Age aspects of -adrenergic blocking agents dosing in arterial hypertension treatment using Bisoprolol application as an example

Full Text

С момента первого клинического применения -адре- ноблокатора (-АБ) пропранолола прошло чуть более 50 лет. За прошедшее время были детально изучены симпа- тоадреналовые механизмы сердечно-сосудистых заболе- ваний, получены данные о тканевой, органной и сосуди- стой специфичности рецепторного (1, 2, a и др.) аппарата, а также разработан и внедрен в клиническую практику целый перечень -адренергических препаратов с разной длительностью действия, кардиоселективностью (мето- пролол, атенолол, бетаксолол и бисопролол и др.) и вазо- дилататорной активностью (карведилол, небиволол). Проведенные клинические и экспериментальные иссле- дования, описанные в целом ряде аналитических обзоров [1-4], показали, что лечебное воздействие -АБ проявляет- ся в виде: снижения повышенного артериального давления - АД (антигипертензивный эффект) за счет уменьшения сер- дечного выброса, активности ренин-ангиотензиновой системы и центральных адренергических влияний; антиишемического действия за счет гемодинамической разгрузки сердца (снижение частоты сердечных сокра- щений - ЧСС, АД и силы сокращения миокарда), а также улучшения коронарной перфузии за счет удлинения диа- столы; пульсурежающего и антиаритмического эффекта за счет уменьшения синусового автоматизма, проведения по атриовентрикулярному узлу и эктопической активно- сти в результате удлинения процессов деполяризации и рефрактерных периодов. В качестве дополнительных механизмов терапевтического воздействия -АБ рас- сматриваются антиагрегантный и антисклеротический (мембраностабилизирующий, антипролиферативный и антиоксидантный) эффекты, уменьшение кардиотокси- ческих эффектов катехоламинов и улучшение барорефлекторной функции. Выявленные различия по раствори- мости -АБ в биологических средах позволили более эф- фективно применять препараты с учетом коморбидных состояний. Так, липофильные (жирорастворимые) пре- параты обладают высокой биодоступностью, метаболи- зируются в печени, хорошо проникают через биологические мембраны, в том числе - гематоэнцефалический барьер. Гидрофильные (водорастворимые) препараты выделяются в основном почками и не способны прохо- дить через гематоэнцефалический барьер. Важную роль в эволюции рекомендаций по клиниче- скому применению -АБ сыграла доказательная медици- на. С помощью многоцентровых исследований была под- тверждена необходимость применения -АБ для пред- отвращения инфаркта миокарда (ИМ), внезапной смерти, уменьшения частоты эпизодов ишемии, снижения смерт- ности у больных стабильной стенокардией, артериальной гипертензией (АГ), перенесших ИМ, при хронической сердечной недостаточности и наличии мерцательной аритмии [4]. В большинстве исследований применение -АБ начиналось с минимальных дозировок с последующим их уве- личением до максимально переносимых величин, кото- рые, как правило, превышали стартовые в 3-4 раза. Эти до- зировки рекомендовались для клинического применения, однако на практике они нередко не достигались в связи с определенным консерватизмом врачей, в том числе свя- занным с опасением побочных эффектов. Развитие по- следних являлось причиной снижения приверженности больных лечению. Наиболее полно нежелательные эффек- ты -АБ приведены в экспертном согласительном доку- менте по блокаторам -адренергических рецепторов. В этом документе справедливо отмечено, что -АБ приме- няются только в тех случаях, когда эффект от терапии пе- рекрывает его риск [2]. К одним из наиболее распространенных -АБ, успешно применяющихся на практике, относится препарат бисо- пролол. По данным российского фармако-эпидемиологи- ческого исследования ПИФАГОР IV (2013-2014 гг.), почти в каждом пятом случае (18,9%) лечения пациентов с АГ на- значался -АБ, причем каждым третьим (30,2%) в этой группе был препарат бисопролол [5]. К фармакологическим преимуществам бисопролола от- носятся высокая кардиоселективность, амфифильные свойства, позволяющие препарату растворяться как в ли- пидах, так и воде, высокая 90% биодоступность, отсутствие зависимости от приема пищи, достаточно быстрое (пик концентрации в крови через 3 ч после перорального прие- ма) и вместе с тем длительное, до 24 ч, действие, а также двойной путь печеночно-почечной метаболизации и вы- ведения. Дозозависимая линейная фармакокинетика бисо- пролола обеспечивает постоянное и предсказуемое тера- певтическое действие препарата при однократном суточ- ном приеме без необходимости коррекции дозы при пато- логии печени и почек и ограничения применения при ши- роком спектре коморбидных состояний при условии адек- ватного дозирования препарата [6-8]. Проведенные многоцентровые исследования подтвер- дили антигипертензивные свойства бисопролола, а также показали, что при его применении снижаются частота и длительность приступов стенокардии, предотвращается развитие и уменьшается смертность от ИМ, достигается антиаритмическое воздействие и уменьшается риск вне- запной смерти, улучшаются контроль симптомов и про- гноз хронической сердечной недостаточности [9, 10]. Избирательное воздействие бисопролола на 1-адренорецепторы значительно снижает риск развития побочных эффектов, связанных в первую очередь с блокадой 2-адре- норецепторов гладкой мускулатуры сосудов и бронхов. Эти эффекты имеют дозозависимый характер, в связи с чем в целях достижения максимально безопасного тера- певтического эффекта рекомендуется применять бисо- пролол в начальной минимальной дозировке, постепенно повышая ее под контролем ЧСС и АД с интервалами не ме- нее чем 2 нед. Лечение больных АГ рекомендуется начинать с дозы би- сопролола 5 мг, а у пациентов пожилого возраста и при хронической сердечной недостаточности - 1,25-2,5 мг, и лишь при подтверждении удовлетворительной переноси- мости терапии доза бисопролола может быть постепенно Таблица 1. Распределение исходных и скорригированных до- зировок бисопролола у больных АГ пожилого возраста (n=48) Дозы, мг Частота назначения Исходная доза Скорригированная доза абс. % aбс. % 2,5 15 31,2 25 52,1 5 33 68,8 18 37,5 7,5 - - 3 6,2 10 - - 2 4,2 Таблица 2. Распределение исходных и скорригированных дози- ровок бисопролола у больных АГ старческого возраста (n=65) Дозы, мг Частота назначения Исходная доза Скорригированная доза абс. % абс. % 1,25 - 0 15 23,1 2,5 44 67,7 38 58,4 5 21 32,3 10 15,4 7,5 - - 2 3,1 10 - - - - увеличена до 10 мг. Таким образом, в клинической практи- ке распределение терапевтических дозировок находится в 8-кратном терапевтическом диапазоне от 1,25 до 10 мг. В последние годы -АБ сохранили ведущие позиции при лечении АГ, однако энтузиазм их применения в связи с воз- можными нежелательными эффектами значительно уменьшился. При терапии АГ бисопролол, как правило, применяется в комбинации с тиазидовым диуретиком или в виде дополнительного средства к ингибитору ангиотен- зинпревращающего фремента (ИАПФ), или блокатору ре- цепторов ангиотензина II (БРА), или блокатору кальцие- вых каналов (БКК) [3, 5]. Все более активное использова- ние комбинированной фармакотерапии АГ, увеличиваю- щийся возраст больных и расширение коморбидности определили наметившуюся тенденцию к уменьшению те- рапевтических дозировок бисопролола. В этой связи прак- тический интерес представляет распределение в реальной клинической практике эффективных и безопасных дози- ровок бисопролола, особенно в проблемных возрастных группах пациентов. С этой целью нами были проанализированы результаты лечения бисопрололом двух групп больных АГ разных воз- растов. В первую группу вошли 48 пациентов с АГ (36 жен- щин и 12 мужчин) пожилого возраста (56±7,9 года) с уме- ренным и высоким сердечно-сосудистым риском. Из ис- следования были исключены больные с острой коронар- ной патологией, тяжелой сердечной, печеночной и почеч- ной недостаточностью, декомпенсированным сахарным диабетом. Бисопролол назначался в качестве второго- третьего дополнительного к ИАПФ, БРА, БКК или диурети- ку препарата для достижения целевого снижения АД (≤140/90 мм рт. ст.) и ЧСС (≥60 уд/мин), а также профилак- тики вегетативных нарушений и сердечной недостаточно- сти. Аналогичным образом и с аналогичной целью бисо- пролол был применен во 2-й группе, в которую вошли 65 пациентов, также преимущественно женщины (n=55), старческого возраста (87±6,4 года). Больные 1-й группы лечились амбулаторно, 2-й - стационарно. Стартовые до- зы бисопролола колебались от 2,5 до 5 мг и назначались с учетом исходных гемодинамических параметров (АД и ЧСС) и базисной антигипертензивной терапии. Коррек- ция дозировок с учетом изменения ЧСС, АД и развития по- бочных эффектов осуществлялась на протяжении первых 2 нед приема бисопролола. Распределение исходных и скорригированных дозировок бисопролола представлено в табл. 1, 2. В соответствии с инструкцией по применению старто- вые дозы бисопролола составили у пожилых больных 2,5 и 5,0 мг. Лишь у 5 пациентов потребовалось их увеличение до 7,5 мг (3 больных) и 10 мг (2 больных) для эффективно- го урежения пульса и снижения эктопической активности миокарда. У 1/4 больных исходная доза бисопролола 5 мг была снижена вдвое до 2,5 мг без ущерба для терапевтиче- ского эффекта, при этом удалось исключить первично раз- вившиеся нежелательные эффекты в виде брадикардии (3 пациента), артериальной гипотонии и физической сла- бости (4 больных), уродинамических расстройств (4 па- циента). Перераспределение дозировок бисопролола в группе пожилых больных представлено в табл. 1. В группе пациентов старческого возраста стартовые дозы бисопролола были значительно меньше и в основной массе не превышали 2,5 мг (см. табл. 2). Уменьшение дозировок би- сопролола было связано с большим риском развития побоч- ных эффектов лечения на фоне сопутствующей патологии, наличия тенденции к брадиаритмии, лабильности АГ, кашля с бронхообструкцией и других состояний, ограничивающих применение -АБ. По этим же причинам при подборе терапии возникла необходимость дальнейшего уменьшения те- рапевтической дозы бисопролола у большинства (81,5%) больных до 1,25-2,5 мг (см. табл. 2). Лидерами среди причин вынужденного снижения терапевтической дозы бисопроло- ла были развитие брадиаритмии (n=28), физическая сла- бость и головокружение (n=18), увеличение бронхообструк- ции (n=15), уродинамические нарушения (n=12). На фоне уменьшения дозы бисопролола выраженность пе- речисленных нежелательных эффектов снижалась без ущерба для основного терапевтического воздействия. Таким образом, более чем у 1/2 пациентов пожилого возраста и более чем у 80% больных старческого возраста эффективная и переносимая доза бисопролола составила 2,5-1,25 мг. У 1 пациента пожилого возраста и 3 больных старческого возраста коррекция дозы бисопролола не привела к уменьшению выраженности развившихся на стартовой дозе нежелательных эффектов, в связи с чем применение бисопролола было прекращено. При назначении бисопролола учитывались противопо- казания к его использованию в виде: острой и декомпенси- рованной хронической сердечной недостаточности, ат- риовентрикулярной блокады 2-3-й степени без электро- кардиостимуляции, синдрома слабости синусового узла, выраженной брадикардии (ЧСС<60 уд/мин), артериаль- ной гипотензии (систолическое АД<100 мм рт. ст.), тяже- лой бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, выраженного нарушения периферическо- го артериального кровообращения, наличия феохромоцитомы без приема -АБ, метаболического ацидоза, гиперчувствительности к компонентам препарата. Проведенный клинический анализ позволил определить следующие клинические ситуации, при которых лечение больных целесообразно проводить в малых дозах бисопролола 1,25-2,5 мг: пожилой и старческий возраст; применение антигипертензивной комбинации из 3 пре- паратов и более; наклонность к брадиаритмии; профилактика тахиаритмии; наличие кашля с признаками бронхообструкции; наклонность к ангиоспастическим, в том числе метеоза- висимым реакциям; распространенный атеросклероз церебральных и пери- ферических артерий; уродинамические нарушения (урообструкция, недержа- ние мочи); артериальная гипо-/гиперторния у женщин. Учитывая возрастные особенности, многочисленность и повышенный риск сопутствующих заболеваний, комби- нированное лечение пациентов пожилого и, особенно, старческого возрастов, в том числе с применением -АБ, необходимо осуществлять под более тщательным контро- лем АД, ЧСС, функции внешнего дыхания и диуреза. Пер- вые три показателя являются традиционными для оценки эффективности и безопасности лечения -АБ. Оценка ди- уретической реакции, в частности определение суточного ритма потребления жидкости и выделения мочи, практи- ческими врачами явно недооценивается. -АБ, в частности бисопролол, обладают свойством стимулировать детрузор мочевого пузыря и тем самым могут усиливать уродинами- ческие нарушения в виде усиления урообструкции у муж- чин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или недержанием мочи у женщин [11-13]. Особо важное значение эти механизмы приобретают в случаях комбинированного применения -АБ с диуретиками для терапии АГ и хронической сердечной недостаточности. Уменьшение терапевтической дозировки бисопролола до 1,25-2,5 мг снижает риск развития уродинамических на- рушений у пожилых пациентов. Таким образом, подводя итоги проведенного исследова- ния, можно сделать заключение о том, что в реальной кли- нической практике отмечается тенденция к расширению назначения малых доз бисопролола 1,25-2,5 мг, это свя- занно с увеличением возраста больных, ростом коморбид- ности и расширением применения бисопролола в составе комплексной многокомпонентной терапии. Достигаю- щееся при этом эффективное воздействие на целевые ге- модинамические показатели сопровождается снижением риска развития побочных эффектов и улучшением при- верженности пациентов лечению. Складывающаяся ситуа- ция обосновывает необходимость расширения производ- ства и применения на практике лекарственных форм би- сопролола в меньшей дозировке, в частности 2,5 мг. В этой связи следует приветствовать появление на отечественном фармацевтическом рынке препарата бисопролола в дози- ровке 2,5 мг Бидоп® Кор («Гедеон Рихтер»). У отечествен- ных врачей была возможность оценить на практике высо- кое качество и экономичность лечения препаратом Бидоп® в дозировках 5 и 10 мг. Внедрение препарата Бидоп® Кор сделает более удобным применение бисопро- лола в малых дозах, что расширит его использование у ши- рокого круга проблемных больных, в том числе пожилого и старческого возрастов.

About the authors

M. P Savenkov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mpsavenkov@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

S. N Ivanov

Hospital for Veterans of Wars №2 of the Department of Health of Moscow

127006, Russian Federation, Moscow, Oruzheinyi per., d. 43

L. N Shtandel

Hospital for Veterans of Wars №2 of the Department of Health of Moscow

127006, Russian Federation, Moscow, Oruzheinyi per., d. 43

A. M Savenkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Z. V Postnikova

Hospital for Veterans of Wars №2 of the Department of Health of Moscow

127006, Russian Federation, Moscow, Oruzheinyi per., d. 43

References