Features of adult cystic fibrosis, according to the national register in 2013

Full Text

М едицинский регистр - это организованная система, использующая наблюдательные методы исследования для сбора единообразных данных и служащая опреде- ленной научной, клинической или организационно-мето- дической цели. Современные медицинские регистры яв- ляются инструментом наблюдения над течением некото- рых социально значимых заболеваний: частых хрониче- ских неинфекционных нозологий и некоторых редких на- следственных патологий [1, 2]. Муковисцидоз (МВ) - тяжелое мультиорганное генетиче- ское заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследо- вания. В этиопатогенезе определяющую роль играют мутации в гене МВ, приводящие к дефекту хлорного канала, располо- женного в апикальной мембране слизеобразующих клеток. Итогом является развитие системной дисфункции экзокрин- ных желез с формированием вязкого обезвоженного секрета. Прогрессирующее гнойное поражение легких определяет тя- жесть состояния у 90-95% больных. В последние десятилетия отмечаются успехи в ведении МВ: выросли выживаемость и доля взрослых пациентов, значительно увеличилось общее число больных и улучшилось их качество жизни [3]. МВ - «европейское заболевание», наиболее часто встре- чающееся в странах Европы, Северной Америки, в Австра- лии и Израиле. В настоящее время почти во всех этих стра- нах созданы ежегодно обновляющиеся национальные ре- гистры больных МВ [4-6]. В России попытки создания общенациональной базы данных больных МВ предпринимались еще на рубеже XX-ХХI вв., однако общий регистр с единым форматом представления данных стал выходить только с 2011 г. В регистре 2011 г. представлены данные 1026 больных, в 2012 г. - 1309, в 2013 г. - 1968. Создание национального регистра больных МВ тесно связано с работой по созда- нию европейского регистра больных МВ. Европейский регистр - общая база данных больных МВ, которая вклю- чает большинство европейских стран и сформирована на основе общих единых параметров. Они включают: демо- графические показатели, данные по диагностике и гене- тике МВ, антропометрические показатели, респиратор- ный статус, микробиологический профиль дыхательных путей, легочные и внелегочные осложнения, объем тера- пии, проведение трансплантации. В европейском реги- стре 2010 г. проанализированы 32 248 больных, включая 359 российских пациентов, проживавших тогда в Москве и Московской области [7]. Особенностям МВ у пациентов старше 18 лет в нашей стране посвящены единичные ра- боты из центров взрослых пациентов с МВ Москвы и Санкт-Петербурга, анализа на общероссийской группе больных не проводилось [8]. Целью настоящей работы явилось выявление особен- ностей МВ во взрослом возрасте на основе данных реги- стра 2013 г. *Е.И.Кондратьева (Москва), А.Ю.Воронкова (Москва), М.В.Усачева (Москва), И.Л.Алимова (Смоленск), И.К.Ашерова (Ярославль), Г.В.Байкова (Уфа), А.В.Басилая (Тула), Е.В.Бойцова (Санкт-Петербург), В.Ю.Брисин (Краснодар), Е.А.Васильева (Самара), Т.Г.Васильева (Владивосток), С.В.Воронин (Вла- дивосток), Т.Е.Гембицкая (Санкт-Петербург), О.И.Голубцова (Чебоксары), Ю.В.Горинова (Москва), А.А.Дьячкова (Саранск), В.П.Дыбовская (Мурманск), Д.М.Иванова (Санкт-Петербург), Н.А.Ильенкова (Красноярск), Д.В.Кадырова (Казань), Ю.Э.Калинина (Тула), И.П.Каримова (Челябинск), Л.С.Козырева (Уфа), Ю.А.Кондакова (Новосибирск), Л.Е.Коновалова (Санкт-Петербург), Т.Ю.Корнеева (Омск), В.С.Леднева (Воронеж), Н.Б.Мерзлова (Пермь), В.В.Му- хачева (Томск), Л.П.Назаренко (Томск), А.Ф.Неретина (Воронеж), В.С.Никонова (Москва), О.Б.Новикова (Смоленск), Е.В.Осипова (Ижевск), П.И.Павлов (Чебоксары), Ю.С.Пинегина (Новосибирск), Т.А.Протасова (Кемерово), О.Г.Пятеркина (Казань), Н.П.Ревель-Муроз (Челябинск), Н.И.Романенко (Ново- сибирск), М.Г.Рыбалкина (Оренбург), Т.И.Сафонова (Омск), Н.А.Сацук (Нижневартовск), Д.Ф.Сергиенко (Астрахань), В.Н.Сероклинов (Барнаул), Т.В.Си- манова (Ижевск), О.И.Симонова (Москва), М.А.Скачкова (Оренбург), В.В.Смирнова (Рязань), И.И.Смирнова (Томск), О.И.Стародубцева (Ижевск), Е.В.Стежкина (Рязань), А.Ю.Томилова (Москва), И.Д.Успенская (Нижний Новгород), Т.А.Филимонова (Рязань), Л.А.Шабалова (Москва), В.В.Шадрина (Пермь), А.А.Шевлякова (Омск), В.Д.Шерман (Москва), В.В.Чикунов (Красноярск), Н.И.Капранов (Москва), А.Г.Чучалин (Москва). Организация работы регистра С 2011 г. структура данных регистра мало изменилась. Заполнялись индивидуальные данные по пациентам, ко- торые имели подтвержденный диагноз МВ на основании клинической картины, данных положительной потовой пробы и генетического исследования. Форма для запол- нения содержала следующие данные за отчетный год: возраст, пол, состояние - жив/мертв, возраст диагноза, наличие мекониевого илеуса при рождении, результат ге- нетического исследования на поиск мутаций МВ и пото- вого теста. Фиксировались: объем форсированного выдо- ха за первую секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), рост и масса тела пациента, из- меренные в день проведения спирометрии. Было отмече- но наличие хронической или интермиттирующей ин- фекции Pseudomonas aeruginosa, хронической инфекции Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Stenotrophomo- nas maltophilia, другой грамотрицательной флоры, нету- беркулезного микобактериоза. Учитывалось развитие следующих осложнений в текущем году: аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА), диабета, пневмо- торакса с дренированием грудной клетки, цирроза пече- ни, легочного кровотечения, амилоидоза, полипоза носа, остеопороза, электролитных расстройств. Также была описана терапия, которую получали пациенты: гиперто- нический раствор натрия хлорида, ингаляционные, пе- роральные и внутривенные антибиотики, бронходилата- торы, дорназа альфа, азитромицин в субингибирующей схеме, урсодезоксихолевая кислота, панкреатические ферменты, жирорастворимые витамины, кислородотера- пия, кинезитерапия. Отдельные графы посвящены нали- чию онкологического заболевания и трансплантации печени и легких. Нутритивный статус определяли по индексу массы тела (ИМТ), который вычисляли по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2). Для оценки роста, массы тела и ИМТ у детей использовали «Программное средство для развития роста и развития детей во всем мире» Всемирной организации здравоохранения [9]. Для определения вентиляционной способности легких анализировали ОФВ1 и ФЖЕЛ, пред- ставленные в процентах от должных значений (%долж.). У взрослых применяли должные значения Европейского со- общества угля и стали [10], у детей - должные значения по Polgar [11]. Регистр 2013 г. Рис. 1. Возрастая структура больных МВ в России в 2013 г. Гистограмма: возраст 140 120 100 80 60 40 20 0 Возраст, годы Число больных В регистр 2013 г. включены данные 74 регионов - субъ- ектов Российской Федерации, из них 29 субъектов РФ с функционирующими центрами МВ, которые зафиксиро- вали данные обо всех больных МВ в своем регионе (основ- ная группа), общее число таких больных составило 1739 человек. Также представлены области, края, респуб- лики, которые не имеют центров МВ, соответственно, по- казатели от них получены не по всем больным (зачастую пациенты из таких регионов наблюдаются в центрах Москвы, Санкт-Петербурга и других крупных городах РФ), сюда же относились регионы, которые представили дан- ные частично: только по взрослым или только по детям. Таких регионов 45, число больных в них - 229. Таким об- разом, общее число пациентов в регистре составило 1968 человек (1935 живых и 33 умерших). 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Статистическая обработка данных проводилась с помо- щью пакета прикладных программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США). В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния служили среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD) или медиана (Ме) - интерквартильный размах. Данная описательная статистика применялась для отражения показателей паци- ентов основной группы с полнотой представления данных (29 регионов - 1739 человек). При сравнении средних значений или медиан применя- лись t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни. Для оценки различий категориальных переменных в под- группах использовался 2. Уровень значимости считался достоверным при p<0,05. Данный анализ применялся при сравнении детей и взрослых на общей группе пациентов (1968 пациентов). Результаты Число больных в регионах, доля взрослых пациентов в каждом из них, а также отношение числа пациентов с МВ к общей численности населения, проживающего в каждом регионе, представлены в табл. 1. Возрастная структура больных представлена на рис. 1. Средний возраст больных составил 11,9±9,1 года, медиана возраста - 9,6 (14,1) года. Самый старший пациент в отчет- ном году наблюдался в Москве. Его возраст - 64,0 года, воз- раст самого младшего - 0,1 года. Доля пациентов 18 лет и старше - 25,9% (доля в основной группе больных). Среди больных преобладали мужчины (53,0%). На 31 декабря 2013 г. 1935 пациентов были живы, 33 больных умерли в течение отчетного года. Причиной смерти 23 из них являлось бронхолегочное поражение, по двое больных умерли вследствие поражения печени, ост- рой почечной недостаточности и несчастного случая, по одному пациенту умерли вследствие сердечно-сосудистой недостаточности и при проведении трансплантации лег- ких, причина смерти двоих больных неизвестна. Средний возраст смерти составил 17,1±8,8 года, медиана возраста смерти - 19,0 (12,3) года. Минимальный возраст смерти - 0,07 года, максимальный - 30,7 года Средний возраст установления диагноза по всем боль- ным составил 3,4±5,6 года, медиана - 0,8 (3,9) года. В воз- расте после 18 лет заболевание диагностировалось у 2,8% от общего числа больных и у 10,7% от числа взрослых. Ми- нимальный возраст диагностирования МВ - при рожде- нии, максимальный - в 59,0 года. Мекониевый илеус разви- вался у 110 больных, 90 из них потребовалось хирургиче- ское пособие. Доля больных, которым диагноз был уста- новлен по неонатальному скринингу, составила 36,0%. За отчетный 2013 г. диагноз МВ впервые установлен 149 пациентам: 143 детям и 6 взрослым. Возраст установ- ления диагноза за отчетный год составил 3,0±6,9 года, ме- диана - 0,2 (0,6) года. Минимальный возраст - при рожде- нии, максимальный - 43,0 года. Мекониевый илеус развил- ся у 11 пациентов (7,5% от числа установленных диагно- зов), 10 из них потребовалось хирургическое пособие. По неонатальному скринингу диагноз был установлен 111 больным, что составило 75,0% от всех выявленных слу- чаев МВ за отчетный год. Таблица 1. Число больных в регионах, доля взрослых, отношение числа пациентов с МВ к общей численности населения, проживающего в каждом регионе Регион Население (n) Больных МВ (n) Взрослых Частота на 100 тыс. абс. % Москва 11 979 529 321 115 35,83 2,680 Омская область 1 973 985 53 12 22,64 2,685 Кемеровская область 2 742 450 43 5 11,63 1,568 Новосибирская область 2 709 461 58 10 17,24 2,141 Ярославская область 1 271 672 41 10 24,39 3,224 Краснодарский край 5 330 181 78 19 24,36 1,463 Чувашская Республика 1 243 431 48 15 31,25 3,860 Красноярский край 2 846 475 46 4 8,70 1,616 Ленинградская область 1 751 135 26 6 23,08 1,485 Нижегородская область 3 289 841 80 10 12,50 2,432 Томская область 1 064 245 18 2 11,11 1,691 Республика Башкортостан 4 060 957 71 19 26,76 1,748 Пермский край 2 634 461 69 26 37,68 2,619 Астраханская область 1 013 840 15 3 20,00 1,480 Оренбургская область 2 016 086 47 7 14,89 2,331 Приморский край 1 947 263 40 10 25,00 2,054 Московская область 7 048 084 159 42 26,42 2,256 Тульская область 1 532 436 28 9 32,14 1,827 Республика Мордовия 818 566 11 3 27,27 1,344 Ханты-Мансийский автономный округ - Югра 1 584 063 41 8 19,51 2,588 Челябинская область 3 485 272 53 15 28,30 1,521 Мурманская область 780 401 21 4 19,05 2,691 Удмуртская Республика 1 517 692 40 17 42,50 2,636 Воронежская область 2 330 377 62 12 19,35 2,661 Смоленская область 975 188 13 3 23,08 1,333 Самарская область 3 213 289 101 23 22,77 3,143 Рязанская область 1 144 650 12 1 8,33 1,048 Алтайский край 2 398 751 36 5 13,89 1,501 Республика Татарстан 3 822 038 108 35 32,41 2,826 Другие регионы 62 887 856 229 113 Итого 141 413 675 1968 (61,98%) 563 28,61 Россия, расчетные данные 143 347 059 3175 821 25,88 2,215 Генетическое исследование было проведено 88,7% боль- ным: детям - в 87,5%, взрослым - в 91,0% случаев. Общая суммарная частота идентифицированных аллелей состави- ла 80,5%, у детей выявлено 77,6% аллелей, у взрослых - 87,5%. Среди российских пациентов выявлено 112 различных мутаций гена МВ. Аллельная частота представлена в поряд- ке убывания: F508del - 52,21%, СFTRdele 2,3 - 5,94%, E92K - 2,58%, 3849+10kbC>T - 2,18%, 2184insA - 1,69%, 2143delT - 1,67%, N1303K - 1,46%, W1282X - 1,43%, G542X - 1,09%, L138ins - 1,00%, 394delTT - 0,89%, R334W - 0,86%, 1677del- TA - 0,77%, S1196X - 0,40%, 3272-16T>A - 0,34%, 2789+5G> A - 0,34%, 3821delT - 0,32%, W1282R - 0,26%, 3944delGT - 0,20%, 712-1G>T - 0,17%, R553X - 0,17%, S466X - 0,17%, 3849G>A - 0,17%, 621+1G>T - 0,17%, R347P - 0,14%, 4015delA - 0,14%, S466X-R1070Q - 0,14%, W1310X - 0,12%, G85E - 0,12%, 1898+1G>A - 0,12%, CFTRdup6b-10 - 0,12%, R117H - 0,09%, L1335P - 0,09%, R785X - 0,09%, R1162X - 0,09%, S1159F - 0,09%, S945L - 0,09%, 4428insGA - 0,09%, 1367del5 - 0,09%, S1159P - 0,09%. Дважды встречались сле- дующие мутации (частота 0,06%): R1066C, 624delT, 3659delC, Q493R, Y84X, 2184delA, 4022insT, 604insA, 1898+1G>C, 1898+2T>C. Однократно зафиксированы сле- дующие мутации (частота 0,03%): I1226R, I148T, A141D, R1158X, 2118del4, 1716+1G>A, 324delC, R709X, G551D, W19G, P988R, W401X, CFTRdele1-11, L863X, R75X, 4382delA, 3272-11A>G, 2790-2A>G, S549N, CFTRdele2-8, G480D, 1898+3A>G, 5T, 1717-1G>A, 2114delT, 3272-26A>G, 4025delG, L812X, 3457delA, c.3532-3535dup, 4005+1G>T, c.1243-1247delT, CFTRdele19-22, 2183AA>G, D572N, 175delC, Y569H, G480S, K329X, G461E, D579Y, CFTRdele 8, Q359K-T360K, E403D, F1078I, 4095+1G>T, Y569D, 3321delG, 1725delT, K1468R, 1366delG, 1248+1G>A, K598ins, Q98R, 2043delG, T604I, Q1476X, 1680-1G>C, 1027delG, 4005+1G>A, D1152H, 1525-1G>A. Две мутации были определены у 68,3% от числа больных, которым проводилось генетическое исследование, одна - у 24,5%, ни одной мутации не удалось выявить у 7,2% боль- ных. Две мутации выявлены у 62,8% детей и 81,6% взрос- лых, одна - у 29,7% и 11,8%, ни одной мутации - у 7,5% и 6,6% детей и взрослых соответственно. Первые 10 по аллельной частоте мутаций среди детей и взрослых представлены в табл. 2. У детей из 10 мутаций имелись 2 «мягкие» (E92K и L138ins) с суммарной аллель- ной частотой 3,1%, у взрослых - 4 «мягкие» мутации (3849+10kbC>T, E92K, R334W, L138ins) с суммарной часто- той 11,46%. Суммарная аллельная частота первых 10 мута- ций у детей составила 71,07%, среди взрослых - 72,34%. По стране доля гомозигот по F508del составила 29,2%, гетерозигот - 46,0%, генотипов без F508del - 24,8%. Часто- та гомозигот, гетерозигот по F508del и генотипов без F508del среди детей и взрослых представлена в табл. 3, а в зависимости от 4-летних возрастных «шагов» - на рис. 2. При оценке микробиологического профиля респира- торного тракта выявлено проградиентное снижение с воз- растом инфицирования S. aureus и симметричное возрас- тание частоты высева грамотрицательной флоры (рис. 3). Таблица 2. Первые 10 по аллельной частоте мутаций среди детей и взрослых (в порядке убывания) Дети Взрослые Мутация % Мутация % F508del 53,75 F508del 48,54 CFTRdele2,3 6,15 CFTRdele2,3 5,44 E92K 2,12 3849+10kbC>T 5,44 W1282X 1,63 E92K 3,69 2184insA 1,63 2143delT 2,23 2143delT 1,43 2184insA 1,85 N1303K 1,30 N1303K 1,85 G542X 1,14 R334W 1,26 L138ins 0,98 L138ins 1,07 1677delTA 0,94 W1282X 0,97 Таблица 3. Частота гомозигот и гетерозигот по F508del, а также генотипов без F508del среди детей и взрослых Генотипы Дети Взрослые p F508del/F508del, % 31,2 24,5 0,047 F508del/не F508del, % 45,1 48,2 0,238 не F508del/не F508del, % 23,7 27,3 0,106 Таблица 4. Распределение микрофлоры респираторного тракта в зависимости от возраста Флора Дети Взрослые p S. aureus, % 53,9 49,6 0,099 P. aeruginosa (хроническое инфицирование), % 25,2 51,9 <0,001 P. aeruginosa (интермиттирующий высев), % 16,3 8,9 <0,001 B. cepacia complex, % 4,8 17,5 <0,001 S. maltophilia, % 3,7 3,8 0,867 НПГОФ, % 11,0 13,0 0,626 Нетуберкулезный микобактериоз, % 0,5 1,9 0,055 Наибольшая частота инфицирования S. aureus - в воз- растной группе 4-8 лет, где она составила 61,9%, P. aerugi- nosa - в 24-28 лет с частотой 54,8%, максимальное инфи- цирование В. сepacia - в 20-24 года, 24,2%, S. maltophilia - в 28-32 года, 10,5%, а непсевдомонадная грамотрицательная флора (НПГОФ) достигает своего пика в 16-20 лет, ее ча- стота составила 19,7%. Частота инфицирования дыхательных путей различной флорой представлена в порядке убывания: S. aureus - 53,8%, P. aeruginosa (хроническое инфицирование) - 31,8%, B. cepacia complex - 7,9%, S. maltophilia - 3,9%. В 11,4% случаев дыхательные пути больных были хронически ин- фицированы другой грамотрицательной флорой. Доля ин- термиттирующего инфицирования дыхательных путей P. aeruginosa в общей группе больных составила 14,8%, а пациентов, инфицированных нетуберкулезными мико- бактериями, - 0,8%. В табл. 4 отражена асимметрия распределения различ- ной флоры между детьми и взрослыми. Рис. 2. Распределение гомозигот, гетерозигот по F508del и генотипов без F508del в зависимости от возраста больных. % 100 90 80 70 60 50 Средние показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ по группе составили 75,2±26,9 и 84,5±24,5%долж. соответственно. На рис. 4 про- демонстрировано изменение структуры ОФВ1 в зависимо- сти от возраста больных. Показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ у детей составили 83,2±23,9 и 89,6±22,8%долж. соответственно, что достоверно выше (p<0,001), чем среди взрослых, у ко- торых аналогичные показатели составили 62,2±26,5 и 77,2±24,5%долж. соответственно. Показатели нутритивного статуса среди детей состави- ли: медиана (IQR) перцентиля массы тела - 32,4 (53,6), ро- ста - 30,9 (54,7), ИМТ - 31,5 (55,8). Показатели нутритив- ного статуса среди взрослых составили: медиана (IQR) массы тела - 54,0 (13,0) кг, роста - 170,0 (13,0) см, ИМТ - 18,8 (3,7) кг/м2. На рис. 5 отражена частота развития сахарного диабета с ежедневным применением инсулина, пневмоторакса (с дренированием грудной клетки), кровохарканья, остео- пороза и применения кислородотерапии в зависимости от возраста больных. Рис. 3. Изменение микробиологического профиля респираторного тракта с увеличением возраста пациентов. На рис. 6 представлено изменение структуры поражения печени в зависимости от возраста больных. Среди пациен- тов старше 32 лет цирроз печени не встречался. 40 30 20 10 0 0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 >32 Возраст, лет 70 60 50 40 30 20 10 0 Частота, % Не F508del/не 508del S. aureus P. aeruginosa B. cepacia S. maltophilia НПГОФ 0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 >32 Возраст, лет F508del/не F508del F508del/F508del Сравнительный анализ частоты осложнений между детьми и взрослыми представлен в табл. 5, а объема меди- каментозной и немедикаментозной терапии - в табл. 6. Обсуждение Впервые в нашей стране представлена однотипная ин- формация о приблизительно 2 тыс. больных МВ (регистры 2011 и 2012 гг. содержали информацию о почти в 2 раза меньшем числе пациентов: 1026 и 1309 пациентов соот- ветственно). Впервые в регистре отражены данные о числе больных, превышающем более 1/2 расчетного числа паци- ентов в России. Таким образом, на настоящий момент ре- гистр 2013 г. - наиболее масштабный среди опубликован- ных российских регистров больных МВ, что касается не только числа больных, но и большей качественной насы- щенности показателей (по сравнению с предыдущими ре- гистрами отражены некоторые новые данные). Другой особенностью настоящего ежегодного отчета по сравнению с прошлыми годами является относительно большая доля взрослых пациентов (28,61%). Это, во-пер- вых, закономерно обусловлено постепенным увеличением числа больных старше 18 лет, во-вторых, особенностями организации работы регистра: среди 229 пациентов, кото- рые не влились в структуру полностью заполненных ре- гионов, 113 - взрослые больные, большинство из них на- блюдаются в НИИ пульмонологии (Москва). Неоднородная распространенность МВ в разных регио- нах сохраняется и по данным настоящего регистра. Веро- ятные причины данного обстоятельства обсуждались на- ми ранее: генетическая неоднородность населения и, со- ответственно, неравномерная концентрация мутаций МВ в разных этнических группах, а также наличие центров МВ в регионе, накопленный в них опыт диагностики и тера- пии, адекватное лекарственное обеспечение на уровне субъекта РФ [12]. Работа центра МВ, как и возможность до- ступного медикаментозного лечения, может определять разную выявляемость заболевания и выживаемость на уровне конкретного региона. Одним из индикаторов выживаемости можно рассмат- ривать долю взрослых среди общего числа пациентов. Это, разумеется, обусловлено профессиональной работой дет- ских центров МВ, а также преемственностью со стороны терапевтической службы. Необходимо отметить, что в тех регионах, где наряду с детскими центрами существуют и взрослые центры МВ и, соответственно, продолжает осу- ществляться последовательное ведение больных старше 18 лет, доля взрослых пациентов относительно высока. Это обусловлено увеличением продолжительности жизни больных, перешедших из педиатрической сети, а также увеличением численности больных за счет выявления МВ у взрослых. Именно взрослый центр МВ на уровне региона осуществляет и должен осуществлять диагностику среди групп риска, по аналогии с такими же задачами детского центра. Диагностика МВ во взрослом возрасте зачастую отож- дествляется с наличием «мягких» мутаций. Такие мутации, принадлежащие к IV и V классам, предполагают наличие остаточной функции хлорного канала и приводят к мень- шим нарушениям, чем «тяжелые» (I-III классы), что фор- мирует некоторые особенности «мягких» генотипов: от- сутствие или позднее развитие панкреатической недоста- точности, крайне редкое развитие осложнений со сторо- ны органов пищеварения и, в большинстве случаев, более поздний дебют респираторной симптоматики [13]. Эти факты определяют позднюю, а нередко - очень позднюю диагностику у больных с «мягким» генотипом. Обсуждае- мая нами ранее закономерность относительно высокой частоты «мягких» мутаций среди российских пациентов подтверждается и в регистре 2013 г.: общая аллельная ча- стота таких мутаций составила 8,25% [12]. Рис. 4. Гистограмма распределения ОФВ1 среди детей и взрослых. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Дети (5-18 лет) Взрослые (старше 18 лет) <40%долж. 40-70%долж. >70%долж. Рис. 5. Изменение частоты осложнений заболевания с увеличением возраста пациентов. Частота развития АБЛА, сахарного диабета с ежедневным применением инсулина, пневмоторакса (с дренированием грудной клетки), кровохарканья, остеопороза и применения кислородотера- пии в зависимости от возраста больных. 35 30 25 20 15 10 5 АБЛА Диабет Пневмоторакс Кровохарканье Кислородотерапия* Остеопороз 0 <8 8-16 16-24 24-32 Возраст, лет >32 *Объем кислородотерапии взят из раздела «Лечение», здесь отождествляется с дыхательной недостаточностью. Рис. 6. Структура поражения печени в зависимости от возраста больных. 45 40 35 Поражение печени без цирроза Цирроз печени, о гипертензии неизвестно Цирроз печени без портальной гипертензии Цирроз печени с портальной гипертензией <8 Возраст, лет 30 25 20 15 10 5 0 8-16 16-24 24-32 >32 Частота, % Частота, % Число пациентов, % Регистр продемонстрировал очевидную асимметрию во встречаемости мутаций МВ среди взрослых и детей. Важ- ной особенностью стала более высокая частота «мягких» мутаций среди пациентов старше 18 лет. Так, среди первых по частоте 10 мутаций доля «мягких» у взрослых больных почти в 4 раза превышает таковую у детей. Этому факту есть очевидное объяснение: лучшая выживаемость и за- поздалая выявляемость «мягких» генотипов за счет более щадящего поражения органов-мишеней. Этой же законо- мерности отвечает изменение структуры генотипов, вклю- чающих мутацию F508del: максимальная доля «тяжелого» генотипа F508del/F508del в первые годы жизни сменяется Таблица 5. Частота различных осложнений МВ в зависимости от возраста больных Осложнение Все Дети Взрослые p АБЛА, % 1,5 1,2 2,1 0,093 Сахарный диабет с ежедневным приемом инсулина, % 3,7 1,8 8,3 <0,001 Пневмоторакс, потребовавший дренирования грудной клетки, % 0,6 0,2 1,7 <0,001 Цирроз печени с портальной гипертензией/гиперспленизмом, % 3,6 3,3 4,4 0,257 Цирроз печени без портальной гипертензии/гиперспленизма, % 4,3 4,2 4,6 0,704 Цирроз печени, данных о портальной гипертензии нет, % 0,2 0,2 0,2 0,830 Поражение печени без цирроза, % 22,4 22,5 22,0 0,826 Легочное кровотечение, % 1,8 0,4 5,2 <0,001 Остеопороз (низкая костная масса), % 11,8 4,2 26,8 <0,001 Полипоз верхних дыхательных путей, % 17,3 16,0 23,1 0,005 Электролитные расстройства, % 4,8 6,6 0,4 <0,001 Наличие онкологического заболевания, % 0,3 0,2 0,6 0,116 Электролитные расстройства, % 4,5 5,3 0,3 <0,001 Амилоидоз, % 0,2 0 0,6 0,038 Таблица 6. Объем медикаментозной и немедикаментозной терапии МВ в зависимости от возраста больных Терапия Все Дети Взрослые p Гипертонический раствор натрия хлорида, % 37,1 41,6 25,7 <0,001 Антибиотики ингаляционные, % 40,7 35,5 46,5 0,001 Антибиотики внутривенные, % 66,0 62,1 76,2 <0,001 Антибиотики пероральные, % 76,8 71,6 90,2 <0,001 Бронходилататоры, % 65,9 60,9 78,8 <0,001 Глюкокортикостероиды ингаляционные, % 23,5 14,6 46,2 <0,001 Глюкокортикостероиды системные, % 6,3 5,9 7,3 0,239 Дорназа альфа, % 93,3 94,9 89,2 <0,001 Азитромицин, % 35,1 32,3 42,3 <0,001 Урсодезоксихолевая кислота, % 92,5 95,4 84,9 <0,001 Панкреатические ферменты, % 93,0 97,2 84,5 <0,001 Жирорастворимые витамины, % 89,2 92,7 80,2 <0,001 Кинезитерапия, % 76,3 83,1 58,7 <0,001 Кислородотерапия, % 5,4 2,1 13,9 <0,001 снижением частоты среди пациентов старшей возрастной группы. Генетическое исследование не проводилось каждому 10-му больному в регистре, несмотря на очевидную необходи- мость в верификации генетического диагноза в наступаю- щую эпоху патогенетической терапии МВ. Это частично объяснимо тем, что значительную долю в регистре состав- ляют дети первого года жизни, которым еще не успели сде- лать генетическое исследование. Учитывая, что в большин- стве регионов ДНК-диагностика является платной, доступ- ность ее может быть снижена по социальным причинам. Выявляемость мутаций среди взрослых выше, чем у детей, почти на 10%, что можно объяснить широким применени- ем в последние годы в двух основных центрах МВ взрос- лых в Москве и Санкт-Петербурге секвенирующих мето- дик, значительно улучшающих определение мутаций. В микробиологическом профиле респираторного трак- та отмечено увеличение с возрастом инфицирования грамотрицательной флорой. Обращает на себя внимание значительный рост доли B. cepacia cреди взрослых боль- ных с эпидемическим пиком среди пациентов в возрасте 20-24 лет. Настоящее обстоятельство не может не беспо- коить из-за чрезвычайно негативного влияния инфициро- вания В. сepacia на выживаемость больных. Кроме высокой доли B. cepacia, в общем, взрослый возраст - тот период жизни больного МВ, который в значительной степени ас- социирован с грамотрицательной инфекцией дыхатель- ных путей. Кроме «классического» грамотрицательного микроорганизма P. aeruginosa все большую роль играет НПГОФ, среди которой доминирует Achromobacter sp. Необходимо отметить следующие обстоятельства: стремительный рост инфицирования P. aeruginosa и другой грам- отрицательной флорой с 4 до 16 лет, приводящий к 50% инфицированию грамотрицательной флорой к рубежу в 18 лет, а также доминирование микст-инфицирования во взрослом возрасте - наряду с высокой долей грамотрица- тельной инфекции сохраняется высокий процент инфи- цирования S. aureus. Результаты оценки респираторной функции продемон- стрировали существенную долю обструктивных измене- ний и нарастание этих изменений с взрослением боль- ных, доказательством чего являются достоверно меньшие показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ среди взрослых по сравнению с детьми. Возрастные закономерности существуют и для боль- шинства осложнений МВ: незначительная доля большин- ства осложнений среди детей и повышение частоты в не- сколько раз среди взрослых. Ряд из них тесно связан с ге- нетикой МВ, как, например, сахарный диабет, увеличи- вающаяся c возрастом частота которого представляет большую клиническую проблему, а само его развитие определяется «тяжелым» генотипом. Практически только у «тяжелых» генотипов встречается и цирроз печени. Не- смотря на отсутствие достоверных различий в частоте цирроза печени среди детей и взрослых, интересным фактом является отсутствие этого осложнения среди па- циентов старше 32 лет. Вероятные причины этого обстоя- тельства, во-первых, в том, что в старшей возрастной группе доминируют «мягкие» генотипы, протективные в отношении цирроза печени, во-вторых, больные с МВ, осложненным циррозом печени, возможно, имеют более низкую выживаемость. Специфическим осложнением детского возраста являются электролитные расстройства (псевдосиндром Барттера), которые у взрослых встре- чаются крайне редко. Большинство же осложнений МВ является следствием хронического прогрессирующего течения заболевания и развивается вследствие как де- структивных процессов в легочной ткани (пневмоторакс и легочное кровотечение), так и длительно текущего си- стемного воспаления (остеопороз, амилоидоз). Более тяжелое снижение респираторной функции, вы- сокая доля грамотрицательной инфекции респираторно- го тракта и большая частота осложнений среди пациен- тов старше 18 лет определили значительные отличия между детьми и взрослыми в объеме проводимой тера- пии. Большинство препаратов, связанных с терапией хронического бронхолегочного процесса, достоверно чаще назначаются у взрослых, что необходимо для стаби- лизации непрерывно прогрессирующего гнойного вос- паления в респираторном тракте у больных старше 18 лет. С другой стороны, меньшая частота применения панкреатических ферментов среди взрослых, безуслов- но, связана с более высокой распространенностью среди больных 18 лет преимущественно легочной формы забо- левания, вследствие большего числа «мягких» генотипов. Этим же можно и объяснить и меньшее назначение урсо- дезоксихолевой кислоты. Снижение частоты примене- ния кинезитерапии взрослыми по сравнению с детьми, вероятно, связано с отсутствием достаточного времени на этот вид лечения с учетом взрослого образа жизни, от- сутствием контроля родителей и возможностью само- стоятельно принимать решения относительно терапии. Возможно, большая самостоятельность определяет и чуть меньший объем терапии дорназой альфа среди взрослых. Заключение В России ежегодно публикуется регистр больных МВ. Ре- гистр позволяет оценить основные демографические, ге- нетические, функциональные, микробиологические и клинические характеристики больных МВ, сравнить их между регионами и с международными показателями. Настоящий регистр является самым масштабным, объ- единяющим данные 1968 больных МВ. На основании данных регистра можно убедительно сказать, что МВ во взрослом возрасте отличается от тако- го у детей большей встречаемостью «мягких» мутаций, значительным снижением респираторной функции, большей частотой легочных и внелегочных осложнений, а также необходимостью в большем объеме проводимой терапии.

About the authors

S. A Krasovskii

Scientific-Research Institute for Pulmonology

Email: sa_krasovsky@mail.ru
105077, Russian Federation, Moscow, ul. 11-ia Parkovaia, d. 32

E. L Amelina

Scientific-Research Institute for Pulmonology

Email: eamelina@mail.ru
105077, Russian Federation, Moscow, ul. 11-ia Parkovaia, d. 32

N. Yu Kashirskaia

Medical Genetics Research Center

Email: kashirskayanj@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, ul. Moskvorech'e, d. 1

A. V Cherniak

Scientific-Research Institute for Pulmonology

Email: achi2000@mail.ru
105077, Russian Federation, Moscow, ul. 11-ia Parkovaia, d. 32

References

Supplementary files