The effectiveness of the combined drugs in the treatment of osteoarthritis

Full Text

О стеоартроз (ОА) занимает лидирующее место среди всех болезней костно-мышечной системы. По дан- ным официальной статистики, число больных ОА старше трудоспособного возраста, обратившихся в лечебные уч- реждения страны в 2013 г., составляет 2454 человека [1]. Эти данные не отражают истинную распространенность заболевания. Недавно проведенные эпидемиологические исследования показали, что в России ОА коленных и/или тазобедренных суставов страдают 13% населения [2]. Зако- номерно нарастание частоты ОА у лиц более пожилого возраста. ОА связан с большими социоэкономическими потеря- ми. На индивидуальном уровне заболевание негативно влияет на работоспособность, снижает жизненную актив- ность. А для общества наносит ущерб из-за снижения про- дуктивности на рабочем месте, необходимости дополни- тельной помощи для обслуживания, повышения стоимост- ных затрат на лечение [3]. Патогенез ОА ОА длительное время считали дегенеративным заболева- нием суставов, при котором происходит снижение репа- ративных процессов в поврежденном хряще в результате биомеханических и биохимических изменений в суставе. По мере изучения патогенеза болезни, внедрения новых методов диагностики стало ясно, что это заболевание ха- рактеризуется хроническим воспалением, при котором в патологический процесс вовлечены все компоненты су- става, включая синовиальную оболочку, хрящ, суставную капсулу, связки, сухожилия, субхондральную кость. Хрящевая ткань не васкулиризирована, и ее питание и оксигенация происходят за счет хондроцитов - клеток, ответственных за сохранение экстрацеллюлярного мат- рикса. На ранней стадии кластеры хондроцитов образуют- ся в поврежденной области, и там повышается уровень ро- стовых факторов, что способствует регенерации ткани. Со временем повышается синтез тканеповреждающих про- теиназ (металлопротеиназ-1, 3, 9, 13 и аггреканаз), стиму- лирующих апоптозную гибель хондроцитов, что приводит к образованию матрикса, не способного противостоять нормальному механическому стрессу. Эти изменения про- текают асимптомно, так как хрящ не имеет нервных окончаний. Клинические симптомы ОА начинают проявляться при вовлечении в процесс иннервируемых тканей, что яв- ляется одной из причин поздней диагностики ОА [4]. Ключевым фактором в патофизиологии ОА является си- новит, для диагностики которого используют инструмен- тальные методы - ультразвуковое исследование сустава, магнитно-резонансную томографию, а также гистологиче- ское исследование биопсийного материала синовии. Сино- вит является предиктором повреждения хряща. Синовиаль- ные макрофаги продуцируют катаболические и провоспа- лительные медиаторы, результатом чего является наруше- ние баланса репарации и деградации хряща с преоблада- нием последней. Два основных цитокина вовлечены в патологический процесс при ОА: интерлейкин (ИЛ)-1 и фактор некроза опухоли , которые продуцируются недоста- точно, чтобы купировать провоспалительный цитокин. Синовия также продуцирует повышенное количество ИЛ-6, ИЛ-10, гранулоцит-макрофаг костимулирующего фактора, а также хемокины ИЛ-8, молекулы сосудистой и межклеточной адгезии [5, 6]. Одним из главных механизмов патогенеза ОА является повреждение субхондральной кости с последующим нару- шением костного ремоделирования, образованием остео- фитов, субхондральным склерозом, что находит отраже- ние при рентгенологическом обследовании суставов. Принципы терапии От начала болезни до обращения к врачу проходит значительный период времени, что в первую очередь об- условлено медленным развитием болезни, стадийностью [7]. EULAR и OARSI разработаны рекомендации по лечению ОА, котoрые включают нефармакологические, фармаколо- гические и хирургические методы лечения [8]. В первую очередь необходимо устранить причины, спо- собствующие развитию болезни: избыточная масса тела, определенные виды спорта и работа, связанные с пере- грузками суставов и др. При наличии артрита, периартри- тов необходим прием нестероидных противовоспали- тельных препаратов (НПВП), обладающих быстрым симп- томатическим действием. Основными противоартрозными средствами являются препараты медленного структурно-модифицирующего Число больных (%), отметивших уменьшение боли более чем на 20% Группа Все пациенты WOMAC 301-400 мм WOMAC 125-300 мм Плацебо 60,1 54,3 61,7 Целекоксиб 70,1** 69,4 70,3* ГГ 64,0 65,7 63,6 ХС 65,4 61,4 66,5 ГГ+ ХС 66,6 79,2*** 62,9 *р=0,04 ; **р=0,008; ***р=0,002. действия. Наиболее широкое применение с большой до- казательной базой нашли препараты, близкие к структу- ре хрящевой ткани, - хондроитина сульфат (ХС) и глю- козамин. ХС входит в состав протеогликановых комплексов мат- рикса гиалинового хряща, обладает биологической актив- ностью во многих процессах метаболизма разных струк- тур сустава. Механизм действия ХС проявляется повыше- нием синтеза протеогликанов и гиалуроновой кислоты, снижением апоптоза хондроцитов, модификацией струк- туры субхондральной кости. При ОА важную роль играют провоспалительные цитокины, в первую очередь ИЛ-1. Прием ХС приводит не только к восстановлению синтети- ческих процессов, уменьшению боли, но и отмене ИЛ-1- зависимых патологических эффектов. ХС подавляет син- тез агрессивных металлопротеиназ и активирует синтез ингибиторов металлопротеиназ, что восстанавливает на- рушенное при ОА равновесие анаболических и катаболи- ческих процессов в матриксе хряща и субхондральной ко- сти. Имеются данные о подавлении ХС индуцированного оксидом азота апоптоза хондроцитов. С 1990-х годов про- ведено большое количество работ, подтвердивших не только симптоматическое, но и структурно-модифици- рующее действие ХС [9-13]. Глюкозамин стимулирует синтез хондроцитами полно- ценного экстрацеллюлярного матрикса, снижает актив- ность катаболических энзимов в хряще - металлопротеи- наз, стимулирует выработку гиалуроновой кислоты. Результаты исследований Для сравнения эффективности и безопасности моноте- рапии ХС и глюкозамина гидрохлоридом (ГГ) и их комби- нации в сравнении с целекоксибом в США было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное ис- следование у пациентов с симптомами гонартроза более 6 мес, II-III рентгенологической стадией по Kellgren- Lawrence. Пациенты были разделены на группы по индексу WOMAC (The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis In- dex): 1-я - WOMAC 301-400 мм (n=354); 2-я - WOMAC 125-300 мм (n=1229). Пациенты получали 1200 мг ХС, 1500 мг ГГ в сутки или их комбинацию, либо целекоксиб 200 мг в течение 24 нед. Различий в группах на монотера- пии получено не было. К концу исследования у 79,2% боль- ных с высоким индексом WOMAC, получавших комбиниро- ванную терапию ХС и ГГ, отмечено статистически значи- мое уменьшение боли более чем на 20% (см. таблицу) [14]. Другая группа исследователей оценили симптоммо- дифицирующий эффект комбинации ХС и ГГ в сравне- нии с целекоксибом. Пациенты с гонартрозом (n=304) получали ХС 200 мг + ГГ 250 мг по 2 капсулы 3 раза в день, 302 пациента - целекоксиб 200 мг + 5 капсул пла- цебо в течение 6 мес. У пациентов, принимавших комби- нацию ГГ 1500 мг/сут + ХС 1200 мг/сут, отмечалось до- стоверное уменьшение показателей по Шкале WOMAC в отношении трех показателей: боли, скованности и изме- нения функции. Динамика этих показателей была схо- жей у пациентов в группе, получавшей целекоксиб (рис. 1). Учитывая возможность развития нежелательных реакций при длительном приеме НПВП, предпочтение следует отдать комбинации ХС+ГГ [15]. В России зарегистрирован препарат Терафлекс, содер- жащий 400 мг ХС и 500 мг ГГ. В медицинской периодике представлены доказательства эффективности и безопас- ности Терафлекса, полученные отечественными исследо- вателями. Л.И.Алексеевой и соавт. было проведено открытое сравни- тельное рандомизированное исследование эффективности и безопасности двух схем лечения препаратом Терафлекс у пациентов с ОА коленных суставов. В исследование были включены 100 амбулаторных пациентов с гонартрозом II-III стадии по Kellgren-Lawrence, имевших выраженность боли более 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и, следовательно, нуждавшихся в приеме НПВП в течение 30 дней за предыдушие 3 мес. Пациенты были разделены на 2 группы по 50 человек. 1-я группа получала Терафлекс еже- дневно в течение 9 мес, 2-я - курсами: 3 мес - прием, 3 мес - перерыв, 3 мес - прием. В качестве сопутствующей терапии все пациенты получали ибупрофен (по 400 мг 3 раза в сут- ки). После завершения лечения пациенты наблюдались 3 мес для оценки последействия препарата. Уже через 1 мес терапии был отмечен четкий обезболивающий эффект в обеих группах, спустя 3 мес достоверно уменьшились пока- затели скованности, функционального состояния суставов, суммарного индекса WOMAC и скорости ходьбы. К концу терапии (9 мес) значительно снизилось число пациентов, нуждающихся в приеме НПВП; 34% больных полностью отказались от приема ибупрофена, что также свидетель- ствует об эффективности Терафлекса. Результаты исследо- вания показали, что постоянный и интермиттирующий прием Терафлекса обладает одинаковой эффективностью (рис. 2) [16]. Базисное действие Терафлекса подтверждено результа- тами сонографии коленного сустава, оно проявилось уменьшением толщины синовиальной оболочки, разме- ров кисты и степени периартикулярных изменений у 83% больных на постоянном приеме препарата и у 81,2% - на курсовом [16]. Близкие результаты получены Л.Н.Елисеевой и соавт., которые провели сравнительное исследование эффектив- ности Терафлекса с монотерапией ХС и/или глюкозамина сульфатом (ГС), или ГГ у 56 пациентов с гонартрозом в сочетании с ОА тазобедренных и плечевых суставов. Оценка эффекта проведена после 4 мес терапии и через 3 мес после ее завершения. Уже через 1 мес после начала приема Терафлекса снизилась выраженность болевых ощущений с максимальным эффектом к концу наблюдения. Кроме то- го, значительно улучшилось общее самочувствие больных со снижением реактивной тревожности по шкале Спил- берга. К концу наблюдения у 30 пациентов стала возмож- ной отмена НПВП. Через 3 мес после завершения лечения Терафлексом у 38 пациентов сохранялся уровень болевого синдрома, достигнутый к 4 мес приема препарата, что под- тверждает наличие эффекта последействия [17]. Назначение Терафлекса на ранних стадиях гонартроза оказывает не только симптоматическое действие, снижает выраженность воспаления (синовита), что подтверждено сонографией сустава, но и замедляет темпы прогрессиро- вания ОА [18]. ОА коленных суставов нередко сочетается с ОА дуго- отростчатых суставов позвоночника. В работе А.М.Лила и соавт. проведено исследование эффективности Терафлек- са (1-я группа) в сравнении с диклофенаком (2-я группа) при гонартрозе в сочетании с остеохондрозом. Больные были с I-III стадией гонартроза, выраженностью боли по ВАШ более 40 мм и избыточной массой тела. Положитель- ный симптоматический эффект к 3 мес терапии достигнут у 80% больных 1-й группы и 66,7% - 2-й, к 6-му месяцу раз- личия увеличились: 83,3 и 56,7% соответственно. Эффект отмечен не только в отношении ОА коленного сустава, но и позвоночника [19]. Преимущество терапии Терафлексом пациентов пожи- лого возраста основано и на его влиянии на кардиоваску- лярную систему, что проявляется улучшением функции эн- дотелия сосудов и антитромботическим действием [20]. Представляют интерес результаты экспериментального исследования, в котором изучалась эффективность перо- рального приема ГС в сочетании с разными НПВП - аце- тилсалициловой кислотой, диклофенаком, ибупрофеном, индометацином, кетопрофеном, напроксеном, пирокси- камом, парацетамолом. Оказалось, что при использовании комбинации ибупрофена и глюкозамина адекватный анальгетический эффект вызывает в 2,4 раза меньшая доза ибупрофена (рис. 3) [21]. Снижение дозы НПВП, особенно при длительном их применении, может уменьшить риск возникновения побочных явлений (ПЯ). К наиболее рас- пространенным ПЯ применения НПВП относятся пора- жения желудочно-кишечного тракта - НПВП-индуциро- ванные гастропатии, [22] Длительный прием НПВП наряду с другими препаратами, необходимыми для лечения со- путствующих заболеваний, приводит к снижению компла- ентности и, соответственно, недостаточной эффективно- сти проводимой терапии. Одним из путей повышения приверженности терапии является использование комби- нированных препаратов [23] В связи с тем, что симптоммодифицирующее действие ХС и ГГ начинает проявляться через 3-4 нед, пациенты вы- нуждены принимать в этот период НПВП, была создана новая форма Терафлекса - Терафлекс Адванс (ГС - 250 мг, ХС - 200 мг, ибупрофен - 100 мг), прием которого по 2 капсулы 3 раза в день обеспечивает необходимый аналь- гетический эффект в начальные сроки терапии ОА. Заключение В приведенных исследованиях показано, что комби- нированный прием ХС+ГГ оказывает больший клиниче- ский эффект, чем монотерапия этими препаратами, поз- воляя отменить НПВП у значительного числа пациентов. Использование Терафлекса показано не только пациен- там с гонартрозом, но и при поражении тазобедренных суставов и суставов позвоночника. Позитивный эффект Терафлекса на функцию эндотелия и тромбоцитов показывает, что препарат может использоваться у пациентов с повышенным риском кардиоваскулярной патологии, при избыточной массе тела. Важным является факт воз- можной отмены НПВП, учитывая их влияние на разви- тие осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, функции почек. Последовательное назначение препаратов Терафлекс Адванс и Терафлекс позволит минимизировать НПВП- зависимые нежелательные явления и повысит компла- ентность пациентов с ОА.

About the authors

R. M Balabanova

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: balabanova@irramn.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34A

References

Supplementary files