Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular events

Full Text

Введение Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) - наруше- ние дыхания во время сна, широко распространенное среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболевания- ми (ССЗ). В зависимости от особенностей основного за- болевания распространенность СОАС среди кардиоло- гических больных может варьировать от 47 до 83% [1-3]. При этом 20% из них предъявляют характерные жалобы [4]. Синдром проявляется эпизодами обструкции верх- них дыхательных путей во время сна, обычно сопровож- дается громким храпом и пробуждениями, что приводит к фрагментации сна [5]. Нарушение структуры сна вслед- ствие отрицательного влияния интермиттирующей ги- поксии приводит к появлению важного клинического симптома - дневной сонливости [6]. Помимо того, что сама дневная сонливость может стать причиной не- счастных случаев, СОАС также ассоциирован с повышен- ным риском развития ССЗ. В последние годы накаплива- ется все больше данных, свидетельствующих о негатив- ном влиянии СОАС на сердечно-сосудистую систему. В соответствии с этим увеличивается и количество дока- зательств, подтверждающих отрицательное влияние СОАС на прогноз сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В многочисленных исследованиях доказа- но, что СОАС взаимосвязан с увеличением риска артери- альной гипертонии [7, 8], ишемической болезни сердца (ИБС) [9], предсердных и желудочковых аритмий [10] и смертности [11]. Патогенетические связи между собы- тиями СОАС и сердечно-сосудистой патологией мульти- факториальны, что подробно изложено в многочислен- ных работах [12-14]. Настоящий обзор сфокусирован на современных данных, подтверждающих взаимосвязь СОАС и хронической ИБС, острого коронарного син- дрома (ОКС), а также инсульта. СИПАП-терапия (терапия постоянным положительным давлением воздуха, от англ. - CPAP - continuous positive airway pressure) как метод лече- ния, предотвращающий коллапс верхних дыхательных путей, оказывает некоторое положительное влияние на сердечно-сосудистую систему [15-17] - в отношении снижения частоты развития сердечно-сосудистых собы- тий (ССС) и смертности кардиологических больных. Синдром обструктивного апноэ сна и ишемическая болезнь сердца Распространенность СОАС среди пациентов с ИБС со- ставляет 30-60% [13], что значительно выше, чем в общей популяции (5-10% вне зависимости от расы и этнической принадлежности [18]). Самое крупное исследование, вери- фицировавшее ИБС с помощью коронароангиографии, включило 142 мужчин. Полисомнографическое исследо- вание показало значительно более высокий индекс апноэ- гипопноэ (ИАГ) у больных с ИБС по сравнению с конт- рольной группой того же возраста. ИАГ>10 событий в час (соб/ч) был зарегистрирован у 37% пациентов с ИБС [19]. Ряд исследований, включивших больных с небольшой из- быточной массой тела и ИБС, дал похожие результаты - с частотой СОАС 31-50% [20-25]. В работе B.Sanner и соавт. у 25% пациентов с СОАС, диагностированного при помощи полисомнографии, был поставлен диагноз ИБС [26]. Одна- ко в другом наблюдении [27] группа исследователей под руководством T.Mooe зарегистрировала ночную депрес- сию сегмента ST у 31% больных со стенокардией (n=226), но только в 19% случаев отмечалась временна'я взаимо- связь между депрессией сегмента ST и эпизодами апноэгипопноэ, или десатурации. В противоположность этому в менее масштабном наблюдении H.Schafer и соавт. (n=14) апноэ и десатурация кислорода крови были связаны с 85% ишемических эпизодов [28].‌‌‌‌ Самое масштабное эпидемиологическое исследование, акцентировавшее внимание на взаимосвязи СОАС и ССЗ, - Sleep Health Heart Study (SHHS) предоставило доказатель- ства причинной роли СОАС в сердечно-сосудистой забо- леваемости и сердечно-сосудистой смертности. По ре- зультатам поперечного анализа SHHS оказалось, что риск развития ИБС был умеренно увеличен у пациентов с СОАС и высшим квартилем ИАГ - по сравнению с больными низ- шего квартиля ИАГ (отношение шансов - ОШ 1,27; 95% до- верительный интервал - ДИ 0,99-1,62) [29]. Однако после- дующий продольный анализ данных той же когорты вы- явил, что изначальное наличие СОАС не являлось значи- мым предиктором развития ИБС - после коррекции по другим факторам риска (ФР) [30]. Тем не менее за 8-летний период наблюдения у более чем 6 тыс. пациентов было от- мечено увеличение на 70% риска ИБС-обусловленных смертей среди мужчин с ИАГ≥15 соб/ч по сравнению с больными с СОАС легкой степени или без него [31]. Меньшее исследование (n=1500) с более коротким пе- риодом наблюдения (около 3 лет) показало увеличение риска развития ИБС при росте ИАГ даже после коррекции по гипертонии и индексу массы тела [32]. В отличие от вы- водов SHHS эта работа выявила повышенный риск разви- тия ИБС даже у пациентов с СОАС легкой степени (5-15 соб/ч). Кроме того, у больных с ИБС СОАС может провоциро- вать ишемические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) и ночную стенокардию, что увеличивает риск разви- тия серьезных неблагоприятных сердечных событий и ре- стенозов с последующим чрескожным коронарным вме- шательством по причине развития ОКС [33]. В исследовании под руководством P.Hanly бессимптом- ная депрессия сегмента ST во время сна была зарегистри- рована у пациентов с СОАС даже без ИБС в анамнезе (n=23) [34]. Более того, еще одно доказательство было до- бавлено A.Alonso-Fernandez и соавт. [35], которые сообщи- ли о более высокой частоте возникновения асимптомных аритмий и депрессий сегмента ST у больных с СОАС по сравнению с контрольной группой. В то же время в иссле- довании S.Andreas и соавт. (n=15) [36] был сделан вывод о том, что СОАС не ведет к ишемическим изменениям сег- мента ST при отсутствии ИБС. Появление ишемической динамики на ЭКГ у пациентов с СОАС во время сна может быть объяснено следующими патогенетическими механизмами. Во-первых, во время эпизода апноэ нарастает отрицательное внутригрудное давление, что приводит к увеличению трансмурального давления левого желудочка и росту нагрузки на сердечную мышцу, в результате чего повышается потребность мио- карда в кислороде и одновременно уменьшается коронар- ный кровоток. Во-вторых, апноэ-обусловленная гипоксия уменьшает количество поступающего кислорода, а также увеличивает симпатическую нервную активность, что в свою очередь приводит к дополнительному росту нагруз- ки на сердце [37, 38]. Такой механизм может усугубить мио- кардиальную ишемию у больных с существовавшей ранее ИБС, а также ухудшить сократимость и диастолическое расслабление сердца. В то же время у пациентов с СОАС, но без ИБС в анамнезе, с патогенетической точки зрения, кли- ническая значимость ночной ишемии миокарда может быть несущественной [13]. Синдром обструктивного апноэ сна как ФР при ишемической болезни сердца В 5-летнем наблюдении Y.Peker и соавт. [23] продемон- стрировали взаимосвязь между СОАС и ИБС у 62 больных. Диагноз ИБС был верифицирован наличием клини- ческой картины стенокардии напряжения или инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе. По итогам наблюдения этой группы пациентов ИАГ оказался независимым предикто- ром сердечно-сосудистой смертности. В другом иссле- довании (n=308) больные с СОАС, но без гипертонии или ИБС на момент включения имели в 4,9 раза больше риск развития ИБС независимо от сопутствующих ФР [39, 40]. Большое количество исследований подтверждает взаи- мосвязь между ИМ и СОАС. В проспективном исследова- нии T.Konecny и соавт. среди пациентов (n=74), госпитали- зированных по причине острого ИМ (ОИМ), распростра- ненность СОАС составила 69% [41]. В исследовании J.Hung и соавт. [42] средний ИАГ у мужчин, перенесших ИМ, соста- вил 13 соб/ч, в то время как в контрольной группе (без до- казанной ИБС) ИАГ составил только 4 соб/ч. В других ра- ботах распространенность СОАС была значительно выше у больных, перенесших ИМ в ночное время или утренние часы [43-45]. В исследовании A.Junker-Neff и соавт. [43] были обследо- ваны 203 пациента с ОИМ, среди которых у 44,8% был ди- агностирован СОАС. По сравнению с контрольной груп- пой у больных с СОАС (ИАГ>10 соб/ч) ОИМ значительно чаще развивался во время сна или в утренние часы (21,4 и 49,5% соответственно). Взаимосвязь СОАС и развития ОИМ в утренние часы объясняется повышением активно- сти симпатической нервной системы во время частых REM-стадий сна, возникающих в ответ на нарушения дыха- ния. Данный гипертонус симпатической нервной системы продолжается в течение нескольких часов после пробуж- дения, способствуя развитию ОИМ [46]. Взятые вместе указанные данные свидетельствуют в пользу того, что СОАС является ФР развития ИБС и об- условленной ею смертности. В это же время стоит отметить, что СОАС характеризу- ется развитием интермиттирующей гипоксии в течение сна. В моделях на животных было показано, что интермит- тирующая гипоксия защищает миокард в течение периода ишемии, что проявляется уменьшением размеров инфарк- та. Справедливо ли предположить, что СОАС также играет кардиопротективную роль благодаря ишемическому пре- кондиционированию? Этим вопросом задалась группа ис- следователей под руководством N.Shah [47], включившая 136 пациентов с ОИМ. Было выявлено, что более высокие значения ИАГ взаимосвязаны с наиболее низкими уровня- ми тропонина Т даже после коррекции по сопутствующим ФР (=-0,0322); p=0,0085. Лечение синдрома обструктивного апноэ сна при ишемической болезни сердца Как было описано, СОАС вносит определенный вклад в прогрессирование ИБС. СИПАП-терапия, как метод лече- ния, предотвращающий развитие СОАС, может оказывать некоторое защитное влияние на сердечно-сосудистую си- стему у больных с данным расстройством дыхания во вре- мя сна. Неконтролируемые исследования показывают, что СИПАП-терапия снижает сердечно-сосудистый риск у па- циентов с тяжелой степенью СОАС и повышенным риском манифестации ИБС. В исследовании K.Franklin и соавт. было установлено, что СИПАП-терапия может быстро уменьшить ишемиче- ские изменения на ЭКГ и ночную стенокардию [48]. В дру- гом наблюдательном исследовании A.Cassar и соавт. [16] сообщили о похожих данных у пациентов с СОАС (ИАГ>15 соб/ч), которым было проведено чрескожное ко- ронарное вмешательство: по сравнению с нелечеными больными с СОАС частота сердечно-сосудистой смерти была значимо снижена (р=0,027) и наблюдалась меньшая смертность от всех причин (р=0,058). В одно из самых первых исследований [15], акцентиро- вавших внимание на долгосрочном влиянии терапии СОАС на частоту ССС, были включены 55 пациентов с СОАС и ИБС; 25 больных находились на лечении СИПАП, в то время как 29 не получали данную терапию. Средний пе- риод наблюдения составил 7,5 года. Было выявлено, что лечение СОАС значимо снижает достижение комбиниро- ванной конечной точки, включившей в себя риск сердеч- но-сосудистой смерти, ОКС, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности или необходи- мость в коронарной реваскуляризации (отношение рис- ков - ОР 0,24; 95% ДИ 0,09-0,62); р<0,01. Эти данные под- тверждаются исследованием L.Doherty и соавт. [49], кото- рые сравнили сердечно-сосудистые исходы 61 пациента, нетолерантных к СИПАП, с 107 больными на СИПАП-тера- пии; среднее время наблюдения - 7,5 года. Смерть от ССЗ чаще наблюдалась в группе нелеченых паицентов, чем в группе с СИПАП-терапией (14,8% против 1,9% соответ- ственно; p=0,009), общая частота ССС также была выше в группе больных, не получавших СИПАП-терапию (31% против 18% соответственно); p<0,05. Результаты наблюдательного исследования J.Marin и со- авт. (средний период наблюдения - 12 лет) [9] также свиде- тельствуют в пользу того, что СИПАП-терапия у пациентов с тяжелой степенью СОАС снижает риск развития событий при ИБС. В то время как больные с тяжелым нелеченым СОАС имели значимо более высокий риск фатальных (ОШ 2,87; 95% ДИ 1,17-7,51) и нефатальных ССС (ОШ 3,17; 95% ДИ 1,12-7,51), лечение с помощью СИПАП-терапии значи- мо снижало сердечно-сосудистый риск у пациентов с тя- желой степенью СОАС. Основываясь на указанных данных, очевидно, что СИПАП-терапия имеет прогностическое значение у паци- ентов с СОАС и повышенным риском ССС или известной ИБС. Тем не менее необходимы дальнейшие рандомизиро- ванные исследования для решения вопроса о повсемест- ном назначении СИПАП-терапии таким больным. В настоящее время накапливается все больше данных, свидетельствующих в пользу взаимосвязи СОАС и ИБС. Тем не менее, поскольку СОАС и ИБС имеют некоторые общие ФР, такие как ожирение, мужской пол, курение и пожилой возраст [50-52], вопрос причинно-следственной связи СОАС и ИБС остается открытым. Синдром обструктивного апноэ сна и острое нарушение мозгового кровообращения В многочисленных исследованиях показано, что часто- та нарушений мозгового кровообращения у пациентов с СОАС значительно выше, чем у здоровых лиц [53-57]. В по- перечном анализе исследования M.Arzt и соавт. с 1475 участниками после коррекции по вмешивающимся факто- рам был выявлен рост риска развития инсульта у больных с ИАГ≥20 соб/ч по сравнению с пациентами без СОАС (ИАГ<5 соб/ч; ОШ 4,33; 95% ДИ 1,32-14,24); р=0,02. Кроме того, даже такой симптом, как храп, является ФР развития ишемического инсульта (ИИ) независимо от наличия отя- гощающих факторов, таких как артериальная гипертония, ИБС, ожирение и возраст [58-60]. Безусловно, взаимосвязь СОАС и инсульта отчасти осно- вана на общих ФР (пол, возраст, избыточная масса тела, ку- рение, употребление алкоголя), однако ряд исследований свидетельствует о том, что СОАС является независимым ФР развития инсульта. Данные поперечного анализа самого крупного исследо- вания (5422 участника без инсульта в анамнезе на момент включения), акцентировавшего внимание на проблемах СОАС, - SHHS, свидетельствуют о более высоких шансах развития инсульта (ОШ в 1,58 раза выше) в высшем кварти- ле ИАГ, чем в низшем [29]. После коррекции по другим ФР продольный анализ данных этой же когорты [61] показал значимую взаимосвязь между степенью тяжести СОАС и развитием инсульта: мужчины высшего квартиля ИАГ (бо- лее 19 соб/ч) имели ОР 2,85 (95% ДИ 1,1-7,4). В квартилях с ИАГ 5-25 соб/ч каждое повышение ИАГ на единицу собы- тий в час у мужчин повышало риск развития инсульта на 6% (95% ДИ 2-10%). В то же время у женщин инсульт не был статистически значимо взаимосвязан с квартилями ИАГ, однако рост риска наблюдался при ИАГ>25 соб/ч. В проспективном наблюдательном когортном исследо- вании [11], включившем 1022 пациента, 68% участников имели СОАС со средним ИАГ 35 соб/ч; средний ИАГ у боль- ных контрольной группы составил 2 соб/ч. После коррек- ции по полу, возрасту, расе, статусу курения, употреблению алкоголя, индексу массы тела, сахарному диабету, дислипи- демии, фибрилляции предсердий и артериальной гипер- тонии СОАС оставался в статистически значимой взаимо- связи с частотой развития инсульта или смерти (ОР 1,97; 95% ДИ 1,12-3,48); р=0,01. При этом после анализа тенден- ций было отмечено, что увеличение степени тяжести СОАС взаимосвязано с повышением риска развития ком- бинированной конечной точки (р=0,005). Однако повсе- местное применение этих данных относительно больных, перенесших инсульт, ограничено из-за комбинированно- го характера конечной точки, а также однородности по- пуляции, составлявшей набранную когорту. В результате нескольких других наблюдательных иссле- дований также пришли к выводу, что СОАС повышает рас- пространенность и увеличивает риск развития инсульта [9, 57, 62, 63]. Основные постулируемые механизмы, дающие возмож- ность рассматривать СОАС как независимый ФР развития инсульта и других ССС, связаны в первую очередь с непо- средственным влиянием гипоксемии на повышение тону- са симпатической нервной системы, что приводит: к ухуд- шению мозгового кровообращения вследствие колебания артериального давления и повреждению церебральной са- морегуляции кровотока [64]; развитию нарушений ритма сердца [65-70]; прогрессированию процессов атероскле- роза [55, 71]; повышению концентрации фибриногена плазмы и активности тромбоцитов [72, 73]. Кроме того, са- ма по себе гипоксемия становится причиной оксидатив- ного стресса и усугубляет течение воспалительных про- цессов [74]. Несмотря на то что механизмы, вовлекаемые в повыше- ние риска инсульта, включают в себя неблагоприятные воздействия СОАС, описанные нами, последние данные свидетельствуют о потенциально вредном влиянии хра- па, который становится причиной вибрации тканей шеи, что ведет к эндотелиальной дисфункции сонных артерий [58-60]. Другими словами, группа риска по развитию ин- сульта вследствие нарушений дыхания во время сна мо- жет включать в себя как пациентов с тяжелой апноэ-об- условленной гипоксемией, так и больных с храпом и ИАГ<5 соб/ч или легкой степенью СОАС. Синдром обструктивного апноэ сна как предиктор худшего исхода после острого нарушения мозгового кровообращения Ссылаясь на данные указанных исследований, СОАС по- вышает риск развития инсульта, а значит, вероятно, что те же самые патогенетические механизмы препятствуют вос- становлению после острого нарушения мозгового крово- обращения (ОНМК). Несколько наблюдательных исследо- ваний предполагают, что СОАС является предиктором худ- шего функционального исхода после инсульта [2, 75-78]. В исследовании Y.Kaneko и соавт. у пациентов с ин- сультом в анамнезе и СОАС (ИАГ>10 соб/ч; n=61) отмеча- лись худшее восстановление моторных функций - по шкале Functional Independence Measure (80,2±3,6 балла против 94,7±4,3 балла; p<0,05 - в начале реабилитации, 101,5±2,8 балла против 112,9±2,7 балла; p<0,05; - при за- вершении реабилитации), а также более длительные пе- риоды госпитализации и реабилитации, - по сравнению с больными без СОАС (ИАГ<10 соб/ч; 45,5±2,3 дня против 32,1±2,7 дня); p<0,005. В то же время когнитивные функ- ции не различались у обеих групп [77]. В другой работе [76], включившей 47 пациентов с ИИ, произошедшим в среднем в течение 13 дней, было выявле- но, что увеличение индекса десатурации кислорода корре- лирует со снижением индекса Бартела (в неврологии - ин- декс, рассчитываемый для оценки активности в повседнев- ной жизни) в периоде реабилитации и через 3 и 12 мес после инсульта (p≤0,05). В исследовании S.Yan-Fang [75], включившем 60 пациентов, также было показано, что уве- личение ИАГ было независимо связано со снижением ин- декса Бартела через 3 мес после инсульта (ОШ 1,09; 95% ДИ 1,02-1,17; р<0,05), что свидетельствует о более худшем восстановлении больных с СОАС после ОНМК. Кроме того, существуют данные об увеличении риска ранней смерти после инсульта у пациентов с СОАС. В рабо- ту C.Sahlin и соавт. [78] были включены 132 больных с ОНМК и ИАГ>15 соб/ч. Риск смерти оказался выше среди 23 пациентов с СОАС по сравнению с группой контроля (ИАГ<15 соб/ч; ОР 1,76; 95% ДИ 1,05-0,95; р=0,03) независимо от пола, возраста, индекса массы тела, курения, ги- пертонии, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, баллов по шкале MMSE (Mini-mental State Examination) и исходного индекса Бартела. Лечение синдрома обструктивного апноэ сна после острого нарушения мозгового кровообращения Влияние терапии апноэ сна на краткосрочные клиниче- ские исходы у пациентов с инсультом было оценено в трех рандомизированных исследованиях [17, 79, 80]. В работе C.Hsu и соавт. [80] 33 пациента с ИАГ>30 соб/ч были рандомизированы на группы: получающие консерва- тивное лечение или СИПАП-терапию. На основе продоль- ного анализа данных не было выявлено никакого разли- чия относительно восстановления моторных и нейроког- нитивных функций у больных, получавших СИПАП-тера- пию, по сравнению с группой находившихся на консерва- тивном лечении. Тем не менее отсутствие положительного влияния СИПАП-терапии на восстановление функций в период реабилитации после инсульта в данном исследова- нии, очевидно, связано с низким комплаенсом паицентов, получавших СИПАП-терапию, - в среднем 1,4 ч за ночь. Это можно объяснить проведением лечения в амбулатор- ных условиях. В отличие от предыдущего исследования работа C.Ryan и соавт. [17] включила относительно молодых пациентов (60 лет) с СОАС, прошедших реабилитацию в стационаре в течение 1-го месяца после инсульта. В группе больных, по- лучавших СИПАП-терапию (n=22), была отмечена поло- жительная динамика относительно: общего восстановле- ния после инсульта (p<0,001), функциональных и двига- тельных функций (p=0,05), а также тяжести депрессии (p=0,006) - по сравнению с группой контроля (n=22). Улучшения со стороны когнитивных функций не различа- лись. Стоит отметить, что в отличие от других исследова- ний со схожим дизайном [79, 80] работа под руководством C.Ryan [17] была выполнена в стационарных условиях, это поспособствовало значительному улучшению качества СИПАП-терапии и достижению лучшего комплаенса (ми- нимум - 4 ч в ночь). Влияние СИПАП-терапии на смертность пациентов с ИИ в анамнезе было оценено в 5-летнем наблюдательном исследовании M.Martinez-Garcia и соавт. [81]. В работу включены 166 больных с перенесенным ОНМК. Пациенты с ИАГ≥20 соб/ч, получавшие СИПАП-терапию, но с плохой переносимостью последней, имели более высокие ОР смерти за 5-летний период наблюдения, чем пациенты с ИАГ<20 соб/ч и те больные, которые имели ИАГ≥20 соб/ч и хороший комплаенс к СИПАП-терапии (ОР 2,69 и 1,58 соответственно). Хотя данное исследование предполагает, что СИПАП-терапия при СОАС может снизить частоту смертности у больных с ИИ в анамнезе, для подтвержде- ния этого предположения необходимы дальнейшие ран- домизированные исследования. В настоящее время, согласно рекомендациям Американ- ской ассоциации сердца и Американской ассоциации ин- сульта [82], пациентам с ОНМК и транзиторной ишемиче- ской атакой (ТИА) в анамнезе может быть рекомендовано: проведение поэтапной диагностики нарушений дыха- ния во время сна, целесообразность которой основана на широкой распространенности СОАС у больных с ОНМК или ТИА в анамнезе, а также - на силе доказа- тельств в пользу того, что лечение СОАС улучшает исхо- ды в общей популяции (класс IIb, уровень доказательно- сти: В). назначение СИПАП-терапии может быть рекомендовано пациентам с СОАС и ИИ или ТИА в анамнезе, учитывая новые данные, подтверждающие улучшение исходов у больных, находящихся на СИПАП-терапии (класс IIb, уровень доказательности: В). Заключение Данные эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований убедительно показывают, что СОАС - распространенный, поддающийся лечению ФР ССЗ. Наблюдательные исследования также сообщают о на- личии взаимосвязи между СОАС и развитием фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, существуют данные, свидетельствующие в пользу то- го, что лечение СОАС посредством СИПАП-терапии взаи- мосвязано с уменьшением фатальных и нефатальных ССС. Тем не менее в настоящее время сохраняется необходи- мость проведения крупномасштабных, долгосрочных, рандомизированных исследований с целью оценки влия- ния терапии апноэ сна на сердечно-сосудистую заболевае- мость и смертность. Остается открытым вопрос, действи- тельно ли лечение СОАС снижает риск развития ССЗ и улучшает прогноз у пациентов с ССЗ. И, что не менее важ- но, в настоящее время все еще не разработаны четкие до- казательно обоснованные рекомендации назначения СИПАП-терапии асимптомным больным с диагностиро- ванным СОАС. Результаты дальнейших эпидемиологиче- ских и рандомизированных исследований должны быть учтены в новых руководствах по лечению пациентов с раз- ными ССЗ с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

About the authors

A. Yu Litvin

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alelitvin@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

O. O Mikhailova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E. M Elfimova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I. E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c34h@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files