Control of glycemia in patients with type 2 diabetes mellitus and ischemic stroke

Full Text

И нсульт - группа заболеваний, обусловленных острой сосудистой патологией мозга, характеризующихся внезапным исчезновением или нарушением мозговых функций, длящихся более 24 ч или приводящих к смерти. По констатации Всемирной организации здравоохране- ния 2004 г., инсульт является глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения всего мира. В России ежегодно регистрируется около 500 тыс. ин- сультов, смертность от которых является одной из самых высоких в мире и занимает 2-е место после сердечно-сосу- дистых заболеваний. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирают при- мерно 1/2 заболевших. Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности [1]. Сахарный диабет (СД), и прежде всего СД типа 2 (СД 2), является важнейшим, вторым против артериальной гипертензии, фактором риска инсульта, а сам СД 2 часто ассоциируется с артери- альной гипертензией, дислипидемией, гиперкоагуляцией, фибрилляцией предсердий. В силу этого у больных СД ве- роятность развития инсультов в 2-6 раз выше [2-4], но и существенно ухудшает прогноз. В Копенгагенском иссле- довании инсульта, в которое были включены 1135 пациен- тов с острыми нарушениями мозгового кровообращения, из которых 223 (20%) имели СД, смертность при наличии СД была достоверно выше, чем при его отсутствии (24% против 17%). Хотя функциональный исход у выживших пациентов с СД и без него был сопоставим, пациенты с СД восстанавливались более медленно [5]. Высокая леталь- ность при инсульте у больных СД 2 установлена и в рабо- тах отечественных клиницистов [6-8]. По данным Регистра сахарного диабета России за 2014 г., представленным в докладе главного эндокринолога страны академика РАН И.И.Дедова на VII Всероссийском диабето- логическом конгрессе (24-27 февраля 2015 г., Москва), ин- сульт выступает в качестве важнейшей причины смерти: 22% больных СД погибают от этой причины, что состав- ляет 35% от всех неблагоприятных исходов от кардиоваску- лярных и цереброваскулярных причин. Более тяжелое течение инсульта у больных СД связы- вают с целым рядом причин, среди которых нарушение микроциркуляции, автономная нейропатия, усиление пе- рекисного окисления, повышение гемокоагуляции, выра- женная эндотелиальная дисфункция, дислипидемия [9-12]. Среди них особое внимание привлекает такой управляемый фактор, как дисгликемия. Под термином «дисгликемия» понимают любые отклоне- ния характеристик концентрации глюкозы в крови от нор- мы. И если ранее их можно было свести к гипергликемии и гипогликемии, то в последние десятилетия выделен ряд до- полнительных гликемических параметров (базальная и постпрандиальная гликемия, средняя гликемия в течение 3 мес, оцениваемая по гликированному гемоглобину - HbA1c, параметры вариабельности гликемии), нарушение которых также может рассматриваться как дисгликемия. Гипергликемия - наиболее изученный из этих параметров. Из экспериментальных работ известно, что при ишеми- ческом инсульте гипергликемия увеличивает зону обрати- мой ишемии и способствует ее трансформации в инфаркт. Это происходит из-за накопления лактата и глутамата (в том числе и внеклеточно), усиления внутриклеточного ацидоза, повреждения клеточных мембран нейронов и глии, гибели потенциально жизнеспособных нейронов в зоне ишемии [13, 14]. Кроме того, она неблагоприятно влияет на исходы инсульта посредством повышения кон- центрации медиаторов воспаления, перекисного окисле- ния липидов, усиления эндотелиальной дисфункции, тромбообразования, подавления образования оксида азо- та и уменьшения кровотока. Гипергликемия способствует нарушению гематоэнцефалического барьера, формирова- нию отека мозга и геморрагической трансформации после тромболизиса [15, 16]. Гипергликемия вызывает уве- личение частоты нозокомиальных инфекций - происхо- дят ухудшение процессов репарации из-за подавления клеточных и гуморальных звеньев иммунитета (миграции лейкоцитов, фагоцитоза, снижения числа Т-клеток CD4+ и CD8+, нарушения фиксации комплемента и функции им- муноглобулинов); усиление системного воспалительного ответа из-за образования свободных кислородных радика- лов; избыточная продукция цитокинов и других медиато- ров воспаления [17, 18]. Во многих клинических работах показано, что высокая гипергликемия при поступлении [7, 19, 20], как и деком- пенсация диабета в период, предшествующий инсульту [21], ассоциированы с худшим прогнозом последнего. Определенный диссонанс в, казалось бы, очевидные поло- жения вносит крупное исследование [22], в котором не бы- ло установлено ухудшения прогноза инсульта при превы- шении уровня гликемии 7,3 ммоль/л при поступлении как среди больных диабетом, так и среди пациентов без СД в анамнезе. На наш взгляд, это свидетельствует о том, что, очевидно, не всякая гипергликемия ухудшает прогноз, а лишь превышающая определенный порог. Во всяком случае, в наших исследованиях гипергликемия выше 16 ммоль/л при поступлении больных с инсультом в отде- ление нейрореанимации была неблагоприятным прогно- стическим фактором в отношении 6-месячной выживае- мости [23]. Это же отражено в рекомендациях Европей- ской организации по изучению инсульта (ESO, 2008), кото- рые предлагают начинать сахароснижающее лечение у па- циентов с инсультом только при повышении уровня глике- мии более 10,0 ммоль/л [24]. В этом случае из числа нуж- дающихся в коррекции гликемии исключаются практиче- ски все пациенты без СД в анамнезе, с так называемой стресс-гипергликемией, при которой концентрация глю- козы крови (ГК), как правило, не превышает 11 ммоль/л. В нашей практике для диагностики стресс-гипергликемии наряду с уровнем глюкозы в венозной крови используется также уровень HbA1c, отражающего уровень гликемии за три предшествующих месяца: диагностический критерий СД - HbA1c>6,5%, как это следует из современных рекомен- даций по диагностике диабета [25]. Контроль гликемии у больных с инсультом, поступив- ших в палату интенсивной терапии, осуществляется инсу- лином, причем, согласно современным американским ре- комендациям [26], должна применяться внутривенная ин- сулинотерапия (ВВИТ). Наши исследования [27, 28] также показали, что ВВИТ при строгом поддержании гликемии в диапазоне 7,8-10,0 ммоль/л, как это рекомендовано На- циональным руководством по эндокринологии [29], обес- печивает лучший прогноз инсульта, чем использование подкожной инсулинотерапии (ПКИТ). Для проведения ВВИТ используется дозатор (инфузо- мат), который заполняется раствором инсулина короткого действия из расчета 50 ед. на 50 мл физиологического рас- твора натрия хлорида. В этом случае в 1 мл инфузионного раствора содержится 1 ед. инсулина, что удобно для дози- рования. В нашей практике «антиадсорбционные» добавки к инфузионному раствору, в том числе альбумин или кровь пациента, не применялись. При внутривенной инфузии не установлено преимуществ ультракоротких аналогов инсу- лина перед обычным генно-инженерным инсулином ко- роткого действия. Инфузомат для инфузии инсулина обычно включается в состав инфузионных станций (см. рисунок). При проведении ВВИТ должен быть обеспечен частый контроль гликемии: не реже 1 раза в час. Более редкое из- мерение возможно только в периоды стабильной кон- центрации глюкозы в крови, что бывает не очень часто. В нашей практике для контроля гликемии применяются глюкометры, допущенные для использования в лечебно- профилактических учреждениях. Дважды в сутки прово- дятся также перекрестные измерения крови в плазме ве- нозной крови, выполняемые на лабораторных анализа- торах. Если больной не находился на инсулинотерапии в пред- шествующий период, инфузию начинают при уровне гли- кемии 10 ммоль/л и более. Если пациент находился на ин- сулинотерапии, то инфузию начинают и при меньших по- казателях. Существует целый ряд «скользящих» шкал и компьютер- ных алгоритмов для дозирования инсулина, но их преиму- щества перед простыми правилами дозирования и друг пе- ред другом не имеют достаточной доказательной базы. Эти правила весьма удачно сформулированы в изданной в 2011 г. книге [30]. В общем случае инфузию рекомендуется начинать со скоростью 1 МЕ/ч. Если уровень гликемии значительно превышает 11 ммоль/л, инсулинотерапия мо- жет начинаться с внутривенного болюса, из расчета: кон- центрация ГК/4 = доза болюса в МЕ. Заметим, что в нашей практике стартовое болюсное введение инсулина не ис- пользовалось. При уровне гликемии выше 14 ммоль/л стартовая скорость может быть определена ГК/4 = ско- рость инфузии МЕ/ч. В нашей практике, однако, мы не ис- пользовали стартовую скорость выше 2,5 ч у пациентов, ранее не получавших инсулин. Если провести параллели с пациентами палат интенсивной терапии хирургического профиля, то для контроля гликемии у больных с инсультом требуются значительно меньшие дозы инсулина. У пациентов, ранее находившихся на инсулинотерапии, начальная скорость определяется как 1/2 суточной по- требности в инсулине, деленная на 24. Если пациент ис- пользовал только базальный инсулин, то на 24 делится именно эта доза. При использовании инсулиновых смесей для расчета берется 1/2 суммарной суточной дозы. Регулирование скорости инфузии осуществляется по изменениям концентрации ГК, и играют роль не только ее значение в данный момент, но и скорость изменения. В большинстве случаев темп снижения быстрее 3-4 ммоль/ч не является оптимальным, а при приближении к 10 ммоль/л он должен быть меньшим. Особая осторожность необходи- ма при достижении целевого диапазона 7,8-10 ммоль/л. Как правило, в этот момент скорость инфузии минимальна, особенно у пациентов, ранее не получавших инсулин. При снижении ГК менее 7,8 ммоль/л инфузия обычно прекраща- ется, а при снижении до 6,1 ммоль/л она прекращается во всех случаях и начинается введение 10% раствора глюкозы со скоростью 100 мл/ч. В некоторых рекомендациях парал- лельное введение глюкозы начинается при более высоких уровнях ГК (10-13 ммоль/л), однако в своей практике мы избегали введения лишних растворов у обсуждаемой кате- гории пациентов. Как показали наши исследования, строгость поддержа- ния гликемии именно в целевом диапазоне оказывает су- щественное влияние на исходы инсульта у больных СД 2. В табл. 1 приведены характеристики исхода острого ин- Больной с инсультом в отделении нейрореанимации сосуди- стого центра. сульта в зависимости от среднего уровня гликемии, под- держиваемого в первые 24 ч. Наряду со стационарной ле- тальностью и 6-месячной выживаемостью для оценки ис- пользована динамика известных [31] неврологических шкал NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale - шка- ла оценки тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США) и BADLI (Barthel Activities of Daily Living In- dex) за время госпитализации. Из табл. 1 видно, что наи- лучшие результаты получены в диапазоне 7,7-9,7 ммоль/л, это фактически, с учетом относительно небольшой вы- борки нашего исследования, соответствует рекомендован- ному диапазону 7,8-10,0 ммоль/л. Таким образом, требова- ние поддержания гликемии в определенном, и притом до- статочно узком, диапазоне существенно отличает инсули- нотерапию больных СД 2 в остром периоде инсульта от ве- дения больных, госпитализированных в палаты интенсив- ной терапии в связи, например, с хирургическими заболе- ваниями [32] или даже инфарктом миокарда [33]. При коррекции скорости введения инсулина надо учи- тывать разные варианты зондового и парентерального пи- тания. Как правило, все смеси имеют указания на количе- ство хлебных единиц (ХЕ) или количество углеводов, кото- рое легко может быть преобразовано в ХЕ. Это позволяет увеличить скорость введения в период введения смеси. В нашей практике первоначально мы добавляли не больше 1 МЕ на 1 ХЕ, распределяя на время введения парентераль- ных смесей и время введения +1-2 ч после окончания вве- дения. Дальше скорость корригировалась по гликемии. Ре- комендуется также мониторинг уровня калия плазмы каж- дые 4-6 ч или через 12 ч при стабильном уровне. Таблица 1. Исходы инсульта у больных СД 2 в зависимости от средней гликемии в первые 24 ч пребывания в палате интен- сивной терапии при применении ВВИТ Показатель Средняя гликемия, ммоль/л р ≤7,7 7,8-9,7 >9,7 Динамика по шкале NIHSS, баллы 8 14 10 0,03 Динамика по шкале BADLI, баллы 38 54 35 0,045 Стационарная летальность, % 55,5 5,9 30,0 <0,01 6-месячная выживаемость, % 33,3 89,0 60,0 <0,01 Если по какой-то причине обеспечить ВВИТ невозмож- но, то проводятся различные формы ПКИТ. Наиболее рас- пространены в настоящее время дробные подкожные инъ- екции инсулина короткого действия, которые выполняют- ся примерно каждые 3 ч. Согласно нашим исследованиям [23], оптимальный целевой диапазон гликемии при исполь- зовании ПКИТ находится в пределах 9,5-11,0 ммоль/л, т.е. не совпадает с таковым при использовании ВВИТ. Конт- роль гликемии при ПКИТ обычно не столь частый, как при ВВИТ, но не может быть реже частоты инъекций. Как мы уже отмечали, по нашим данным, исходы инсульта у боль- ных СД 2 при ПКИТ хуже, чем при ВВИТ. Это подтверждает- ся и другими работами [34]. Не исключено, что эффектив- ность ПКИТ может быть улучшена за счет применения не- прерывной подкожной ифузии инсулина (помповой тера- пии), однако такой опыт пока невелик. ВВИТ, как правило, завершается при переводе пациента из палаты интенсивной терапии в неврологическое отде- ление. Пациент переводится на подкожные инъекции ин- сулина за 1-2 ч до прекращения инфузии. Режим инсули- нотерапии, как и то, на какой терапии пациент будет выпи- сан из стационара, решается строго индивидуально. В табл. 2 приведены некоторые основания для решения во- проса о сахароснижающей терапии после перевода из па- латы интенсивной терапии и после выписки из стациона- ра. Из нее следует, что стратегия терапии во многом опре- деляется предшествующим лечением и его результатами. Перевод с инсулинотерапии тех пациентов, которые с оче- видностью могут лечиться оральными средствами, может осуществиться уже в первую неделю пребывания в палате неврологического отделения. В других случаях это может выполняться уже в центрах нейрореабилитации или при амбулаторном лечении. Рекомендации Международной федерации диабета [35] устанавливают оптимальные уровни гликемии для боль- ных, перенесших инсульт, 6,0-10,0 ммоль/л, что примерно соответствует уровню HbA1c<7,0-7,5%. Для наиболее тяже- лых больных с малой ожидаемой продолжительностью жизни диапазон допустимых значений в течение суток расширяется: 6,0-15,0 ммоль/л. В рекомендациях особо подчеркивается необходимость избегать гипогликемий. Именно по этой причине уровень гликемии 6,0 ммоль/л является той «красной чертой», которую нельзя перейти ни в коем случае. Безусловно, важнейшую роль для безопасного контроля играют обучение пациентов и налаживание тщательного самоконтроля гликемии. У пациентов, имеющих функцио- нальные нарушения, необходимую помощь должны ока- зать лица, осуществляющие уход за ними. При этом надо придерживаться правила: невозможность необходимой частоты самоконтроля должна иметь следствием разумное повышение допустимых верхних границ целевого диапа- зона, а не увеличение частоты гипогликемий. Безопасность сахароснижающей терапии зависит так- же от используемых сахароснижающих средств. Совре- менные аналоги инсулина ультракороткого и ультрадли- тельного действия обеспечивают меньшую частоту гипо- гликемий и меньшую вариабельность гликемии по сравнению с рекомбинантными человеческими инсули- нами. С точки зрения прогноза у пожилых отягощенных кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологией больных это оказывается важнее, чем само по себе сниже- ние HbA1c [36]. Опасность гипогликемий неодинакова и у разных клас- сов пероральных сахароснижающих средств. Метформин редко вызывает гипогликемии, а тяжелые гипогликемии при его применении практически не встречаются. У этого препарата есть доказанный эффект снижения риска сер- дечно-сосудистых осложнений. Сам по себе перенесен- ный инсульт не является противопоказанием к примене- нию метформина. В нашей практике мы начинаем (или возобновляем) прием этого препарата через месяц после инсульта. Но, конечно, следует помнить, что у данного пре- парата есть противопоказания, которые нередко встре- чаются у пожилых людей, к которым в значительной мере относится рассматриваемый контингент. Безусловно, сле- дует проявлять осторожность при применении препара- Таблица 2. Алгоритм выбора варианта сахароснижающей терапии у больных с сочетанием СД 2 и инсульта Предшествующее лечение Способ контроля гликемии помповая инсулинотерапия неврологическое отделение центр реабилитации, поликлиника Инсулинотерапия Постоянная внутривенная инфузия инсулина Базисно-болюсная инсулино- терапия Инсулинотерапия с ориентацией на предше- ствующую схему Многокомпонентная пероральная терапия в максимальных и субмак- симальных дозах Пероральная терапия, возможно включение инсулина Монотерапия или двухкомпонентная терапия в средних и малых дозах или отсутствие медикаментозного лечения Инсулинотерапия или перо- ральная терапия Пероральная терапия тов сульфонилмочевины. Предпочтительнее при этом ре- же приводящие к гипогликемии гликлазид и глимепирид, но и их лучше не использовать в максимальной дозе. Класс ингибиторов дипептилпептидазы-4 (ДПП-4) обретает все большую популярность за счет редкости гипогликемий и благоприятного влияния на вариабельность гликемии. В крупных исследованиях SAVOR и EXAMINE установлено, что саксаглиптин и алоглиптин не повышают риска кар- диоваскулярной смерти, нефатального инфаркта и нефа- тального инсульта [37, 38]. В оригинальном отечественном исследовании [39] про- ведено сравнение эффективности и безопасности препа- ратов сульфонилмочевины и препарата из класса ингиби- торов ДПП-4 ситаглиптина во вторичной профилактике инсульта. В исследование включены 214 пациентов с СД 2, перенесших ишемический инсульт. Все пациенты были разделены на две сопоставимые по основным характери- стикам инсульта и СД 2 группы: 105 и 109 человек соответ- ственно. В обеих группах препараты сравнения комбини- ровались с метформином. Антигипертензивная и гиполи- пидемическая терапия, как и другие средства в соответ- ствии с клиническими рекомендациями по лечению ин- сульта, не различались в обеих группах. Больные наблюда- лись в течение года. В результате в обеих группах индиви- дуальные целевые значения HbA1c были достигнуты в тече- ние 3-6 мес, но гипогликемии в группе сульфонилмочеви- ны наблюдались у 21%, а в группе ситаглиптина - у 1% па- циентов (p<0,001). У 53% пациентов в группе сульфонил- мочевины отмечена прибавка массы тела, а в группе ситаг- липтина - ни в одном случае. Но самое главное, за время наблюдения в 1-й группе были зарегистрированы повтор- ные ишемические инсульты - у 35 (33%) пациентов, во 2-й группе - у 12 (11%), летальность в 1-й группе - определяется в соответствии с отечественными реко- мендациями. При выборе сахароснижающих средств предпочтение отдается наиболее безопасным, прежде всего в отно- шении гипогликемий, препаратам. Все больные нуждаются в терапевтическом обучении и осуществлении регулярного самоконтроля гликемии. Итак, главным фактором для выбора средств сахаросни- жающей терапии у больных СД 2, перенесших инсульт, яв- ляется их безопасность. С этой точки зрения предпочте- ние может быть отдано аналогам инсулина (у больных, нуждающихся в инсулинотерапии), а для пациентов на пе- роральной терапии - метформину и ингибиторам ДПП-4. Вместе с тем вопрос о классах пероральных сахаросни- жающих средств, которые целесообразно применять у больных, перенесших инсульт, далек от окончательного разрешения и требует дальнейших исследований. Заключение Больные СД 2 в сочетании с инсультом нуждаются в адекватном контроле гликемии. В остром периоде инсульта в условиях палаты интен- сивной терапии предпочтительна внутривенная инфу- зия инсулина с поддержанием гликемии в диапазоне 7,8-10,0 ммоль/л. После достижения стабилизации состояния пациентов осуществляется постепенный переход на повседнев- ную сахароснижающую терапию, которая выбирается с учетом доинсультного лечения. Целевой уровень HbA1c для этих больных составляет менее 7,0-8,0%

About the authors

L. G Strongin

Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: malstrong@mail.ru
603005, Russian Federation, Nizhny Novgorod, pl. Minina i Pozharskogo, d. 10/1

I. G Grigorian

Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

603005, Russian Federation, Nizhny Novgorod, pl. Minina i Pozharskogo, d. 10/1

References

Supplementary files