Management of patients with infectious endocarditis at the present stage

Full Text

И нфекционный эндокардит (ИЭ) - заболевание ин- фекционной природы с первичной локализацией возбудителя на клапанах сердца, пристеночном эндокар- де, реже - на эндотелии аорты и крупных артерий, проте- кающее с возможной генерализацией септического процесса и развитием иммунопатологических проявлений. В современных условиях проблема ИЭ сохраняет свою значимость. Заболеваемость, по данным разных авторов, со- ставляет от 3 до 7 случаев на 100 тыс. пациенто-лет. Однако даже на фоне достигнутого прогресса в ранней диагностике и лечении ИЭ по-прежнему характеризуется тяжелыми осложнениями и высоким уровнем смертности, занимая 3-4-е место среди наиболее распространенных жизнеугро- жающих инфекций. При расчете индекса DALY (Disability Adjusted Life Year) - показателя, рекомендуемого Всемирной организацией здравоохранения для оценки глобального бремени болезней, - на долю ИЭ в течение года приходится 1,58 млн потенциальных лет жизни, потерянных из-за преждевременной смерти и нетрудоспособности [1]. Чрезвычайная актуальность данной проблемы обуслов- ливает пристальное внимание к ней со стороны националь- ных и международных научных медицинских ассоциаций, многие из которых за последнее время опубликовали как первичные, так и обновленные варианты рекомендаций по данной теме. Материалы этих рекомендаций, несомненно, важны как для научных работников, так и для практических врачей, занимающихся курацией больных ИЭ. В настоящем обзоре будут рассмотрены основные поло- жения, касающиеся диагностики, лечения и профилактики ИЭ, с учетом материалов, представленных в обновленных рекомендациях Европейского кардиологического обще- ства (European Society of Cardiology - ESC) 2015 г. [2]. Одним из важнейших вопросов, находящихся в центре внимания указанных рекомендаций, является новая кон- цепция специализированных центров и мультидисципли- нарной команды, занимающейся лечением ИЭ, - Endocar- ditis Team. Учитывая выраженный клинический полиморфизм ИЭ, в указанную команду должны входить врачи раз- ных профилей (кардиологи, ревматологи, невропатологи, инфекционисты, микробиологи, кардиохирурги, специа- листы по инструментальной диагностике и т.д.), обладаю- щие высоким уровнем компетентности в отношении рас- сматриваемого заболевания. Специализированный центр, куда предполагается направлять больных ИЭ для консуль- тации и лечения, должен быть хорошо оснащен для безот- лагательного проведения необходимых высокотехноло- гичных медицинских манипуляций и выполнения кардио- хирургических и, при возможности, нейрохирургических операций. По данным французских исследователей, при- менение принципа Endocarditis Team привело к значимому снижению 1-летней летальности от ИЭ с 18,5 до 8,2% [3]. Этиология Как видно из табл. 1, на сегодняшний день ведущую этио- логическую роль в развитии ИЭ играют стафилококки. Это обусловлено широким применением в клинической прак- тике инвазивных диагностических и лечебных манипуля- ций, интенсивным развитием кардиохирургии, а также распространением потребления наркотиков. Зеленящие стрептококки, ранее занимавшие главные позиции в этио- логии ИЭ, в настоящее время отошли на второй план. Не- обходимо отметить увеличение частоты энтерококкового ИЭ, что, учитывая нарастающую устойчивость этого возбу- дителя к антибиотикам, влечет за собой серьезные пробле- мы в лечении. Грибковый ИЭ чаще развивается у наркома- нов, пациентов с искусственными клапанами сердца и больных с подавленным иммунитетом. В качестве редко встречающихся этиологических факторов ИЭ указываются риккетсии (Coxiella burnetii), бруцеллы, хламидии и легио- неллы. Поскольку выделение перечисленных микроорга- низмов требует особых условий культивирования, доступ- ных только в хорошо оснащенных микробиологических лабораториях, упомянутая инфекция может быть иденти- фицирована с помощью серологических тестов. Таблица 1. Этиология ИЭ [4, в модификации] Патогены Частота, % В целом ИЭНК ИЭНК «внутривенных» наркоманов ИЭКП ИЭВУ Staphylococcus spp. 40,3 35,3 55,8 43,2 58,8 Staphylococcus aureus 23,6 25,8 50,0 15,3 26,6 MSSA 84,5 84,5 92,3 83,2 82,3 MRSA 15,5 15,5 7,7 16,8 17,7 Коагулазонегативные стафилококки 16,7 9,7 7,7 28,8 31,5 Streptococcus spp. 24,4 30,5 15,4 17,1 10,1 Streptococcus bovis 6,4 7,4 0 6,5 3,0 Streptococcus viridans 12,3 16,0 13,5 7,5 4,1 Другие стрептококки 5,5 7,3 1,9 3,0 5,3 Enterococcus spp. 12,7 13,2 9,6 15,3 3,6 Другие грамположительные микробы 1,4 1,3 3,8 1,5 1,1 Грамотрицательные микробы 5,2 4,9 0 5,0 8,9 Грибы 2,4 1,9 3,8 3,0 3,6 Негативная гемокультура 14,7 14,0 9,6 14,8 18,9 Примечание. MSSA - метициллинчувствительные S. aureus. Клиника Клиническая симптоматика ИЭ развивается, как прави- ло, спустя 2 нед с момента возникновения бактериемии (табл. 2). Одним из частых и наиболее ранних симптомов заболевания является лихорадка (в большинстве случаев неправильного типа), сопровождающаяся ознобом разной выраженности. В то же время температура тела может быть субфебрильной (и даже нормальной) у пожилых и исто- щенных пациентов, при застойной недостаточности кро- вообращения, печеночной и/или почечной недостаточно- сти. Характерны значительная потливость, быстрая утом- ляемость, прогрессирующая слабость, анорексия, быстрая потеря массы тела (до 10-15 кг). Периферические симптомы ИЭ, описываемые при клас- сической клинической картине, в настоящее время встре- чаются значительно реже, в основном при длительном и тяжелом течении болезни у пожилых пациентов. Однако геморрагические высыпания на коже, слизистых оболоч- ках и переходной складке конъюнктивы (симптом Луки- на), узелковые плотные болезненные гиперемированные образования в подкожной клетчатке пальцев кистей или на тенаре ладоней (узелки Ослера), мелкие эритематозные высыпания на ладонях и подошвах (повреждения Джей- нуэя), а также овальные с бледным центром геморрагиче- ские высыпания на глазном дне (пятна Рота) по-прежнему сохраняют свою диагностическую значимость и входят в состав малых клинических критериев. Симптомы поражения опорно-двигательного аппарата встречаются в 40-60% случаев, нередко являясь начальны- ми признаками, а иногда и опережая на несколько месяцев истинную картину ИЭ. При этом у 1/3 больных выявляют моно- или олигоартрит с преимущественным поражением коленных и голеностопных суставов, реже - мелких суста- вов кистей и стоп. Характерны распространенные миал- гии и артралгии. Примерно в 20% случаев встречаются тендиниты и энтезопатии, сочетание которых с пораже- нием суставов нижних конечностей может напоминать клиническую картину при реактивных артритах. Возмож- но развитие септических артритов разной локализации (чаще у наркоманов). Интенсивный болевой синдром в нижнем отделе спины может развиваться как без видимых причин, так и вследствие метастатического бактериально- го дисцита или позвонкового остеомиелита. Ведущий клинический синдром заболевания - эндокар- дит с быстрым (примерно 3 нед) формированием клапан- Таблица 2. Клиническая симптоматика ИЭ (сводные данные) Симптомы Частота, % Общие: 78-94 37-80 70 66-91 50 52-70 35-50 Поражение опорно-двигательного аппарата: 60 20 25-38 14-25 20 12-15 15 4,6-19 Васкулиты 18-60 Миокардит 12 Перикардит 18 Гломерулонефрит 28-41 Поражение центральной нервной системы 20-40 Гепатомегалия 15-66 Спленомегалия 31-70 лихорадка ≥38°С озноб повышенная потливость слабость, утомляемость одышка отсутствие аппетита потеря массы тела артриты артралгии миалгии тендиниты, энтезопатии боль в спине спондилодисцит остеомиелит позвонков ной регургитации, преимущественно аортальной. В послед- нее время наблюдается учащение локализации процесса и на других клапанах сердца. По сводным данным, средняя ча- стота первичного поражения аортального клапана при ИЭ составляет 36-66%, митрального - 30-36%, митрального и аортального одновременно - 10-20%, трикуспидального - 4-6%, клапана легочной артерии - 2-3%, прочей локализа- ции - 10-15%. Нередко развивается миокардит, сопровож- дающийся дилатацией полостей сердца, глухостью тонов и прогрессированием недостаточности кровообращения. В 10-18% случаев встречается эфемерный фибринозный перикардит. В отдельных случаях при прорыве миокардиального абсцесса возможен гнойный перикардит. Следует отметить, что нарастание застойной недостаточности кро- вообращения у пожилых пациентов может быть одним из косвенных симптомов развивающегося ИЭ. Поражение почек протекает чаще по типу очагового или диффузного гломерулонефрита, у части больных воз- никают тромбоэмболические инфаркты или абсцессы. В 5-30% случаев развивается почечная недостаточность разной степени выраженности, в 3% (при длительном течении болезни) - амилоидоз. Более чем у 1/2 больных наблюдается спленомегалия, ее степень обычно коррелирует с длительностью болезни. Однако ранняя диагностика и назначение соответствую- щего лечения ведут к снижению частоты развития данного симптома, в достаточной степени характерного для ИЭ. Поражение центральной или периферической нервной системы встречается у 20-40% больных ИЭ и яв- ляется ведущим синдромом в клинической картине заболе- вания в 15% случаев. Неврологическая патология при ИЭ отличается достаточным разнообразием. Наиболее харак- терно развитие ишемического инсульта, обусловленного тромбоэмболией в русле средней мозговой артерии, что составляет 90% всех случаев поражения центральной нерв- ной системы. Данный синдром может развиваться на всех стадиях болезни (в том числе во время лечения и после его окончания), однако наиболее часто он встречается в тече- ние первых 2 нед от начала антибактериальной терапии. У 2-10% больных наблюдается геморрагический инсульт, обусловленный разрывом микотических аневризм мозго- вых сосудов. В отдельных случаях развивается гнойный менингит или эмболические абсцессы мозга. У пожилых пациентов возможно появление симптомов токсической энцефалопатии разной степени выраженности вплоть до развития галлюцинаций и делирия. Следует иметь в виду, что развитие неврологических осложнений возможно даже на поздних сроках антибактериальной терапии. Тромбоэмболические осложнения, оказывающие значимое влияние на течение и прогноз заболевания, встречаются в 20-50% случаев, с наиболее частой локализа- цией в легких, селезенке и головном мозге. Выделяют не- сколько факторов, ассоциирующихся с нарастающим рис- ком эмболий: определенные возбудители (S. aureus, S. bovis, Candida spp.), пожилой возраст, сопутствующий сахарный диабет, фибрилляция предсердий, наличие эмболий в анамнезе, размеры и подвижность вегетаций (наиболее значимый независимый предиктор), локализация послед- них на митральном клапане, многоклапанное поражение. Основные изменения лабораторных показателей: анемия (35%, по нашим данным), сдвиг лейкоцитарной формулы влево (63%) при нормальном (76%) или умень- шенном (6,1%) количестве лейкоцитов, тромбоцитопения (29%), резко увеличенная СОЭ (78%), гиперфибриногенемия (60%), гипергаммаглобулинемия (58%), появление С-реактивного белка (50%), положительный ревматоид- ный фактор (72%), высокий уровень циркулирующих им- мунных комплексов (60%), антинуклеарный фактор в низ- ких титрах (36%), протеинурия (58%), гематурия (45%). В некоторых случаях выявляют антинейтрофильные цито- плазматические антитела и антитела к фосфолипидам. Большое значение для диагностики и выбора лечения имеют данные исследования крови на гемокультуру с последующим определением чувствительности выделенно- го возбудителя к антибиотикам. При соблюдении соответ- ствующих правил взятия проб крови и применении совре- менных методов микробиологического исследования частота выделения возбудителя, по данным зарубежных ав- торов, превышает 80%. В условиях российских клиник дан- ный показатель, к большому сожалению, значительно ниже. Основными причинами получения отрицательных ре- зультатов посевов крови или неправильной их интерпрета- ции могут быть: предшествовавшая антибиотикотерапия, несоблюдение правил взятия образцов крови и их транс- портировки, недостаточно качественная техника микробиологического исследования, особенности возбудителя. Следует отметить, что при нелеченом ИЭ бактериемия имеет место практически всегда, поэтому выбор опреде- ленного времени для забора крови (повышение темпера- туры тела больного), как и многократность посевов, не имеет под собой достаточных оснований. Также не от- мечено существенных различий по частоте выделения возбудителя из артериальной или венозной крови. При наличии у больного остро протекающего ИЭ (выра- женные явления интоксикации, быстро прогрессирующая клапанная регургитация, нарастание застойной недостаточ- ности кровообращения) следует выполнить трехкратный посев крови, взятой из разных вен, с интервалом 0,5-1 ч, а за- тем начинать эмпирическую антибиотикотерапию. В слу- чаях подострого ИЭ, когда состояние больного позволяет отложить антибактериальную терапию, производят 3-крат- ный посев крови в течение 24 ч. Если после 48-72-часовой инкубации рост микрофлоры в пробах крови отсутствует, следует выполнить повторные 2-3-кратные посевы. При дальнейшем отсутствии бактериального роста целесообраз- ны консультация клинического микробиолога с целью вы- бора оптимальной методики исследования (длительное культурирование, применение обогащенных питательных сред и т.д.), а также выполнение специфических серологиче- ских реакций. Последнее нередко дает ценную информацию Таблица 3. Алгоритм применения ЭхоКГ при ИЭ [2] А. Диагностика ТТЭ рекомендуется как метод визуализации первого ряда при предполагаемом ИЭ ЧПЭ рекомендуется всем больным с клинической симптоматикой ИЭ и негативной или малоинформативной ТТЭ ЧПЭ рекомендуется больным с клинической симптоматикой ИЭ и наличием клапанного протеза или внутрисердечного устройства Повторные ТТЭ и/или ЧПЭ рекомендуются через 5-7 дней в случаях негативного первоначального результата у больных с сохраняющейся клинической симптоматикой ИЭ Проведение ЭхоКГ следует иметь в виду у больных со S. aureus-бактериемией Проведение ЧПЭ следует иметь в виду у больных с предполагаемым ИЭ даже в случаях позитивной ТТЭ за исключением изолированного правосердечного ИЭНК с ТТЭ-исследованием хорошего качества и однозначными ЭхоКГ-данными Б. Исследование в процессе антибиотикотерапии Повторные ТТЭ и/или ЧПЭ рекомендуются в случаях предполагаемого осложнения (новый сердечный шум, эмболии, стойкая лихорадка, сердечная недостаточность, абсцесс, атриовентрикулярная блокада) Повторные ТТЭ и/или ЧПЭ следует иметь в виду при наблюдении за больным с неосложненным ИЭ с целью выявления скрытых осложнений и мониторирования размеров вегетаций. Выбор времени и метода (ТТЭ или ЧПЭ) для повторного исследования зависит от данных исходно- го исследования, типа возбудителя и начального ответа на терапию В. Интраоперационная ЭхоКГ Интраоперационная Эхо-КГ рекомендуется во всех случаях ИЭ, требующего хирургического лечения Г. После окончания терапии По окончании антибиотикотерапии рекомендуется ТТЭ для оценки функции миокарда, а также морфологии и функции клапанов для диагностики ИЭ, вызванного микоплазмами, хламидия- ми, легионеллами, риккетсиями, бруцеллами. Из инструментальных методов исследования наи- более информативной является эхокардиография (ЭхоКГ), позволяющая выявить вегетации на клапанах и хордах, перфорации или разрывы створок клапанов, разрывы хорд, миокардиальные абсцессы, а также оценить степень и динамику клапанной регургитации. В табл. 3 представлен рекомендуемый экспертами ESC алгоритм применения ЭхоКГ у больных ИЭ. Разрешающая диагностическая спо- собность трансторакальной двухмерной ЭхоКГ (ТТЭ) с ис- пользованием допплеровской техники при ИЭ составляет 80%. Применение чреспищеводной ЭхоКГ (ЧПЭ) повышает чувствительность данного метода для диагностики ИЭ до 90-94%, поскольку при этом устраняется преграда для ульт- развукового сигнала в виде ребер, подкожного жирового слоя, воздуха в легких, а также обеспечивается непосред- ственная близость от исследуемого участка, что дает воз- можность улучшить качество визуализации при использо- вании высокочастотных датчиков. В отличие от ТТЭ, поли- проекционная ЧПЭ позволяет распознавать вегетации размерами 1-1,5 мм, с большей степенью достоверности диаг- ностировать абсцессы миокарда и поражение клапанных протезов. Критерии диагноза В современной мировой клинической практике для ди- агностики ИЭ применяют критерии, разработанные на- учно-исследовательской группой Duke Endocarditis Service из Даремского университета (США) [5]. Данная система критериев предусматривает диагностические градации определенного, возможного и отвергнутого ИЭ. Определенный диагноз ИЭ правомочен при наличии либо 1 из 2 патологических критериев, выявляемых при исследо- вании операционного или аутопсийного материала, либо определенной совокупности клинических критериев. По- следние в соответствии с их диагностической значимостью подразделяются на большие и малые аналогично критериям Джонса для диагноза острой ревматической лихорадки. Диагноз возможного ИЭ ставится в тех случаях, когда имеющаяся клиническая картина и данные дополнитель- ных исследований в целом соответствуют данному заболе- Таблица 4. Диагностические критерии ИЭ в модификации ESC [2] Определенный ИЭ Патологические критерии: микроорганизмы, выделенные из вегетаций, эмболов или миокардиальных абсцессов, или патоморфологические изменения - вегетации или абсцессы миокарда, подтвержденные гистологическим исследованием и свидетель- ствующие об активном эндокардите Клинические критерии: 2 больших критерия, или 1 большой и 3 малых критерия, или 5 малых критериев Возможный ИЭ: 1 большой и 1 малый критерий или 3 малых критерия Отвергнутый ИЭ: точный альтернативный диагноз регрессирование симптомов болезни при антибиотикотерапии до 4 дней отсутствие патоморфологических признаков ИЭ в операционном или аутопсийном материале при антибиотикотерапии до 4 дней недостаточно критериев для возможного ИЭ Клинические критерии Большие критерии Позитивная гемокультура: а) типичные для ИЭ возбудители, выделенные из двух раздельно взятых проб крови: зеленящие стрептококки, S. bovis, HACEK-группа, S. aureus или внебольничные энтерококки при отсутствии первичного очага или б) согласующиеся с ИЭ возбудители, выделенные из гемокультуры при следующих условиях: как минимум 2 положительных результата исследования проб крови, взятых с интервалом не менее 12 ч, или 3 положительных результата из 3, или большинство положительных результатов из 4 проб крови и более (интервал между взятием первой и последней пробы должен составлять как минимум 1 ч) или в) однократный высев C. burnetii или титр иммуноглобулин G-антител >1:800 Позитивные для ИЭ результаты визуализационных методов диагностики: а) положительные ЭкоКГ-данные: вегетации абсцесс, псевдоаневризма, внутрисердечная фистула перфорация или аневризма клапанной створки новая частичная дегисценция клапанного протеза б) патологическая активность в парапротезной зоне при ПЭТ/КТ с F18-ФДГ (при условии, что от момента операции прошло более 3 мес) или ОФЭКТ/КТ с мечеными лейкоцитами в) наличие паравальвулярных очагов при КТ сердца Малые критерии предрасположенность: кардиогенные факторы или инъекционная наркомания температура >38°С сосудистые феномены (включая таковые, определяемые только методами визуализации): эмболии крупных артерий, септические инфаркты легкого, инфекционные (микотические) аневризмы, внутричерепные кровоизлияния, геморрагии на переходной складке конъюнктивы, по- вреждения Джейнуэя иммунологические феномены: гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор микробиологические данные: позитивная гемокультура, не удовлетворяющая большому критерию, или серологическое подтверждение ак- тивной инфекции, обусловленной потенциальным возбудителем ИЭ Примечание. ПЭТ/КТ с F18-ФДГ - ПЭТ, совмещенная с КТ, с использованием F18-фтордезоксиглюкозы; ОФЭКТ/КТ - однофотонная эмиссионная КТ, совмещенная с рентгеновской КТ. ванию, не подпадая под категорию отвергнутого ИЭ, но в то же время не набирается достаточного числа критериев для определенного ИЭ. В подобных ситуациях окончатель- ное решение вопроса о наличии ИЭ и целесообразности проведения эмпирической антибактериальной терапии принимает лечащий врач. Диагноз ИЭ считается отвергнутым при наличии у боль- ного какого-либо иного заболевания, имеющего сходную с ИЭ клиническую картину (например, онкопатология), или при полном регрессировании симптомов болезни при краткосрочной (4 дня и менее) антибиотикотерапии. В ходе эпидемиологических работ данные критерии продемонстрировали высокую чувствительность (80%). Однако их диагностическая значимость существенно снижалась при ИЭ клапанных протезов (ИЭКП) и ИЭ внутри- сердечных устройств (ИЭВУ), так как у этих больных ре- зультаты ЭхоКГ-исследований были нормальными или со- мнительными в 30% случаев. Недавние работы показали, что такие методы визуализации, как компьютерная томо- графия (КТ), магнитно-резонансная томография и пози- тронно-эмиссионная томография (ПЭТ), могут существен- но улучшить распознавание клинически асимптомных со- судистых феноменов (эмболии или инфекционные анев- ризмы), а также поражения сердца при отрицательных или сомнительных данных ЭхоКГ-исследований. В связи с этим экспертами ESC предложен ряд дополнений в Duke-крите- рии с целью повышения их чувствительности в трудных для диагностики клинических ситуациях (табл. 4). Таблица 5. Антибиотикотерапия ИЭ (сводные данные) Возбудитель Используемые препараты и дозы Длительность лечения S. viridans и другие cтрептококки: а) высокочувствительные к пеницил- лину (МПК≤0,125 мкг/мл) Бензилпенициллин 12-18 млн ЕД/сут внутривенно или цефтриаксон 2 г/сут внутривенно или внутримышечно 4 недa б) умеренно чувствительные к пени- циллину (МПК 0,25-2 мкг/мл) Бензилпенициллин 20-30 млн ЕД/сут внутривенно или цефазолин 6-8 г/сут внутривенно 4 недa + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно 14 днейb При аллергии к -лактамам Ванкомицин 30 мг/кг в сутки (но не более 2 г/сут) внутривенно медленно (!) 4 нед + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно 14 днейb или нетилмицин 4-5 мг/кг в сутки внутривенно 14 днейb Энтерококки, Ампициллин 12 г/сут внутривенно 4-6 нед + гентамицин (см. выше) 2-6 недb в том числе полирезистентные а) даптомицин 10 мг/кг в сутки ≥8 нед + ампициллин 20 мг/кг в сутки внутривенно ≥8 нед б) линезолид 1200 мг/сут внутривенно ≥8 нед Стафилококки: а) чувствительные к метициллину Оксациллин 8-12 г/сут внутривенно или 4-6 нед цефазолин 6-8 г/сут внутривенно 4-6 нед в том числе при ИЭКП То же + рифампицин 900-1200 мг/сут внутрь ≥6 недс + гентамицин (см. выше) 2 недb б) резистентные к метициллину Ванкомицин 30 мг/кг в сутки (но не более 2 г/сут) внутривенно медленно (!) 4-6 нед или даптомицин 10 мг/кг в сутки 4-6 нед в том числе при ИЭКП Ванкомицин (см. выше) ≥6 нед + плюс рифампицин (см. выше) ≥6 недс + плюс гентамицин (см. выше) 2 недb НАСЕК-группа Цефтриаксон 2 г/сут внутривенно 4-6 нед или цефотаксим 6-8 г/сут внутривенно Enterobacteriaceae Цефотаксим 6-8 г/сут внутривенно или имипенем 2-4 г/сут внутривенно 4-6 нед + гентамицин (см. выше) 4-6 недb Грибы Candida Амфотерицин В 1 мг/кг в сутки внутривенно + флуцитозин 150 мг/кг в сутки внутрь или флуконазол 400 мг 2 раза в сутки внутрь или каспофунгин 70 мг внутривенно однократно (нагрузочная доза), затем 50 мг/сут (при массе тела >80 кг - 70 мг/сут) 6-8 недd Aspergillus Вориконазол 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно Примечание. МПК - минимальная подавляющая концентрация. aДля больных с ИЭКП рекомендуется 6-недельный курс лечения. bСуточная доза гентамицина и нетилмицина вводится однократно. Необходимо контролировать функцию почек и сывороточную концентрацию гентамицина 1 раз в неделю; при назначении однократной суточной дозы исходная («преддозная») концентрация гентамицина не должна превышать 1 мг/л, а «постдозная» (через 1 ч после введения) ~10-12 мг/л. Требование мониторирования сывороточной концентрации гентамицина не всегда выполнимо, учитывая недостаточную техническую оснащенность отечественных стационаров общего профиля. Поэтому исходя из практических соображений может быть оправдана прерывистая схема применения гентамицина. Препарат назначают в течение 7-10 дней с последующим 5-7-дневным перерывом с целью профилактики токсических эффектов, а затем проводят по- вторный курс в тех же дозах. cНекоторые эксперты рекомендуют назначать рифампицин через 3-5 дней от начала терапии -лактамами/ванкомицином и гентамицином. dВ абсолютном большинстве случаев показано оперативное лечение. Таблица 6. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного редкими возбудителями (сводные данные) Возбудитель Используемые препараты и дозы Длительность леченияa Brucella spp. Доксициклин 200 мг/сут + ко-тримоксазол 960 мг/12 ч + рифампицин 300-600 мг/сут внутрь ≥3-6 мес Coxiella burnetti (возбудитель Ку-лихорадки) Доксициклин 200 мг/сут + гидроксихлорохинb 200-600 мг/сут внутрь >18 мес Bartonella spp.c Доксициклин 200 мг/сут внутрь 4 нед + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно 2 нед Legionella spp. Левофлоксацин (500 мг/12 ч) внутривенно или внутрь ≥6 нед или кларитромицин 500 мг/12 ч внутривенно 2 нед, затем внутрь 4 нед 6 нед + рифампицин 300-1200 мг/сут 6 нед Micoplasma spp. Левофлоксацинd 500 мг/12 ч внутривенно или внутрь ≥6 мес Tropheryma whippleie (возбудитель болезни Уиппла) Доксициклин 200 мг/сут + гидроксихлорохин 200-600 мг/сут внутрь ≥8 мес aВвиду отсутствия крупных исследований оптимальная продолжительность лечения ИЭ, вызванного этими возбудителями, неизвестна. Представленные сроки лечения ос- нованы на отдельных сообщениях. Рекомендуется консультация специалиста по инфекционным болезням. bСочетание доксициклина с гидроксихлорохином по эффективности значимо превосходит монотерапию доксициклином. сСообщают о нескольких терапевтических схемах, включающих ампициллин 12 г/сут внутривенно или цефтриаксон 2 г/сут внутривенно в сочетании с гентамицином или не- тилмицином. Дозы аналогичны таковым при стрептококковом и энтерококковом ИЭ (см. табл. 5). dФторхинолоны II поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин) более эффективны, чем ципрофлоксацин, в отношении внутриклеточных возбудителей - Mycoplasma spp., Legionella spp. и Chlamydia spp. еЛечение ИЭ Уиппла остается только эмпирическим. При поражении центральной нервной системы доксициклин сочетают с сульфадиазином 6 г/сут в 4 приема внутрь. Альтернативная терапия - цефтриаксон 2 г/сут или пенициллин G 12 млн ЕД в 6 введений в сочетании со стрептомицином 1 г/сут внутривенно в течение 2-4 нед с после- дующим приемом ко-тримоксазола 1600 мг/сут в 2 приема. Триметоприм неактивен против T. whipplei. Сообщают об успешном длительном (более 1 года) лечении ко-три- моксазолом. Вместе с тем хотелось бы отметить, что сложный и мно- гогранный процесс диагностики ИЭ, как и любого другого заболевания, невозможно уложить в рамки какой-либо схемы. Любая система критериев требует достаточно вы- сокой врачебной квалификации и правильной интерпре- тации клинической симптоматики и данных дополнитель- ных исследований. Решающая же роль в диагностике при- надлежит опыту и суждениям клинициста. Лечение Основополагающим принципом лечения ИЭ является ранняя, массивная и длительная (не менее 4-6 нед) анти- бактериальная терапия с учетом чувствительности выде- ленного возбудителя к антибиотикам. При ИЭ факторы ес- тественной антиинфекционной защиты срабатывают в очень малой степени. Этим объясняют необходимость применения препаратов с бактерицидным действием, пре- имущества которых над бактериостатическими антибио- тиками были продемонстрированы как в эксперименталь- ных, так и в клинических исследованиях. Наличие возбу- дителей в вегетациях и биопленке (последнее особенно актуально при ИЭКП) является побудительным моментом высокодозной и длительной антибиотикотерапии. Одним из основных препятствий медикаментозной эрадикации инфекции может быть бактериальная толерантность к ан- тибиотику, т.е. возбудитель становится нечувствительным к бактерицидному эффекту препарата при сохранении восприимчивости к бактериостатическому действию. Воз- можностью подобного «ускользания» киллингового эф- фекта антибиотика может быть объяснен факт возобнов- ления роста возбудителя после прекращения терапии, что ведет к развитию рецидива болезни. Поэтому в ряде случа- ев ИЭ комбинации бактерицидных препаратов являются более предпочтительными, чем монотерапия. Основные схемы антибактериальной терапии в зависимости от вы- деленного возбудителя представлены в табл. 5, 6. Как указывалось выше, при остро протекающем ИЭ ан- тибактериальную терапию начинают эмпирически сразу же после взятия крови для исследования на гемокультуру. Выбор схемы для эмпирического лечения основывается на следующих обстоятельствах: получал ли больной предшествующую антибиотикотера- пию; поражение нативных клапанов или клапанных протезов, в последнем случае уточняют сроки проведения опера- ции (ранний или поздний ИЭПК); место приобретения инфекции (внебольничный, нозо- комиальный или ненозокомиальный, связанный с оказа- нием медицинской помощи ИЭ), а также данные по ло- кальной распространенности антибиотикорезистент- ных штаммов и возбудителей ИЭ, требующих особых условий культивирования; при эмпирическом лечении MSSA-бактериемии/эндо- кардита назначение оксациллина/цефазолина ассоции- руется с более низкими показателями летальности по сравнению с другими -лактамами (амоксициллин/кла- вуланат или ампициллин/сульбактам) и ванкомицином. Схемы эмпирической антибиотикотерапии острого ИЭ представлены в табл. 7. У больных с ИЭ нативных (есте- ственных) клапанов (ИЭНК) и поздним ИЭКП спектр дей- ствия планируемой терапии должен включать стафило- кокки, стрептококки и энтерококки. Схемы терапии ран- него ИЭПК и ИЭ, ассоциированного с оказанием медицин- ской помощи, охватывают метициллинорезистентные S. aureus (MRSA), энтерококки и грамотрицательные пато- гены, кроме группы HACEK (Haemophilus spp., Actinobacil- lus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eike- nella spp., Kingella kingae). После идентификации возбуди- теля и определения его чувствительности к антибиотикам в схему проводимого лечения при необходимости вносят соответствующие коррективы. Следует отметить, что в клинической практике нередко встречаются случаи, когда возбудитель выделить не удается даже с применением доступных современных методов диаг- ностики. В подобных ситуациях эмпирическую терапию це- лесообразно продолжить, как минимум, в течение 5-7 дней. Появление первых признаков клинического эффекта (сни- жение температуры, исчезновение ознобов, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия) является основа- нием для продолжения проводимого лечения до завершения полного курса (4-6 нед). Отсутствие положительной дина- мики требует изменения схемы антимикробной терапии. В случаях неэффективности терапии необходимо хи- рургическое лечение, основные показания к которому от- ражены в табл. 8. Следует подчеркнуть, что активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению. Таблица 7. Эмпирические схемы антибактериальной терапии при ИЭ острого течения (до идентификации возбудителя) [2] Антибиотик Доза и путь введения Внебольничный ИЭНК или поздний (≥12 мес) ИЭПК Ампициллин 12 г/сут внутривенно или оксациллин 12 г/сут внутривенно или цефазолин 8-10 г/сут внутривенно + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно При непереносимости -лактамов Ванкомицин 30-60 мг/кг в сутки (но не более 2 г/сут) внутривенно + гентамицин 3 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно Ранний ИЭПК (<12 мес после операции) или нозокомиальный и ненозокомиальный, ассоциированный с оказанием медицинской помощи ИЭ Ванкомицинa 30 мг/кг в сутки (но не более 2 г/сут) внутривенно + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно + рифампицинb 900-1200 мг внутривенно или внутрь aПри ИЭ, ассоциированном с оказанием медицинской помощи, в регионах, где распространенность MRSA-инфекций превышает 5%, некоторые эксперты рекомен- дуют сочетание ванкомицина с оксациллином до получения информации о возбудителе. bРифампицин рекомендуется только при ИЭПК. По предложению ряда экспертов, его назначают через 3-5 дней от начала терапии ванкомицином и гентамицином. Таблица 8. Основные показания к хирургическому лечению ИЭ Некорригируемая прогрессирующая застойная недостаточность кровообращения Неконтролируемый антибиотиками инфекционный процесс Грибковый эндокардит Абсцессы миокарда, аневризмы синуса или аорты Наличие крупных вегетаций Повторные эпизоды тромбоэмболии Таблица 9. Рекомендации по профилактике ИЭ для стоматологических процедур высокого риска у больных высокого риска Ситуация Антибиотик Однократная доза за 30-60 мин до процедуры взрослые дети Стандартная схема Амоксициллин или ампициллин* 2 г внутрь или внутривенно 50 мг/кг внутрь или внутривенно Аллергия к пенициллину или ампи- циллину Клиндамицин 600 мг внутрь или внутривенно 20 мг/кг внутрь или внутривенно *Альтернативно - цефалексин 2 г внутрь для взрослых или 50 мг/кг внутрь для детей, цефазолин или цефтриаксон 1 г внутривенно для взрослых или 50 мг/кг внутри- венно для детей. Профилактика Согласно рекомендациям ESC, начиная с 2009 г. в контин- гент, подлежащий профилактике ИЭ, предложено включать только больных с высоким риском неблагоприятного ис- хода заболевания (факт, до сих пор оспариваемый рядом специалистов), которые подвергаются стоматологическим процедурам с максимально высоким риском бактериемии (манипуляции на деснах или периапикальной области зу- бов, перфорация слизистой оболочки полости рта). К группе высокого риска относятся: Больные с любым клапанным протезом, включая транс- катетерную имплантацию клапана, или те, у которых лю- бой протезный материал был применен для пластики клапана сердца. Больные с ИЭ в анамнезе. Больные с врожденным пороком сердца (ВПС): а) любой тип цианотичного («синего») ВПС; б) любой тип ВПС, восстановленный протезным мате- риалом, выполненный хирургическим путем или по чрескожной технологии - до 6 мес после операции или пожизненно, если имеется остаточный шунт или клапанная регургитация. Рекомендации по профилактике представлены в табл. 9. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется: при других клапанных пороках сердца или ВПС; при выполнении манипуляций на других органах и тканях в условиях отсутствия локальной инфекции. Цефалоспорины не следует применять у больных с ана- филаксией, ангионевротическим отеком или крапивни- цей после применения пенициллина или ампициллина вследствие перекрестной аллергии.

About the authors

B. S Belov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: belovbor@yandex.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

G. M Tarasova

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

References

Supplementary files