Stroke patients with diabetes as a multidisciplinary problem

Full Text

Факторы риска инсульта Инсульт - это всегда осложнение одного, чаще нескольких заболеваний, объединенных понятием «факторы риска». По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время рассматривается более 300 факторов риска инсульта (ФРИ). ФРИ могут быть непосредственной причиной развития инсульта, опосредованно включаться в патогенетические механизмы или представлять собой ассоциированные, сопутствующие инсульту заболевания. Одним из ведущих ФРИ является сахарный диабет (СД), который в свою очередь ассоциирован с множеством патологических процессов, традиционно рассматривающихся в качестве ФРИ. К этим факторам относятся: артериальная гипертензия, атеросклероз (АС), мерцательная аритмия, гипертрофия левого желудочка сердца, сердечная недостаточность, ожирение, дислипидемия, эндотелиальная дисфункция сосудов [1-3]. По оценкам Всемирной диабетической федерации (IDF) в 2014 г. на планете проживали 387 млн людей, имеющих СД, у 46,3% это заболевание протекало субклинически и не было диагностировано [4]. По данным того же источника, от осложнений, связанных с СД, каждые 7 с умирает один человек [4]. Среди выявленных случаев СД у взрослого населения в 85-90% это СД типа 2. Российская Федерация на протяжении нескольких лет занимает 5-е место по численности больных СД. По данным Государственного регистра, в 2014 г. в России зарегистрированы 4,1 млн больных СД (3,7 млн из них с СД типа 2). Эпидемиологические исследования Эндокринологического научного центра показали в 3-4 раза более высокую распространенность СД, что составляет около 7% населения [5]. Европейское общество кардиологов (ESC) с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) отмечают, что СД и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) развиваются параллельно, большая доля летальных исходов у больных СД обусловлена сердечно-сосудистой патологией, поэтому решать проблемы этих больных необходимо совместными усилиями [6]. Среди больных СД типа 2 инсульт встречается в 3-7 раз чаще, чем в общей популяции [1, 6, 7]. Взаимозависимость между этими состояниями настолько очевидна, что в обновленных рекомендациях Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта - AHA/ASA (2014 г.) по профилактике повторного инсульта отмечено, что все пациенты, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку, должны пройти обследование на СД [8]. СД типа 2 больше распространен в старших возрастных группах и, соответственно, дополнительно взаимосвязан с патологическими возрастными процессами, такими как остеопороз [9, 10], болезнь Альцгеймера [11], болезнь Паркинсона и другими дегенеративными процессами головного мозга, сопровождающимися когнитивными нарушениями (КН). Таким образом, создается целый ряд мультидисциплинарных проблем, требующих системного подхода к ведению больных с инсультом, развившимся на фоне СД. Механизмы формирования сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом Сосудистые осложнения СД подразделяются на микро- и макрососудистые. Чаще отмечаются микрососудистые осложнения СД - диабетическая ретино-, нефро- и невропатии. Указанные осложнения выявляются с большой частотой и нередко являются первыми клиническими симптомами СД. Для объяснения избирательности микрососудистых осложнений М.Brownlee (2005 г.) [12] предложил гипотезу, согласно которой в условиях гипергликемии большинство клеток организма способно препятствовать чрезмерному потоку глюкозы через мембраны внутрь клетки. Подобной способности лишены эндотелиальные клетки сетчатки глаза, мезаглиальные клетки почечных клубочков и клетки эндоневральных сосудов периферических нервов, пропускающие избыток глюкозы внутрь клеток. При высокой внутриклеточной концентрации глюкозы запускаются альтернативные пути ее метаболизма, что приводит к избыточному образованию токсичных промежуточных и конечных продуктов гликирования, активных форм кислорода, истощению функции эндогенной антиоксидантной системы, развитию воспалительных реакций, эндотелиальной дисфункцией, нарушению кровотока в капиллярах, оксидативному стрессу, изменению структуры белковых рецепторов [12]. Вопрос о том, каким образом гипергликемия, как главный признак СД, оказывает токсическое влияние на головной мозг, остается открытым. Макрососудистые осложнения СД - облитерирующие заболевания периферических артерий, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), появляются спустя 8-10 лет и более и значительно меньше зависят от гипергликемии, чем микрососудистые осложнения. В крупном исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было показано, что повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) до 9,5% увеличивает риск микрососудистых осложнений в 10 раз, а макрососудистых - в 2 раза. В то же время основными причинами смерти у 75-80% больных СД рассматриваются такие его осложнения, как инфаркт миокарда и инсульт [5, 6, 12]. По современным представлениям в основе диабетических макроангиопатий лежит АС сосудов [5], ускоренному развитию которого и повышению риска ССЗ способствует резистентность к инсулину [13]. Х.Du и соавт. (2006 г.) [12] показали, что нарушение передачи сигналов инсулина - инсулиновая резистентность (ИР), приводит к возрастанию потока свободных жирных кислот из адипоцитов, преимущественно при висцеральном (абдоминальном) ожирении, в эндотелиальные клетки артерий. В митохондриях эндотелиальных клеток происходит окисление этих свободных жирных кислот с повышенной продукцией активных форм кислорода, с последующей окислительной инактивацией двух основных антиатерогенных ферментов (простациклин-синтетазы и эндотелиальной синтетазы оксида азота). У больных СД уровни отмеченных антиатерогенных ферментов снижены [6]. При СД наблюдаются изменение функции тромбоцитов (гиперактивность с увеличением склонности к адгезии и агрегации, повышение выработки тромбоксана, снижение чувствительности к простациклину, уменьшение продолжительности жизни), а также дисфункция отдельных звеньев системы гемостаза (повышение уровня фибриногена, увеличение активности VII и VIII факторов свертывания крови, снижение уровня антитромбина III, протеинов C и S, тромбомодулина и др.) [6, 14]. Изменения параметров системы гемостаза зависят от степени ИР и гипергликемии [14]. В настоящее время ведущий механизм формирования ЦВБ у больных СД может быть представлен следующим образом. Прогрессирование АС магистральных артерий головы, облигатно сопровождающегося хроническим иммунным воспалением, и склонность к тромбогенезу приводят к развитию атеротромбоза с рыхлой покрышкой бляшки, способной прорываться и вызывать артерио-артериальные эмболии интракраниальных сосудов. Тем не менее признается недостаточность изучения механизмов, приводящих к ЦВБ у данной группы больных. Большое внимание последнее время уделяется такому осложнению СД, как кардиоваскулярная вегетативная невропатия (КВН), встречающаяся почти у 40% больных СД [13, 15]. Некоторые исследователи рассматривают КВН в качестве основного фактора риска развития инсульта [16]. Я.А.Саенко и др. [15], выявившие снижение скорости кровотока по средней мозговой артерии у всех обследованных ими больных СД, предполагают, что нарушение цереброваскулярной реактивности может быть одним из патогенетических факторов развития ЦВБ как острых, так и хронических ее форм у пациентов с СД, причем независимо от наличия или отсутствия КВН. В.А.Сергиенко [13] отмечает признаки повышения жесткости артерий у больных СД типа 2 без верифицированных ССЗ и КВН с последующим нарастанием ригидности артерий при присоединении КВН. Автор объясняет это повышением тонуса симпатической нервной системы над парасимпатической, усилением чувствительности гладкомышечных клеток стенки сосудов к воздействию прессорных агентов в условиях ИР и компенсаторной гиперинсулинемии [13]. Особенности течения инсульта Несмотря на частую ассоциацию СД и артериальной гипертензии, у пациентов с СД редко бывает геморрагический инсульт, более чем в 90% он развивается по ишемическому атеротромботическому типу [2, 17]. К особенностям течения инсульта у больных СД можно отнести развитие очаговой неврологической симптоматики в сочетании с расстройствами сознания на фоне высокого артериального давления (АД), нарушения углеводного обмена, признаков дыхательной недостаточности, пневмонии, кардиальной патологии, как самостоятельной, так и в рамках цереброкардиального синдрома. У данного контингента больных, как правило, отмечаются обширные инфаркты мозга, нередко с геморрагической трансформацией. Даже если изначально очаги поражения были небольшими, достаточно быстро они достигают значительных размеров по сравнению с пациентами без СД. КВН, нередко имеющаяся у больных СД, приводит, независимо от очагового церебрального поражения, к нарушению контроля АД, дыхания, сердечного ритма и даже к внезапной смерти [18]. Инсульт у пациентов с СД отличается более тяжелым течением, что обусловлено системным поражением и полиорганной дисфункцией, свойственных фоновому дисметаболическому процессу - диабету. В исследовании М.Ю.Максимовой и др. [19] была выявлена гиперпродукция молекул клеточной адгезии у пациентов с ишемическим инсультом, протекающим на фоне СД, отражая значительные изменения гемостаза иммунных процессов при сочетании этих двух заболеваний. Риск смерти от инсульта у пациентов с СД типа 2 в 2,8-4 раза выше по сравнению с пациентами без СД [2, 17, 20, 21], достигая, по данным С.П.Маркина [22], 40,3-59,3%. Контроль углеводного обмена в острейшем периоде инсульта Выявление как гипер-, так и гипогликемии в острейшем периоде инсульта рассматривается как маркер тяжести процесса, плохого прогноза течения и исхода заболевания [2, 18, 21, 23]. В то же время причины гипергликемии могут быть разными. Остро возникшая гипергликемия нередко является отражением стрессовой реакции, обусловленной высвобождением кортизола и норадреналина, а также относительной недостаточности инсулина, в связи с интенсивным липолизом. Спровоцированная стрессом гипергликемия может указывать либо на возможность развития параллельно с инсультом и СД, либо на уже имевший место латентный СД. О наличии последнего можно судить по повышенному уровню НbА1с>7,5%. Нормальный показатель НbА1с (<6,0-6,5%) свидетельствует о недавней гипергликемии (<90-120 дней) [18, 21, 24]. У большинства пациентов, страдающих СД, в период формирования инсульта имеет место декомпенсация этого эндокринного заболевания. В качестве коррекции гипергликемии рекомендуется внутривенное введение инсулина короткого действия с помощью дозатора. Доза и скорость введения определяются уровнем гликемии [18]. Единой точки зрения на целевой уровень концентрации глюкозы у данной категории пациентов до настоящего времени нет. В руководстве по лечению инсульта 2014 г. [18] рекомендуемый целевой уровень составляет 7,8-10,1 ммоль/л. У больных с умеренной гипергликемией (не превышающей 10 ммоль/л) рутинное использование инсулина не показано. Общепринятой практикой считаются отказ от использования раствора глюкозы в течение первых 24 ч после инсульта и внутривенное применение физиологического раствора. Обычно этого бывает достаточно для купирования стрессогенной гипергликемии [23]. Нейроны головного мозга очень чувствительны к гипогликемическому состоянию (уровень глюкозы крови ниже 2,8 ммоль/л). Гипогликемия может развиваться в острейшем периоде инсульта у больных СД вследствие снижения потребления пищи или глотания на фоне получения гипогликемической терапии в прежней дозировке. У пациентов, длительно страдающих СД, лабораторная нормогликемия может оказывать гипогликемический эффект, приводящий к нарастанию неврологического дефицита. Гипогликемию необходимо купировать внутривенным введением 10-20 мл 10-20% раствора глюкозы [18]. Особенности восстановления функций после инсульта Восстановление функций у больных, перенесших инсульт на фоне СД, протекает медленно и в большинстве случаев оказывается незавершенным. Это обусловлено не только тяжестью церебрального процесса, но и многочисленными сопутствующими заболеваниями и осложнениями СД. Отмеченные особенности, а также низкая толерантность к физическим нагрузкам, возможно вследствие наличия КВН, являются препятствием для проведения расширенных реабилитационных мероприятий у больных СД. Адекватному восстановлению ходьбы у этой группы больных, кроме общих постинсультных проблем, препятствует диабетическая полинейропатия, сопровождающаяся расстройствами глубокой чувствительности, трофики, болевым синдромом, а также нарушением равновесия и падением [25, 26]. Полинейропатия усугубляет другие известные причины падения у лиц, перенесших инсульт. Ведущие из этих причин: страх потери контроля над устойчивостью и падением, патологические позы, нарушение функции специальных анализаторов, когнитивные расстройства, ортостатическая гипотензия и головокружение. Постуральные нарушения (неспособность сохранять устойчивость в определенной позе) встречаются в той или иной степени у всех пациентов с ЦВБ. Степень выраженности их зависит от глубины КН, достигая максимума у пациентов с деменцией. Частыми осложнениями инсульта у пациентов с СД типа 2 являются КН [2, 17, 20, 22]. В систематическом обзоре 2006 г. было показано, что у больных СД вероятность развития сосудистой деменции повышается в 2-2,6 раза, а риск развития болезни Альцгеймера - в 1,5 раза [27]. Позднее указанная взаимосвязь была подтверждена наличием белка, принадлежащего к молекулам сигнальных путей инсулина в мозге, который одинаковым образом изменяется при СД типа 2 и при болезни Альцгеймера [28]. В связи с этим в настоящее время все чаще высказываются мнения о том, что болезнь Альцгеймера - это СД типа 3. В исследовании ASPS 2006 г. было показано, что повышенный уровень HbA1с представляет собой фактор риска развития церебральной атрофии, а риск развития деменции при СД увеличивается почти в 2 раза [29]. Дополнительный вклад в проблемы восстановления привносит остеопороз, обусловленный как постинсультными и возрастными изменениями, так и наличием СД. СД является одной из самых распространенных причин вторичного остеопороза [10]. У больных СД типа 2 установлена зависимость между выраженной дисфункцией эндотелия и снижением минеральной плотности костной ткани [30]. Длительная обездвиженность сопровождается потерей костной массы, особенно на стороне пареза (гемиостеопороз). Риск переломов при падении резко возрастает при сочетании данного комплекса проблем. Но избегание двигательной активности и ходьбы создаст еще большие проблемы. Особенности лечения Наряду с базовой терапией инсульта, направленной на поддержание витальных функций и гемостаза, у больных СД обязательно осуществляется нормализация уровня гликемии. Выбор сахароснижающего препарата и подбор оптимальной дозы являются приоритетом эндокринолога. При ведении пациентов следует учитывать, что некоторые из применяемых для лечения и профилактики инсульта лекарственных средств влияют на углеводный обмен. К ним относятся гепарин, ацетилсалициловая кислота (АСК), тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы и др. [18]. При их назначении необходим более жесткий контроль гликемии и, если нужно, внесение коррекции в сахароснижающую терапию. Вопрос о проведении тромболитической терапии в первые 3 ч после развития ишемического инсульта у больных СД остается открытым, так как у этих пациентов имеется высокий риск геморрагической трансформации инфаркта мозга, в том числе и после тромболизиса [18]. После ликвидации острого периода инсульта основное лечение ориентировано на вторичную профилактику инсульта, ведущими направлениями которой являются антитромботическая, антигипертензивная и гиполипидемическая терапия. При наличии диабетической нефропатии не все лекарственные средства безопасны. Наиболее безопасными антитромботическими средствами для данной категории пациентов являются препараты АСК и нефракционированный гепарин [14]. Для вторичной профилактики инсульта в качестве антиагрегантной терапии у больных СД типа 2 рекомендуется АСК 75-150 мг/сут (альтернатива - клопидогрел 75 мг/сут). При кардиоэмболическом инсульте в качестве антикоагулянтной терапии рекомендуется варфарин, но с более частым контролем международного нормализованного отношения (несколько раз в неделю), для удерживания этого показателя на уровне 2,0-3,0. При I-III стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН) варфарин не противопоказан, при IV и V стадиях ХПН его применяют с осторожностью. При наличии ХПН новые оральные антикоагулянты не показаны [5, 14]. В антигипертензивной терапии предпочтение отдается двум группам препаратов: ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и блокаторам рецепторов ангиотензина II, оказывающим органопротективный, в том числе и ренопротективный эффект. После минования острого периода инсульта у пациентов с СД в настоящее время определен следующий целевой уровень АД: систолическое АД>120 и ≤140 мм рт. ст., диастолическое АД>70 и ≤85 мм рт. ст. [5]. В рекомендациях по лечению ишемического инсульта для пациентов с сопутствующим СД указывается на необходимость приема статинов [5, 23]. Вероятно, это обусловлено способностью статинов не только корректировать липидный спектр, но и стабилизировать АС-бляшки, которые при СД нередко бывают гетерогенными с рыхлой покрышкой, склонные к артерио-артериальным эмболиям. Для контроля над диабетической нейропатией рекомендуется прием препаратов тиоктовой (a-липоевой) кислоты, тиамина, актовегина. Все эти лекарственные препараты не противопоказаны при острых и хронических ЦВЗ. Таким образом, развитие мозгового инсульта как одного из наиболее тяжелых осложнений СД, формирующегося на фоне многочисленных системных повреждений, свойственных диабету, диктует необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов. При лечении таких больных требуется большая гибкость в выборе как базовой, так и симптоматической терапии.

About the authors

V. V Gudkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gudkova.valentina@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L. V Stakhovskaya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

K. S Meshkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

T. V Shanina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files