таким образом, оптимизация образа жизни, снижение ятрогенной медикаментозной нагрузки, рациональный подход к выбору иммуносупрессивной терапии и гиполи- пидемических препаратов являются необходимыми со- вместными задачами для кардиологов и трансплантоло- гов, решения которых способствуют снижению сердечно- сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов после трансплантации печени.

About the authors

E. D Kosmacheva

Kuban State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; The Research Institute-Regional Clinical Hospital №1 named after Prof. S.V.Ochapovsky of the Ministry of Health of the Krasnodar Region

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

A. E Babich

The Research Institute-Regional Clinical Hospital №1 named after Prof. S.V.Ochapovsky of the Ministry of Health of the Krasnodar Region

Email: Anna-babich1@yandex.ru
350029, Russian Federation, Krasnodar, ul. 1 Maia, d. 16

References

Supplementary files