Sovremennye rekomendatsii po lecheniyu‌‌ revmatoidnogo artrita

Abstract

В изучении ревматоидного артрита (РА) в последнее десятилетие отмечается значительный прогресс, что в основном связано с разработкой и внедрением нового класса лекарственных средств - геннонженерных биологических препаратов (ГИБП), воздействующих на основные звенья иммунопатологических нарушений, характеризующих это заболевание. В 2013 г. Европейской антиревматической лигой (European League Against Rheumatism - EULAR) подготовлены и опубликованы новые рекомендации по лечению РА соблюдение стратегии лечения РА, а именно ранней диагностики и рано начатой патогенетической терапии с тщательным контролем активности болезни позволит улучшить ее прогноз и предупредить инвалидизацию.

Full Text

В изучении ревматоидного артрита (РА) в послед- нее десятилетие отмечается значительный про- гресс, что в основном связано с разработкой и внедрением нового класса лекарственных средств - генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), воздействующих на основные звенья иммунопатологи- ческих нарушений, характеризующих это заболевание. В 2013 г. Европейской антиревматической лигой (Euro- pean League Against Rheumatism - EULAR) подготовлены и опубликованы новые рекомендации по лечению РА [1]. Они подробно изложены в отечественной периодике с обсуждением ряда дискуссионных проблем [2]. Классификационные критерии РА В основе современной стратегии ведения пациентов с РА лежат ранняя диагностика болезни и лечение до достижения цели - ремиссии или низкой активности. Для ранней диагностики РА (рекомендация 1) реко- мендуется использовать классификационные крите- рии РА, разработанные европейскими и американски- ми ревматологами (критерии ACR/EULAR, 2010) [3]. Для постановки диагноза РА у пациента должно присут- ствовать 6 баллов из 10 возможных, при этом врач дол- жен выявить у больного хотя бы один припухший су- став при исключении других заболеваний, которые могут сопровождаться воспалением суставов (систем- ная красная волчанка, псориатический, реактивный артрит и др.); табл. 1. Для верификации диагноза на ранней стадии суще- ственную помощь оказывают ультразвуковое исследо- вание мелких суставов кисти и запястья, магнитно-ре- зонансная томография этих суставов, выявляющие воспаление и деструкцию значительно раньше, чем рентгенологическое обследование, а также исследова- ние синовиальной жидкости и морфология синовии. Таблица 1. Классификационные критерии РА ACR/EULAR 2010 г. [3] Оценка активности РА Тактика ведения пациентов с РА в первую очередь зависит от активности РА, оцениваемой по клиническим, лабораторным показателям (табл. 2). Врач при осмотре больного выявляет число болез- ненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС) из 28 су- ставов, включающих проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, плечевые, локте- вые, коленные. ЧБС и ЧПС входят во все индексы актив- ности и являются объективными показателями. Кроме того, включены такие показатели, как оценка активно- сти болезни врачом (ООАВ) и общая оценка активно- сти болезни больным (ООАБ). Из лабораторных пока- зателей С-реактивный белок (СРБ) более информати- вен, чем скорость оседания эритроцитов (СОЭ), и яв- ляется лучшим предиктором прогрессирования су- ставной деструкции. Простой индекс активности бо- лезни (SDAI) суммирует ООАБ, ООАВ, ЧПС, ЧБС, СРБ. Использование упрощенного по сравнению с индек- сом DAS 28 индекса активности SDAI основано на том, что этот показатель более строго отражает состояние ремиссии [4]. Следует отметить, что состояние ремис- сии легче достичь при раннем РА. В развернутой ста- дии болезни конечной целью является достижение ее низкой активности. Лечение до достижения цели - ремиссии или низкой активности (рекомендация 2) - основано на разработ- ке более строгих критериев ремиссии (табл. 3) [5]. Важным фактором для достижения цели является тщательный контроль за эффективностью терапии (рекомендация 3). У пациентов с активным РА мони- торинг эффективности следует проводить каждые 1-3 мес, если через 3 мес не наблюдается улучшения и через 6 мес не достигнута цель терапии - ремис- сия/низкая активность, то следует модифицировать терапию. Если же цель достигнута, то мониторинг проводится реже - через 6-12 мес. Стратегия первой линии лечения «Метотрексат (МТ) следует рассматривать как основной компонент стратегии первой линии лечения ак- тивного РА» (рекомендация 4). Механизм действия МТ обусловлен инактивацией фермента дегидрофолатре- Таблица 2. Оценка активности РА Индекс Низкая активность Умеренная активность Высокая активность DAS 28 <3,2 >3,2 и <5,1 >5,1 SDAI <11 >11 и <26 >26 CDAI <10 >10 и <22 >22 Клинические признаки (припухлость и/или болезненность суставов) Баллы (максимально - 5) 1 крупный сустав 0 2-10 крупных суставов 1 1-3 мелких сустава 2 4-10 мелких суставов 3 >10 суставов (хотя бы 1 мелкий) 5 Иммунологические показатели (РФ, аЦЦП) Баллы (максимально - 3) Не выявлены 0 Слабопозитивны 2 Высокопозитивны (>3 норм) 3 Показатели воспаления (СОЭ, СРБ) Баллы (максимально - 1) Нормальные значения 0 Повышение СОЭ или СРБ 1 Длительность синовита Баллы (максимально - 1) <6 нед 0 >6 нед 1 Таблица 3. Критерии ремиссии РА ACR/EULAR 2011 г. [3] ЧПС ≤1 ЧБС ≤1 Уровень СРБ ≤1 мг/дл Общая оценка здоровья ≤1 SDAI не более 3 Примечание. Суставы исключения - дистальные межфаланговые суставы; первые запястно-пястные и первые плюснефаланговые. дуктазы, что снижает образование пуринов и тимиди- лата, необходимых для синтеза ДНК. Антипролифера- тивное действие МТ проявляется при использовании высоких доз, а противовоспалительное - при низких дозах за счет влияния на аденозиновые рецепторы. Проведение рандомизированных плацебо-контроли- руемых исследований продемонстрировало дозозависи- мость клинического эффекта МТ. При пероральном приеме МТ в дозе 10-25 мг в неделю абсорбция препара- та в желудочно-кишечном тракте колеблется от 25 до 100%, а биодоступность - от 28 до 94%. Низкая биодо- ступность МТ может быть причиной недостаточного эф- фекта препарата при его пероральном приеме [6]. Ряд исследований показал, что МТ замедляет транс- формацию раннего (недифференцированного) арт- рита в достоверный РА, особенно у позитивных паци- ентов, имеющих антитела к циклическому цитрулли- нированному белку (аЦЦП). Через 30 мес РА развился у 30% больных с сохраняющейся активностью процесса, леченных МТ в дозе 15 мг в неделю с последующей эс- калацией дозы до 30 мг в неделю, против 53%, получав- ших плацебо [7]. Усиление эффекта МТ отмечено при добавлении низких доз преднизолона при раннем РА, что подтвер- ждено более быстрым наступлением ремиссии, сниже- нием скорости прогрессирования деструкции суста- вов, меньшим числом пациентов, у которых потребо- валось переключение на комбинированную терапию ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) или на подкожное введение МТ [8]. В последние годы отмечена тенденция к более широ- кому использованию парентеральных форм МТ, осо- бенно при необходимости использования высоких доз, что связано с большей биодоступностью и ста- бильностью МТ, а также накоплением длинных цепей глютаминизированных форм МТ в эритроцитах, что в свою очередь приводит к более выраженному подавле- нию синтеза пуринов. Эффективность перехода с перорального приема на подкожное введение МТ доказана в ряде рандомизиро- ванных контролируемых исследований. В исследова- нии, проведенном J.Braun и соавт., пациентам с актив- ным РА, раннее не получавшим МТ, назначали 15 мг в неделю перорально(1-я группа) либо подкожно (2-я группа). Через 16 нед при отсутствии эффекта па- циентов 1-й группы переключали на подкожное введе- ние МТ, а во 2-й - повышали дозу до 20 мг в неделю. Через 24 нед ответ по ACR 70 был у 41% больных на подкожном введении МТ и у 33% - при пероральном приеме. Частота умеренных/тяжелых нежелательных явлений была выше у больных на пероральном приеме препарата [9]. Данные о более выраженном эффекте подкожного МТ получены и в других исследованиях. Канадские ис- следователи сравнили эффект подкожного введения МТ более 20 мг в неделю в качестве первого препарата при раннем РА, пероральной формы МТ с другими син- тетическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). У больных, получавших МТ под- кожно, частота ремиссий составила 50% против 31% через 6 мес и 80% против 40% - через 12 мес [10]. Важно отметить, что регулярный длительный прием МТ снижает частоту летальных исходов при РА на 70% [11]. Расширенный анализ роли МТ в лечении РА пред- ставлен в работе Е.Л.Насонова и соавт., в которой пред- ставлен тщательный анализ отечественных и зарубеж- ных работ по эффективности монотерапии МТ и его комбинаций с БПВП/ГИБП [12]. При наличии противопоказаний для МТ или его ран- ней непереносимости препаратами первой линии мо- гут быть лефлуномид или сульфасалазин (рекоменда- ция 5). Лечение МТ можно проводить не только в виде монотерапии, но и в комбинации с другими БПВП - Таблица 4. ГИБП и ингибиторы JAK-киназы, применяемые для лечения РА Препарат Мишень Инфликсимаб Адалимумаб Этанерцепт Голимумаб Цертолизумаб Ингибиторы ФНО-a Тоцилизумаб Ингибитор ИЛ-6-рецепторов Абатацепт Блокатор активации Т-лимфоцитов Ритуксимаб Анти-В-клеточный препарат Тофацитиниб Ингибитор JAK-киназы Примечание. ИЛ-интерлейкин. сульфасалазином и гидроксихлорохином (рекоменда- ция 6). Возможны как последовательное присоедине- ние этих препаратов, так и начало с «тройной» тера- пии, которая по эффективности не уступает комбина- ции МТ с ГИБП [13]. Что касается использования глюкокортикоидов (ГК) при РА, то «в течение первых 6 мес болезни следует рассматривать применение низких (<7,5 мг/сут) доз в комбинации с одним или несколькими БПВП» (реко- мендация 7), при этом отмена ГК должна осуществ- ляться как можно быстрее, насколько это возможно с клинической точки зрения. Монотерапия ГК может на- значаться только в виде исключения, когда примене- ние всех БПВП и ГИБП противопоказано. Внутрису- ставное введение ГК не обсуждается, но их эффектив- ность не вызывает сомнений, следует лишь помнить, что частое введение также может вызвать ГК-зависи- мость и осложнения, характерные для ГК: артериаль- ную гипертензию, сахарный диабет, остеопороз и др. При недостаточной эффективности МТ и/или дру- гих БПВП (с ГК или без них), особенно при наличии факторов неблагоприятного прогноза (высокая актив- ность, раннее развитие эрозий, высокие показатели ревматоидного фактора - РФ и аЦЦП) следует рас- сматривать назначение ГИБП (рекомендации 8, 9). В Российской Федерации зарегистрировано несколько препаратов этого класса - моноклональных антител и рекомбинантных белков, подавляющих активность важных провоспалительных цитокинов, участвующих в иммуновоспалительных процессах при РА (табл. 4). Если в предыдущих рекомендациях советуют начи- нать терапию с ингибиторов ФНО-a, то в последних таких ограничений нет, поскольку доказаны сходная эффективность и профиль безопасности всех ГИБП. В проведенных исследованиях не было выявлено пре- имущество монотерапии ГИБП, за исключением тоци- лизумаба. Все ГИБП применяются в комбинации с МТ, который повышает эффективность ингибиторов ФНО-a за счет подавления иммуногенности этих мо- ноклональных антител. Ограничением для использо- вания ингибиторов ФНО-a является латентная форма туберкулеза, поэтому перед назначением этой группы ГИБП необходимо тщательное обследование пациента на возможность возникновения или обострения этой инфекции. Противопоказанием служат также вирус- ные гепатиты В и С, наличие хронических инфекций. При недостаточной эффективности первого ГИБП следует назначить другой ГИБП. Так при неэффективно- сти первого ингибитора ФНО-a можно перейти на тера- пию другим ингибитором ФНО-a или ГИБП с другим ме- ханизмом действия (рекомендация 10). Здесь важно от- метить, что самое главное не столько выбор препарата, сколько соблюдение стратегии терапии РА [14]. Одним из последних препаратов, зарегистрирован- ных в России, является тофацитиниб - ингибитор JAK- киназы, первый синтетический «таргетный» препарат для перорального приема при РА. Эффективность его и безопасность доказаны в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований [15]. В клинической практике препарат используется относительно недавно, поэтому требуется накопление данных по его безопасности, учитывая более частое возникновение герпетической и оппортунистической инфекции. Именно поэтому в рекомендациях несколь- ко осторожно указывают, что «при неэффективности ГИБП следует рассмотреть возможность назначения тофацитиниба» (рекомендация 11). Вопросы, которые остаются с момента внедрения ГИБП в практику, - длительность их применения и воз- можность отмены. За это время получены результаты исследований, в которых указывается на возможность сохранения ремиссии без ГИБП на фоне терапии МТ, особенно при раннем РА и своевременно начатой па- тогенетической терапии [16]. При развернутом РА со- хранение ремиссии возможно при использовании низ- ких доз ГИБП. Эксперты пришли к заключению, что «у пациентов, находящихся в состоянии ремиссии после отмены ГК, следует рассмотреть возможность прекра- щения лечения ГИБП, особенно если они применялись в комбинации с БПВП» (рекомендация 12). Относительно БПВП принято решение о целесооб- разности снижения дозы в случае достижения длитель- ной стойкой ремиссии на основе согласованного ре- шения пациента и врача (рекомендация 13). Отмена БПВП может спровоцировать обострение РА, особенно при развернутом заболевании. Последняя рекомендация касается подбора терапии с учетом наличия коморбидных заболеваний и безопасности лечения. Известно, что высокая актив- ность РА ассоциируется с повышенным риском кар- диоваскулярной патологии; эффективная терапия, осо- бенно МТ, снижает риск развития коморбидности и удлиняет продолжительность жизни пациентов [17]. В то же время чрезмерно активная терапия может приве- сти к осложнениям. Именно поэтому «при подборе тера- пии необходимо учитывать не только активность РА, но и прогрессирование деструкции суставов, наличие ко- морбидных заболеваний и безопасность лечения» (ре- комендация 14). Купирование боли при РА Рекомендации ACR/EULAR 2013 г. касаются двух групп препаратов - БПВП и ГИБП. Однако основным клиническим симптомом при РА, который заставляет обратиться пациента к врачу, является боль, для ее ку- пирования при любой стадии болезни назначают не- стероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие обезболивающим и антивоспа- лительным эффектом, но не влияющие на основной патогенетический процесс - аутоиммунное воспале- ние и деструкцию суставов. НПВП назначают пациен- там в минимально эффективной дозе, дальнейший прием и доза препарата могут варьироваться в зависи- мости от выраженности боли и воспаления, а также пе- реносимости препарата. При выборе НПВП для каждо- го больного врач должен учитывать наличие сопут- ствующих заболеваний: гастропатии, кардиоваскуляр- ные, астмоидные состояния и т.д. К сожалению, эта группа препаратов при высокой клинической эффек- тивности может вызывать достаточно серьезные неже- лательные явления, а именно - эрозивный процесс в разных отделах желудочно-кишечного тракта: пищево- де, желудке, кишечнике. НПВП могут способствовать повышению артериального давления, спровоцировать развитие бронхиальной астмы. При мониторинге па- циентов, находящихся на патогенетической терапии, необходимо учитывать и влияние НПВП. В России одним из наиболее широко применяемых ингибиторов циклооксигеназы-2 является нимесулид (Найз®), анальгетический эффект которого опосредован снижением активности ноцицептивной системы на периферическом и спинальном уровне. Центральная анальгетическая активность нимесулида зависит от ин- гибиции как циклооксигеназы-2, так и NOS в спинном мозге, что подтверждено подавлением активации рецеп- торов NMDA (N-метил-D-аспартат-рецепторов) при вос- палительной гипералгезии [16]. Преимущество нимесу- лида обусловлено не только его высоким противовоспа- лительным и анальгетическим действием, но и возмож- ностью применения у пациентов с так называемой аспи- риновой астмой, низкой частотой развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [18].‌‌ Таким образом, соблюдение стратегии лечения РА, а именно ранней диагностики и рано начатой патогене- тической терапии с тщательным контролем активно- сти болезни позволит улучшить ее прогноз и предупре- дить инвалидизацию.