A look at the effectiveness of the release of active antivirals in treatment of influenza and ARVI in the light of evidence-based medicine

Full Text

Начало 2016 г. в нашей стране отмечено растущей (60%) циркуляцией среди взрослого и детского населения вируса пандемического гриппа А(H1N1)pdm09, что к настоящему времени привело к эпидемическому подъему заболеваемости в большинстве регионов [1]. За предшествующий эпидсезон в ряде стран, преимущественно Азиатско-Тихоокеанского региона, отмечены появление и распространение новых опасных подтипов «свиного» и «птичьего» гриппа (H5N1, H5N8, H7N9, H9N2), способных вызывать заболевание с чрезвычайно агрессивным течением [2, 3]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодные эпидемии гриппа приводят примерно к 3-5 млн случаев тяжелой болезни и 250-500 тыс. случаев смерти во всем мире. На сегодняшний день осуществляется глобальный эпиднадзор за гриппом через международную сеть лабораторий, которая объединяет 128 национальных центров по гриппу в 99 странах мира. По результатам мониторинга гриппа принимаются ответные меры, которые включают профилактические мероприятия, в том числе заблаговременную вакцинацию, а также контроль чувствительности циркулирующих вирусов гриппа к противовирусным препаратам. Хорошо известно, что лекарственная резистентность вирусов ограничивает эффективность лечения гриппа. Имеются данные о случаях безуспешной терапии осельтамивиром у пациентов, инфицированных вирусом A(H1N1)pdm09 в развитых странах [3-5]. Ведущие международные эксперты в опубликованном в 2014 г. Кокрановском обзоре критически оценили эффекты ингибиторов нейраминидазы в лечении и профилактике гриппа и его осложнений [6]. Тем не менее осельтамивир продолжает классифицироваться ВОЗ как основное (жизненно важное) лекарственное средство и входит в стандарты терапии гриппа и у детей (начиная с первого года жизни), и у взрослых. В Российской Федерации за последние годы появились и успешно применяются для терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) инновационные препараты Эргоферон, Анаферон и Анаферон детский. Эти лекарственные средства разработаны в ООО «Научно-производственная фирма «Материа Медика Холдинг» совместно с ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д.Гольдберга» (г. Томск). Указанные препараты являются представителями нового класса биотехнологических препаратов, за создание которых коллектив авторов был удостоен Премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники. Они производятся на основе аффинно очищенных антител к молекулам-регуляторам и медиаторам, вовлеченным в противовирусный иммунный ответ и вирусиндуцированное воспаление. Основным компонентом всех трех препаратов являются технологически обработанные антитела к интерферону g (ИФН-g) - ключевому цитокину противовирусной защиты. В течение многих лет проводился комплекс научно-экспериментальных исследований, в ходе которых установлено, что технологически обработанные (релиз-активные - РА) антитела обладают проантигенным действием, результатом которого является модулирование активности молекул-мишеней и связанных с ними биологических эффектов. Методом спектроскопии ядерно-магнитного резонанса высокого разрешения, позволяющим определять меченный изотопом 15N ИФН-g, показано, что РА антитела к ИФН-g оказывают аллостерический эффект на структуру молекулы ИФН-g: происходят изменения на поверхности димерной формы ИФН-g, смещается равновесие между мономерной и димерной формами ИФН-g (переход из неактивной в активную форму белка) [7, 8]. В результате данной конформации димер ИФН-g становится более реактивным, что проявляется в повышении его противовирусной активности и эффективности связывания молекул ИФН-g со своими рецепторами, а также увеличении экспрессии рецепторов ИФН-g на поверхности клеток-мишеней [9]. Доказательная эффективность В серии доклинических исследований in vivo и in vitro показана высокая противовирусная активность РА антител к ИФН-g в отношении различных штаммов вирусов гриппа А: H1N1(A/California/04/09); H1N1(A/California/07/09); H1N1pdm09sen (A/Danemark/524/09sen); H1N1pdm09res (A/Danemark/528/09res); H3N8 (A/Equi2/Miami/1/63); H3N2 (A/Aichi/2/68). Данные исследования проведены в ведущих российских и зарубежных научно-исследовательских организациях: ФГБУ «НИИ гриппа» (г. Санкт-Петербург, Россия), ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» (п. Кольцово, Россия), Институт Пастера (г. Париж, Франция), компании Apcis (г. Мезон-Альфорт, Франция), Cerep (г. Париж, Франция) и Euroscreen S.A. (г. Госсели, Бельгия), университеты Питтсбурга (г. Питтсбург, США) и штата Юта (г. Логан, США). На экспериментальных моделях пандемического гриппа [А(H1N1) A/California/04/2009; США, 2009; А(H1N1) A/California/07/09; Россия, 2009; Франция, 2010] установлено, что РА антитела к ИФН-g не менее эффективно, чем препарат сравнения осельтамивир, уменьшают титр вируса гриппа в легочной ткани, снижают тяжесть поражения легких и смертность зараженных животных. Сочетанное применение двух препаратов приводит к усилению защитного эффекта: при дозе инфицирования 1 ЛД50 выживаемость животных повышается до 95% (против 90% на фоне изолированного введения осельтамивира); при дозе инфицирования 10 ЛД50 - до 50% (против 10% соответственно) [10]. На культуре клеток MDCK, зараженных различными штаммами вируса гриппа А (Франция, 2015), показано, что РА антитела к ИФН-g статистически значимо снижают количество копий вируса пандемического гриппа A H1N1 (A/St Petersbourg/100/11), а в комбинации с осельтамивиром - проявляют противовирусную активность в отношении как чувствительного (A/Danemark/524/09 sen), так и резистентного (A/Danemark/528/09 res) к осельтамивиру штамма гриппа H1N1pdm09. Был выявлен аддитивный характер совместного применения двух препаратов, позволяющий усиливать противовирусную активность каждого. Терапевтическая эффективность препаратов на основе РА антител к ИФН-g подтверждена результатами рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины. К настоящему времени завершено 4 РКИ препарата Эргоферон с участием 1168 пациентов. Все РКИ зарегистрированы в реестре ClinicalTrials.gov. В течение четырех эпидсезонов (2010- 2014 гг.) в 12 медицинских центрах РФ проводилось многоцентровое сравнительное (с осельтамивиром) РКИ эффективности и безопасности Эргоферона в лечении сезонного гриппа А и В, диагноз которого подтверждался экспресс-методом. Эпидемический профиль этого периода характеризовался начальным доминированием вирусов гриппа типа A(H3N2) и типа B с последующим преобладанием в конце зимы - - начале весны различных субтипов вируса гриппа типа A(H1N1). Главный вывод исследования: терапевтическая эффективность препарата Эргоферон сопоставима с действием осельтамивира (Тамифлю®). Выраженность и длительность лихорадки - основного клинического маркера виремии и активности инфекционно-воспалительного процесса - на фоне лечения Эргофероном не отличались от результатов терапии осельтамивиром. Действие Эргоферона начиналось быстро. Средняя продолжительность лихорадочного периода у пациентов составила около 2 дней. Параллельно с лихорадкой отмечался быстрый и выраженный терапевтический эффект препарата Эргоферон в отношении наиболее значимых при гриппе симптомов интоксикации - головной и других видов боли (мышечной, суставной), астенических и нейровегетативных расстройств (слабость, недомогание, диссомния). Тяжесть интоксикационного синдрома на 3-й день лечения снижалась вдвое. Пятидневный курс терапии Эргофероном показал сопоставимый с осельтамивиром эффект как по отдельным симптомам, так и по совокупности клинических проявлений гриппа, сроки купирования которых в среднем составили менее 3 дней. Процент «полных реконвалесцентов» к окончанию курса лечения был достоверно сопоставим в двух группах. Результаты данного РКИ представлялись на конгрессе Европейского респираторного общества в Барселоне и опубликованы на сайте ClinicalTrials.gov. Итоги трех других двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у детей и взрослых с ОРВИ показали, что применение препарата Эргоферон по терапевтической схеме приводит к более быстрому, по сравнению с плацебо-терапией, выздоровлению пациентов, а также снижению тяжести течения вирусной инфекции. Следует отметить, что компания-разработчик специально для детей создала жидкую форму препарата (раствор для приема внутрь), которая хорошо переносится пациентами и помогает выздоравливать в более короткие сроки, снижая тяжесть течения инфекции, особенно на ранних, наиболее тяжелых этапах болезни. В условиях двойного слепого плацебо-контроля доказано, что уже на второе утро приема Эргоферона 1/4 пациентов имели температуру тела 37,0°С и ниже, а 43% детей - 37,2°С и ниже. Средняя продолжительность лихорадочного периода на фоне применения Эргоферона составила 1,9±0,8 дня. Не было зарегистрировано случаев развития бактериальных осложнений или ухудшения течения заболевания, а также обострений сопутствующей аллергической и хронической ЛОР-патологии. Проведенные РКИ в детской и взрослой популяциях показали, что препарат Эргоферон характеризуется высоким уровнем безопасности: не оказывает влияния на витальные функции и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений. Не было получено данных о взаимодействии Эргоферона с лекарственными средствами, применявшимися в качестве сопутствующей терапии, включая нестероидные противовоспалительные препараты, ингаляционные кортикостероиды, препараты кромоглициевой кислоты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, b2-агонисты, антигипертензивные препараты, диуретики, статины и др. Препараты Анаферон и Анаферон детский успешно используются для терапии гриппа и ОРВИ, начиная с 2001 г. Несмотря на достаточно длительный опыт практического применения и большое число РКИ, исследования по препаратам продолжаются. Так, в настоящее время проходит международное многоцентровое (в 34 медицинских центрах) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого является получение современных данных об эффективности препарата Анаферон детский в терапии гриппа. Для оценки противовирусной активности препарата проводится оценка изменения вирусной нагрузки (в назофарингеальных образцах) на фоне терапии методом RT-PCR in real-time. Промежуточный анализ по итогам двух эпидсезонов демонстрирует преимущество препарата над плацебо-терапией, которое заключается в значимом снижении вирусной нагрузки уже после 2 дней лечения. В ФГБУ «НИИ детских инфекций» ФМБА России в рамках научно-исследовательской работы в течение 2012-2013 гг. изучалась и сравнивалась с осельтамивиром противовирусная и терапевтическая эффективность Анаферона детского у 102 пациентов (результаты представлены в 2013 г. на Европейском конгрессе клинических микробиологов и инфекционистов в Берлине). Методом RT-PCR in real-time выявлено, что у 75% больных был грипп А, у 25% - грипп В. На фоне 5-дневного курса терапии отмечена сопоставимая клиническая и противовирусная эффективность двух препаратов, что проявлялось в сходной динамике снижения вирусовыделения из верхних дыхательных путей и позитивных изменениях симптоматики. Действие Анаферона детского, в отличие от осельтамивира, ассоциировалось с существенным повышением уровня ИФН-g и ИФН-a в разгар инфекционно-воспалительного процесса и последующим восстановлением концентрации цитокинов в периоде реконвалесценции. Препарат Анаферон детский выпускается в твердой (таблетки) и жидкой (капли для приема внутрь) формах и разрешен к применению уже с 1-го месяца жизни. В связи с высокой безопасностью Анаферон и Анаферон детский могут длительно (до 3 мес) и эффективно использоваться в качестве средства профилактики гриппа и ОРВИ. Клинико-эпидемиологические исследования, проведенные среди разных категорий населения ведущими научно-исследовательскими центрами РФ (ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве»; ФГБУ «НИИ гриппа» и др.), показали, что протективная эффективность Анаферона достигает 90% [11, 12]. Значимое снижение заболеваемости гриппом/ОРВИ на фоне 3-месячных курсов терапии в течение сезонного подъема заболеваемости отмечено среди лиц трудоспособного и пожилого возраста, лиц, относящихся к группам риска (медицинских работников, работников промышленных предприятий, подвергшихся воздействию неблагоприятных производственных факторов, пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми, бронхолегочными заболеваниями, больных разными формами туберкулеза, ВИЧ- инфицированных). Выводы Таким образом, на сегодняшний день в арсенале врачей для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ имеются не только зарубежные, но и отечественные препараты с доказанной эффективностью. Среди них - Эргоферон, Анаферон и Анаферон детский российской компании «Материа Медика». Приведенные данные свидетельствуют о том, что, регулируя функциональную активность эндогенных молекул и рецепторов, участвующих в каскаде клеточного противовирусного ответа, препараты воздействуют на естественные процессы противовирусной защиты, снижают интенсивность вирусиндуцированного воспаления и ускоряют клинико-вирусологическое выздоровление больного. В отличие от других, не менее эффективных противовирусных средств, препараты не оказывают негативного (стимулирующего) влияния на иммунную систему, что особо значимо в раннем периоде становления иммунитета у детей первых лет жизни. Терапевтическая и противовирусная эффективность сочетается с хорошим профилем безопасности, что позволяет назначать препараты пациентам разного возраста без риска развития осложнений от проводимой терапии.

About the authors

O. I Afanasyeva

Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: CHalyabiGA@materimedica.ru
197376, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Professora Popova, d. 15/17

E. V Esaulenko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

194100, Russian Federation, Saint Petersburg, Litovskaja ul., d. 2

References

Supplementary files