Russian Association of Endocrinologists clinical practice guidelinesfor diagnosis, treatment and preventive measures in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency patients in adulthood

Full Text

Рабочая группа Руководители: Дедов И.И., академик РАН, профессор, Москва Мельниченко Г.А., академик РАН, профессор, Москва Авторы текста: Молашенко Н.В., к.м.н., Москва Трошина Е.А., д.м.н., профессор, Москва Сазонова А.И., к.м.н., Москва Ужегова Ж.А., врач, Москва Эксперты, принимавшие участие в обсуждении и одобрении клинических рекомендаций: Андреева Е.Н., д.м.н., профессор, Москва Анциферов М.Б., д.м.н., профессор, Москва Бирюкова Е.В., д.м.н., профессор, Москва Калинченко Н.Ю., к.м.н., Москва Карева М.А., к.м.н., Москва Киселева Т.П., д.м.н., профессор, Екатеринбург Панченкова Л.А., д.м.н., профессор, Москва Романцова Т.И., д.м.н., профессор, Москва Сергеева-Кондраченко М.Ю., д.м.н., профессор, Пенза Соснова Е.А., д.м.н., профессор, Москва Суплотова Л.А., д.м.н. профессор, Тюмень Уварова Е.В., д.м.н. профессор, Москва Халимов Ю.Ш., д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Рецензенты: Фадеев В.В., д.м.н., профессор, Москва Гринева Е.Н., д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Список сокращений 17-ОНР - 17-гидроксипрогестерон HLA-комплекс - Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совмести- мости человека) TART - Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточной над- почечниковой ткани) АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АКТГ - адренокортикотропный гормон АРП - активность ренина плазмы ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников ГК - глюкокортикоиды ГФ - гипертоническая форма ДОК - дезоксикортикостерон КОК - комбинированные оральные контрацептивы МК - минералокортикоиды МПК - минеральная плотность кости нВДКН - неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочеч- ников НПО - наружные половые органы Topical documents Методология формирования клинических рекомендаций В основу клинических рекомендаций положены суще- ствующие консенсусы и рекомендации: «Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению па- циентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте», 2014 г.; диссертационная работа А.И.Сазоновой «Соматический статус и метаболические нарушения у взрослых пациентов с различными формами врожденной дисфункции коры надпочечников», 2013 г.; Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline [2]; систематические обзоры, метаанализы и оригинальные статьи, а также научные работы по данной проблематике в Российской Федерации и других странах. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств Консенсус экспертов Оценка значимости проводится в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются). Краткое изложение рекомендаций Диагностика Диагностика классических форм дефицита 21-гид- роксилазы Рекомендации: В качестве основного метода выявления классических форм дефицита 21-гидрокислазы рекомендуется про- водить неонатальный скрининг (1В). В случаях необходимости постановки диагноза в бо- лее позднем возрасте главным диагностическим мар- кером является уровень 17-ОНР в сыворотке крови в ранние утренние часы (1В). Диагностика неклассической формы 21-гидроксилазы Рекомендации: Диагностика нВДКН проводится у женщин с призна- ками гирсутизма, алопеции, акне, нарушениями менструального цикла, бесплодием и/или привычным не- вынашиванием беременности (2В). Рекомендуется проводить диагностику нВДКН по ре- зультатам утреннего уровня 17-ОНР в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу, далее при не- обходимости диагноз можно подтвердить с помощью стимулирующего теста с Синактеном (1В). В РФ, с учетом отсутствия зарегистрированных препара- тов Синактена, возможно проведение пробы с Синак- теном депо. При положительных или сомнительных результатах определения 17-ОНР или теста с Синактеном, а так- же в целях генетического консультирования далее предлагается проводить генотипирование (2В). Диагностика дефицита 11-гидроксилазы Рекомендация: Диагностика ГФ ВДКН должна проводиться по уровню 11-дезоксикортизола в сыворотке крови у пациентов с нетипичным течением ВДКН или появлением АГ (2С). Лечение Лечение пациентов с классическими формами дефи- цита 21-гидроксилазы Рекомендации: 2.1. Рекомендуется лечить взрослых пациентов с класси- ческими формами ВДКН гидрокортизоном или дли- тельно действующими ГК (1В). При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксила- зы рекомендуется дополнительно к ГК применять МК - флудрокортизон (1В). Рекомендуется увеличение дозы ГК или переход на па- рентеральное введение ГК в острых ситуациях, таких как фебрильная температура (>38,5°С), гастроэнте- рит с дегидратацией, операции под общей анестезией и массивные травмы (1В). При эмоциональном и нервном напряжении, при легких вирусных заболеваниях и предстоящей физической на- грузке увеличивать дозу ГК не рекомендуется (2В). Уровни доказательности и классы рекомендаций Уровень Источник доказательств I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Достаточное количество исследований с достаточной мощ- ностью, с участием большого числа пациентов и получением большого количества данных. Крупные метаанализы. Как минимум 1 хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование. Репрезентативная выборка пациентов II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных. Несколько исследований с неболь- шим числом пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне. Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции. Хорошо организованные исследования «слу- чай-контроль» III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Рандомизированные клиниче- ские исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками. Ретроспек- тивные или наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений. Противоречивые данные, не позволяющие сформи- ровать окончательную рекомендацию IV (4) Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные Класс Описание Расшифровка A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказатель- ности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказатель- ности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказа- нии, или неэффективности стандартной методики/терапии. Ре- комендуется мониторирование побочных явлений C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказатель- ности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомен- довано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии при условии отсутствия побоч- ных эффектов D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказа- тельности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано Лечение пациентов с неклассическими фор- мами дефицита 21-гидроксилазы Рекомендации: Лечение пациенток с нВДКН с помощью ГК рекоменду- ется проводить при выявлении значимой гиперандроге- нии, бесплодия или невынашивания беременности (2В). У женщин с умеренной гиперандрогенией и дисфунк- цией яичников вне планирования беременности воз- можно применение вместо ГК симптоматической те- рапии: КОК и/или антиандрогенов (2С). Лечить бессимптомные формы нВДКН у женщин не рекомендуется (2С). Мужчины с нВДКН в лечении не нуждаются (2С). Лечение ГФ ВДКН Рекомендации: Лечение ГФ ВДКН проводится по тем же принципам, что и лечение вирильной формы, обусловленной дефи- цитом 21-гидроксилазы. В терапии могут приме- няться глюкокортикоидные препараты короткого и длительного действия (2С). Пациентам с ГФ ВДКН в качестве дополнительной терапии следует назначать антигипертензивные препараты, предпочтительными считаются ка- лийсберегающие диуретики и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (2С). Динамическое наблюдение Динамическое наблюдение взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидрокси- лазы Рекомендации: Рекомендуется не реже 1 раза в год всем пациентам проводить обследование для уточнения степени ком- пенсации заболевания (1В). С целью оценки степени компенсации рекомендуется использовать показатели 17-ОНР, тестостерона, андростендиона, а также АРП при сольтеряющей форме ВДКН (2В). При выявлении декомпенсации или передозировки ГК по- мимо коррекции терапии необходимо также провести дообследование на предмет осложнений, характерных для гиперандрогении или гиперкортицизма (2С). Наблюдение за беременными с классически- ми формами дефицита 21-гидроксилазы Рекомендации: Рекомендуется при наступлении беременности про- должить терапию ГК и МК в тех же дозах, что приме- нялись до беременности (1С). Увеличение дозы ГК показано только при развитии признаков надпочечнико- вой недостаточности. При беременности не рекомендуется применение глю- кокортикоидных препаратов, которые проходят че- рез плаценту, таких как дексаметазон (1С). Динамическое наблюдение взрослых пациентов с неклассическими формами дефицита 21-гидро- ксилазы У больных с тяжелой гиперандрогенией при выборе в пользу длительной глюкокортикоидной терапии на- блюдение должно проводиться аналогично классиче- ским формам ВДКН. При планировании беременности и переводе пациентки с КОК на ГК основным критерием компенсации является восстановление спонтанной овуляции и наступление беременности. После ее наступления доза ГК обычно не корректируется, никакие лабораторные показатели андрогенов не исследуются. Динамическое наблюдение взрослых пациентов с дефицитом 11-гидроксилазы Контроль адекватности доз заместительной терапии необходимо проводить по уровню 11-дезоксикортизола. При невозможности определения 11-дезоксикортизола: признаки недостаточной дозы ГК - повышение уровня андростендиона и тестостерона (у мужчин оценка проводится только по уровню андростендиона), снижа- ется уровень АРП, калия. Пациентам с ГФ ВДКН как минимум ежегодно необходимо проводить обследование у кардиолога (проводить элек- трокардиографию, по показаниям - эхокардиографию, суточное мониторирование АД и электрокардиограммы). Дополнительные и экспериментальные мето- ды в лечении ВДКН Двусторонняя адреналэктомия Рекомендация: В редких случаях у пациентов с неконтролируемой ги- перандрогенией при условии достаточной привер- женности лечению может быть проведена двусто- ронняя адреналэктомия (2D). Пренатальная терапия Рекомендация: Пренатальная терапия должна рассматриваться как экспериментальная методика, проводимая ис- ключительно в специализированных центрах, имею- щих соответствующий протокол исследования и ко- митет по этике (2С). Эпидемиология ВДКН - это группа аутосомно-рецессивных заболева- ний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синте- зе кортизола в коре надпочечников. В настоящее время описано 7 форм ВДКН: липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина); дефицит 20,22-десмолазы; дефицит 17-гидроксилазы/17,20-лиазы; дефицит 3-гидроксистероиддегидрогеназы; дефицит 21-гидроксилазы; дефицит 11-гидроксилазы; дефицит оксидоредуктазы. Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие де- фицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классические (вирильная и сольтеряющая) формы. Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:10 000 до 1:20 000 ново- рожденных в мире. По данным неонатального скрининга, в РФ распространенность составляет 1:9500. нВДКН встре- чается чаще - 0,1-0,2%, а в некоторых изолированных эт- нических группах, характеризующихся высоким процен- том близкородственных браков (например, евреи ашкена- зи), распространенность может доходить до 1-2% [3]. На втором месте находится ГФ ВДКН - дефицит 11-гидроксилазы, которая встречается, по данным литературы, примерно у 1 на 100 тыс. новорожденных, а среди евреев Марокко - 1 на 5-7 тыс. новорожденных. В России рас- пространенность ГФ ВДКН не изучена. Остальные формы описаны лишь в виде отдельных кли- нических наблюдений и не подлежат систематизации для выработки клинических рекомендаций. Этиология Сольтеряющая форма Вирильная форма Неклассическая форма E3del • P453S • V281L I2spl P30L • I172N • P453S • R356W P30L • P105L • Q318X • I172N • R339H кластер Е6 • V304M • V237E • G375S Причиной развития любой формы ВДКН являются мута- ции генов, отвечающих за синтез ферментов или транс- портных белков, участвующих в биосинтезе кортизола. ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловле- на мутацией в гене CYP21 (CYP21A2, CYP21B), находящемся в системе генов тканевой совместимости человека - Hu- man Leucocyte Antigens (HLA)-комплексе на коротком пле- че хромосомы 6 (6р21.3). Большинство (75-80%) мутаций приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), в то время как всего 20-25% приходится на крупные мутации - делеции и конверсии, приво- дящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, суще- ствуют более редкие спорадические мутации. Мутация Клинические признаки заболевания (%) I2spl/I2spl Сольтеряющая (85) Вирильная (15) I172N/I172N Сольтеряющая (21) Вирильная (78) E3del/E3del Сольтеряющая (100) R356W/R356W Сольтеряющая (100) Q318X/Q318X Сольтеряющая (100) I2spl/I172N Сольтеряющая (100) I2spl/P30L Вирильная (100) I2spl/V281L Вирильная (100) I172N/R356W Вирильная (100) В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы от- мечается наличие фенотип-генотипической корреляции. Так, мутации, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% - к клас- сическим формам. Однако необходимо помнить, что одни и те же мутации могут приводить к разным фенотипиче- ским проявлениям (табл. 1). В случае компаунд-гетерозиготных мутаций клиниче- ская картина определяется более «легкой» мутацией. В от- личие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецеп- торов, поэтому те мутации, что в детстве чаще давали кли- ническую картину, характерную для сольтеряющей фор- мы, у взрослых могут проявляться в виде простой вириль- ной формы (табл. 2). ГФ ВДКН развивается вследствие мутаций гена CYP11B, локализованного на хромосоме 8 (8q21-q22). В организме Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых мутаций гена CYP21 при различных формах ВДКН Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ [4] человека функционируют 2 изоформы фермента, обла- дающие 93% идентичностью. 11-гидроксилаза 1-го типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпо- чечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Имен- но дефицит фермента 11-гидроксилазы 1-го типа приво- дит к развитию ГФ ВДКН. Наиболее частая мутация в гене CYP11B1 - R448H. Изолированный дефект второй изоформы 11-гидроксилазы (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится. Патогенез АКТГ 17-OH-проге- стерон Андростен- дион Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточ- ности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего фермен- тативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образова- ния которых не заблокированы (рис. 1). При ГФ ВДКН патогенез аналогичен дефициту 21-гидро- ксилазы. Главным отличием является то, что при ГФ блок рас- полагает ниже, при этом нарушается конверсия ДОК в корти- костерон. Именно избыток ДОК, обладающего минералокор- тикоидной активностью, считается основной причиной по- вышения АД при ВДКН (рис. 2). Также обсуждается возможная роль 18-гидрокси- и 19-оксометаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами. Рис. 1. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Рис. 2. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11-гидроксилазы. Холестерин Холестерин Прегненолон 17-OH-прегненолон Дегидроэпиандростерон Прегненолон 17-OH-прегненолон Дегидроэпиандростерон Прогестерон АКТГ 17-OH-прогестерон Андростендион Прогестерон Х 21-гидроксилаза Х Дезоксикортикостерон 11-дезокси- кортизол Тестостерон Дезоксикортикостерон 11-дезоксикортизол Тестостерон Х 11-гидроксилаза Х Кортикостерон Кортикостерон Альдостерон Кортизол Альдостерон Кортизол Клиническая картина Клиническая картина дефицита 21-гидроксилазы скла- дывается из двух основных составляющих: надпочечнико- вой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокиро- ванных половых стероидов. В зависимости от степени со- хранности активности фермента 21-гидроксилазы выде- ляют две классические формы ВДКН: сольтеряющую и ви- рильную. При сольтеряющей форме имеется дефицит как МК, так и ГК. Причем дефицит последних при отсутствии компен- сации приводит к развитию смертельно опасного состоя- ния - сольтеряющего криза, обусловленного снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объе- ма циркулирующей крови, АД, развитием выраженного обезвоживания. Наиболее тяжело сольтеряющие кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота сни- жается, однако в стрессовых ситуациях, например при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях, они могут осложнить течение заболевания и у взрослых. При вирильной форме отмечается только дефицит кор- тизола, что при отсутствии лечения проявляется мышеч- ной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных по- кровов на фоне симптомов гиперандрогении. Нередко у пациентов отмечается низкий конечный рост, что может являться следствием как недостаточного (из-за избытка андрогенов), так и избыточного (из-за избытка ГК) лечения в детстве. Признаки гиперандрогении у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы обычно ярко выра- жены и при отсутствии лечения проявляются вирилизаци- ей НПО, аменореей, выраженной алопецией и гирсутиз- мом. В недиагностированных случаях ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляют- ся в меньшей степени, чем в детском возрасте, к ним мож- но отнести акне и бесплодие. нВДКН не сопровождается признаками надпочечнико- вой недостаточности и проявляется довольно поздно - обычно после пубертатного возраста. У мужчин это забо- левание практически никогда не диагностируется и не требует лечения в связи с отсутствием характерных при- знаков. У женщин отмечаются признаки умеренной гипер- андрогении: акне, гирсутизм, алопеция; часто наблюдают- ся нарушение менструального цикла, бесплодие и невына- шивание беременности. У пациентов с дефицитом 11-гидроксилазы, как и при вирильной форме 21-гидроксилазы, развиваются клини- ческие признаки, связанные с действием избытка андроге- нов и дефицита кортизола. Поэтому в детском возрасте не- редко пациентам ошибочно устанавливается диагноз де- фицита 21-гидроксилазы, тем более что уровень 17-ОНР у них обычно повышен, как и при вирильной форме. Запо- дозрить ГФ можно в случаях повышения АД у пациентов на глюкокортикоидной терапии в отсутствие признаков пе- редозировки терапии. АГ, которая встречается у 2/3 паци- ентов с дефицитом 11-гидроксилазы, начинает про- являться в разном возрасте, чаще в детстве, может носить как умеренный, так и выраженный характер с развитием осложнений: гипертрофия левого желудочка, ретинопа- тия, макроваскулярные осложнения. Диагностика Диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы Рекомендации: В качестве основного метода выявления классических форм дефицита 21-гидрокислазы рекомендуется про- водить неонатальный скрининг (1В). В случаях необходимости постановки диагноза в бо- лее позднем возрасте главным диагностическим мар- кером является уровень 17-ОНР в сыворотке крови в ранние утренние часы (1В). Благодаря тому что ВДКН является генетическим, потен- циально летальным и имеющим четкий диагностический маркер заболеванием, оптимальным методом выявления ВДКН во всем мире в настоящее время считается проведе- ние неонатального скрининга. С середины 2006 г. он был внедрен и в России, что позволяет поставить диагноз и на- чать лечение еще в раннем детском возрасте. Поэтому ди- агностика классических форм во взрослом возрасте обыч- но уже не требуется. Однако иногда заболевание не диаг- ностируется вовремя, и установление диагноза требуется в старшем возрасте. Обычно эта ситуация возникает у взрос- лых при несоответствии паспортного и генетического по- ла или при длительно существующей тяжелой вирилиза- ции. Диагностика дефицита 21-гидроксилазы основана на определении уровня 17-ОНР - предшественника кортизо- ла, находящегося непосредственно над ферментативным блоком. При классических формах его уровень обычно значительно превышен - более 300 нмоль/л или более 100 нг/мл. Кроме того, отмечается значительное повышение уровней тестостерона, андростендиона и других предше- ственников половых стероидов. При таких показателях диагноз не вызывает сомнений, дополнительного под- тверждения не требуется. Для окончательного уточнения диагноза и с целью гене- тического консультирования пациентов используется ге- нетическое исследование на наличие мутаций в гене 21- гидроксилазы - CYP21. Генотипирование ВДКН должно проводиться в сертифицированных лабораториях, в кото- рых имеется адекватный контроль качества проводимых анализов и где можно провести секвенирование гена CYP21, если скрининг на наиболее частые мутации оказал- ся неинформативным. Диагностика неклассической формы 21-гид- роксилазы Рекомендации: Диагностика нВДКН проводится у женщин с призна- ками гирсутизма, алопеции, акне, нарушениями мен- струального цикла, бесплодием и/или привычным не- вынашиванием беременности (2В). Рекомендуется проводить диагностику нВДКН по ре- зультатам утреннего уровня 17-ОНР в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу, далее при не- обходимости диагноз можно подтвердить с помощью стимулирующего теста с Синактеном (1В). В РФ, с учетом отсутствия зарегистрированных препара- тов Синактена, возможно проведение пробы с Синак- теном депо. При положительных или сомнительных результатах определения 17-ОНР или теста с Синактеном, а так- же в целях генетического консультирования далее предлагается проводить генотипирование (2В). Диагностика нВДКН является более частой задачей и ру- тинно встречается в практике эндокринологов и акуше- ров-гинекологов, так как по клиническим проявлениям это заболевание схоже с синдромом поликистозных яич- ников. Именно с этим заболеванием и проводится чаще всего дифференциальная диагностика нВДКН. Для диагностики неклассической формы забор крови на 17-ОНР проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла (не позднее 5-7-го дня), при аменорее - в любой день, строго вне беременности. Нормой считаются показатели менее 6 нмоль/л или менее 2 нг/мл, ниже этих уровней нВДКН практически не встречается. Следует помнить, что референсные значения, которые приводятся различными лабораториями, обычно отличаются и могут быть значи- тельно ниже указанных «отрезных точек» для диагностики нВДКН. В случае значений базального 17-ОНР более 30 нмоль/л или 10 нг/мл диагноз ВДКН считается подтвержденным и дополнительной диагностики не требуется. При погранич- ных значениях 17-ОНР (6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл - так называемая «серая зона»), выявленных минимум при двукратном определении, необходимо проводить допол- нительный стимулирующий тест с Синактеном (косинтро- пином, тетракозактидом - синтетическим аналогом АКТГ), что является «золотым стандартом» диагностики ВДКН во всем мире. Протокол проведения пробы с коротким Синактеном: исходно исследуется базальный уровень 17-ОНР утром в раннюю фолликулярную фазу цикла после забора крови внутривенно или внутримышечно вводится 250 мкг Синактена через 30 и 60 мин исследуются уровни 17-ОНР и кортизола В норме уровень 17-ОНР на стимуляции не должен пре- высить 30 нмоль/л, уровень кортизола должен стать более 500 нмоль/л. Превышение уровня 17-ОHP>30 нмоль/л сви- детельствует в пользу нВДКН. К сожалению, в настоящее время в РФ отсутствуют заре- гистрированные препараты короткого Синактена, поэто- му проведение пробы в ее общепринятом варианте стано- вится невозможным. Имеется зарегистрированный препа- рат пролонгированной формы - Синактен депо, ниже представлен адаптированный вариант проведения пробы. рецессивным заболеванием, поэтому для подтверждения диагноза необходимо, чтобы было выявлено одновремен- но 2 мутации в определяемых положениях гена (это может быть гомозиготная мутация либо 2 разные мутации в гете- розиготном положении). При выявлении лишь одной гете- розиготной мутации человек считается здоровым гетеро- зиготным носителем и лечения не требуется. Диагностика дефицита 11-гидроксилазы Рекомендация: Диагностика ГФ ВДКН должна проводиться по уровню 11-дезоксикортизола в сыворотке крови у пациентов с нетипичным течением ВДКН или появлением АГ (2С). Основным маркером диагностики ГФ ВДКН является определение 11-дезоксикортизола - основного предше- ственника кортизола, находящегося над ферментативным блоком, который при классическом варианте заболевания превышает норму более чем в 5-10 раз. Однако в рутин- ной практике это возможно сделать только в ходе проведе- ния мультистероидного анализа. Поэтому при подозрении на ГФ ВДКН (например, при низком уровне калия и АРП) вне приема минералокортикоидных препаратов или пере- дозировки глюкокортикоидных препаратов, при повыше- нии АД у пациентов с ранее выявленной вирильной фор- мой заболевания, а также при отсутствии типичных мута- ций в гене CYP21 пациента необходимо направить в спе- циализированные центры для уточнения диагноза и под- бора терапии. Исследование мутаций в гене CYP11B1 проводится край- не редко, поэтому в России генетическую диагностику можно провести только с помощью секвенирования гена. В некоторых странах (например, в Израиле) исследование Протокол проведения пробы с Синактеном депо: исходно исследуется базальный уровень 17-ОНР утром в раннюю фолликулярную фазу цикла после забора крови глубоко внутримышечно вводится 1 мг Синак- тена депо через 12 и/или 24 ч исследуются уровни 17-ОНР и кортизола одной из наиболее частых мутаций - His R448H - приме- няется в рутинной практике. В литературе описаны случаи неклассической формы дефицита 11-гидроксилазы. В клинической картине до- минируют признаки гиперандрогении и нарушения менструального цикла у женщин, при этом АГ при этой форме заболевания нет, либо она носит незначительный харак- Так как данный вариант пробы не используется в мире, для него не разработаны собственные критерии, по кото- рым можно оценивать результаты, а данные авторов в РФ значительно разнятся. Поэтому предлагается экстраполи- ровать критерии диагностики с короткой пробы и оцени- вать их аналогично тесту с коротким Синактеном. Алгоритм диагностики нВДКН представлен в табл. 3. В случаях, когда проведение стимулирующего теста с Синактеном невозможно, либо при его сомнительных ре- зультатах окончательным этапом диагностики является ге- нетическое исследование на наличие мутации в гене 21-гидроксилазы - CYP21. При интерпретации полученных результатов необходи- мо учитывать несколько факторов. Во-первых, некоторые лаборатории в РФ проводят диагностику лишь 2-3 наибо- лее крупных мутаций, характерных для классических форм 21-гидроксилазы. Поэтому перед направлением на иссле- дование необходимо уточнять, проводится ли исследова- ние точечных мутаций, специфичных для неклассической формы (см. табл. 1). Во-вторых, ВДКН является аутосомнотер. Диагностировать неклассическую форму дефицита 11-гидроксилазы можно на основании повышения 11-дезоксикортизола при проведении тандемной масс- спектрометрии. Лечение Лечение пациентов с классическими форма- ми дефицита 21-гидроксилазы Рекомендации: Рекомендуется лечить взрослых пациентов с класси- ческими формами ВДКН гидрокортизоном или дли- тельно действующими ГК (1В). При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксила- зы рекомендуется дополнительно к ГК применять МК - флудрокортизон (1В) Рекомендуется увеличение дозы ГК или переход на па- рентеральное введение ГК в острых ситуациях, таких как фебрильная температура (>38,5°С), гастроэнте- рит с дегидратацией, операции под общей анестезией и массивные травмы (1В). Таблица 3. Диагностика ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы Базальный уровень 17-ОНР <6 нмоль/л (<2 нг/мл) 6-30 нмоль/л (2-10 нг/мл) >30 нмоль/л (>10 нг/мл) Дополнительная диагностика не требуется Показано проведение пробы с Синактеном Дополнительная диагностика не требуется <30 нмоль/л (<10 нг/мл) >30 нмоль/л (>10 нг/мл) Патологии не выявлено нВДКН При эмоциональном и нервном напряжении, при лег- ких вирусных заболеваниях и предстоящей физиче- ской нагрузке увеличивать дозу ГК не рекомендуется (2В). Лечение классических форм ВДКН сводится к пожиз- ненному применению ГК и МК (при сольтеряющей фор- ме). Основная сложность лечения ВДКН заключается в том, что в настоящее время не разработаны препараты, пол- ностью имитирующие собственную секрецию кортизола и способные в физиологических дозах полностью пода- вить избыточный синтез надпочечниковых андрогенов, поэтому ведение пациентов сводится к балансированию между признаками гиперкортицизма и гиперандрогении. В отличие от детского возраста, когда рекомендуется ве- сти пациентов только на глюкокортикоидных препаратах короткого действия, у взрослых пациентов возможно ис- пользование препаратов как короткого (гидрокортизон), так и длительного действия (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон). Это в ряде случаев приводит к улуч- шению комплаентности. Наиболее часто используется следующая схема перевода с одного глюкокортикоидного препарата на другой: 20 мг гидрокортизона ≈ 5 мг предни- золона ≈ 4 мг метилпреднизолона ≈ 0,375-0,5 мг дексаме- тазона. Время назначения глюкокортикоидных препаратов при ВДКН остается в мире дискутируемым вопросом. Есть сто- ронники назначения больших доз утром, которые счи- тают такой режим более физиологичным, так как он лучше имитирует циркадианный ритм выработки кортизола. Другие же отмечают достижение лучшей компенсации при применении больших доз на ночь за счет подавления ночного выброса АКТГ. В России чаще применяется вто- рой вариант, однако строгих рекомендаций по данному вопросу нет и решение может остаться за лечащим врачом. Для компенсации минералокортикоидной функции ис- пользуется флудрокортизон (Кортинефф). Средние дози- ровки и схемы применения препаратов для лечения классических форм ВДКН представлены в табл. 4. У пациентов с классическими формами ВДКН в орга- низме не происходит адекватной выработки кортизола в ответ на физический стресс, например, при заболева- ниях, сопровождающихся высокой температурой, га- строэнтерите с дегидратацией, операциях и травмах. Именно поэтому всем пациентам с ВДКН рекомендуется носить при себе идентификационные документы или браслеты, указывающие, что у них имеется данное забо- левание, и в случае ургентных ситуаций им необходимо незамедлительное введение гидрокортизона. Так как за- болевание является редким и незнакомо многим специа- листам первичного звена, предложено указывать у таких пациентов наличие хронической надпочечниковой не- достаточности, что облегчает принятие решения в дан- ных ситуациях. В случае интеркуррентных заболеваний, при которых сохранена возможность продолжения перорального приема ГК, необходимо увеличение дозы ГК в 2-3 раза. При неэффективности вводится гидрокортизон (гидро- кортизон сукцинат натрия - Солу-Кортеф) 50-100 мг внутримышечно, далее при необходимости введение по- вторяется по 50 мг каждые 4-6 ч. В случае отсутствия улуч- Таблица 4. Препараты ГК и МК, используемые в лечении клас- сических форм ВДКН Гидрокортизон 20-40 мг/сут разделить на 2-3 приема Преднизолон 5-10 мг/сут на 2 приема Дексаметазон 0,75-1,0 мг/сут на ночь Метилпреднизолон 4-6 мг/сут на ночь Флудрокортизон 50-150 мкг/сут на 1-2 приема шения самочувствия в течение 24-48 ч рекомендуется гос- питализация в стационар, где проводится внутривенная инфузия гидрокортизона на фоне регидратационной те- рапии. При применении парентерального гидрокортизо- на доза флудрокортизона не меняется либо даже МК отме- няются полностью. Как только состояние пациента стаби- лизируется, следует постепенно вернуться к обычным до- зам препаратов. При физических нагрузках и психологи- ческом стрессе необходимости в увеличении дозы ГК нет. Лечение пациентов с неклассическими фор- мами дефицита 21-гидроксилазы Рекомендации: Лечение пациенток с нВДКН с помощью ГК рекоменду- ется проводить при выявлении значимой гиперандро- гении, бесплодия или невынашивания беременности (2В). У женщин с умеренной гиперандрогенией и дисфунк- цией яичников вне планирования беременности воз- можно применение вместо ГК симптоматической те- рапии: КОК и/или антиандрогенов (2С). Лечить бессимптомные формы нВДКН у женщин не рекомендуется (2С). Мужчины с нВДКН в лечении не нуждаются (2С). Несмотря на то, что патогенетическое лечение нВДКН должно проводиться по тем же принципам, что и при клас- сических формах (путем возмещения дефицита кортизо- ла), необходимость назначения глюкокортикоидной тера- пии абсолютно всем женщинам с нВДКН вызывает боль- шие споры у специалистов по всему миру. Дело в том, что дозы ГК, необходимые для подавления избыточной про- дукции андрогенов, нередко являются супрафизиологиче- скими, что с учетом мягкого течения данной формы забо- левания вызывает определенные опасения в плане пожиз- ненного приема. Поэтому все больше специалистов во всем мире приходят к мнению, что вне планирования бе- ременности и выраженной гиперандрогении применение ГК не является обязательным и может быть заменено симп- томатической терапией в виде КОК и/или антиандрогенов (табл. 5). У женщин с выраженными симптомами гиперандроге- нии возможно назначение ГК (табл. 6). После начала тера- пии восстановления менструального цикла и уменьшения акне можно ожидать через 3 мес, а уменьшения гирсутиз- ма - в течение 30 мес. Помимо этого терапию можно про- водить комбинированно с КОК и/или антиандрогенами, а также рекомендовать женщинам различные методы эпи- ляции. Несмотря на то что у 68% женщин с нВДКН самопроиз- вольные беременности могут наступить и без применения Таблица 5. Препараты антиандрогенов и КОК, использующиеся в терапии нВДКН Ципротерон 10-50 мг/сут с 1 по 15-й день цикла в виде монотерапии, в комбинации или в составе КОК циклически в режиме 21/7 Спиронолактон 100-200 мг/сут Финастерид 2,5-5 мг/сут Флутамид 50-150 мг/сут Этинилэстрадиол/дроспиренон 0,03/3 мг по 1 таблетке циклически в режиме 21/7 или 24/4 Этинилэстрадиол/хлормадинон 0,03/2 мг по 1 таблетке циклически в режиме 21/7 Таблица 6. Препараты ГК, используемые в лечении нВДКН Гидрокортизон 10-30 мг на 2-3 приема в день Преднизолон 2,5-7,5 мг на ночь Дексаметазон (только вне бере- менности) 0,25-0,75 мг на ночь Метилпреднизолон 2-6 мг на ночь ГК, спонтанные выкидыши на ранних сроках при отсут- ствии лечения встречаются достаточно часто. Поэтому рассматривать вопрос о глюкокорикоидной терапии не- обходимо прежде всего на этапе планирования беремен- ности, особенно у женщин с бесплодием или привычным невынашиванием беременности. Лечение может прово- диться с помощью любого глюкокортикоидного препара- та, за исключением дексаметазона. Дозы препаратов с на- ступлением беременности обычно не меняются, лечение проводится до родов. Как правило, при нВДКН отсутствуют дефицит кортизо- ла и сольтеряющие кризы, поэтому нет необходимости по- вышать дозу ГК во время стрессорных состояний, опера- тивных вмешательств или острых вирусных заболеваний. Исключением является выявление недостаточной выра- ботки кортизола во время стимулирующего теста (менее 500 нмоль/л), именно поэтому в случае подтверждения ди- агноза с помощью проведения пробы с Синактеном не- обходимо исследовать этот показатель и учитывать его, например, при родоразрешении. Лечение ГФ ВДКН Рекомендации: Лечение ГФ ВДКН проводится по тем же принципам, что и лечение вирильной формы, обусловленной дефи- цитом 21-гидроксилазы. В терапии могут приме- няться глюкокортикоидные препараты короткого и длительного действия (2С). Пациентам с ГФ ВДКН в качестве дополнительной терапии следует назначать антигипертензивные препараты, предпочтительными считаются ка- лийсберегающие диуретики и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (2С). Пациенты с классической формой дефицита 11-гидроксилазы, как и при других формах ВДКН, пожизненно по- лучают препараты ГК с целью коррекции симптомов над- почечниковой недостаточности, гиперандрогении и АГ. Если препаратом выбора у детей является гидрокортизон, у взрослых можно использовать и препараты длительного действия. Необходимости в назначении МК у таких паци- ентов нет, так как повышение ДОК приводит к отсутствию минералокортикоидной недостаточности. Если на фоне монотерапии ГК не удается скорригиро- вать АГ, можно дополнительно использовать антигипер- тензивные препараты, из которых предпочтительными яв- ляются калийсберегающие диуретики в сочетании с ди- гидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (нифедипин); табл. 7. Динамическое наблюдение Динамическое наблюдение взрослых пациен- тов с классическими формами дефицита 21- гидроксилазы Рекомендации: Рекомендуется не реже 1 раза в год всем пациентам проводить обследование для уточнения степени ком- пенсации заболевания (1В). С целью оценки степени компенсации рекомендуется использовать показатели 17-ОНР, тестостерона, андростендиона, а также АРП при сольтеряющей форме ВДКН (2В). При выявлении декомпенсации или передозировки ГК помимо коррекции терапии необходимо также прове- сти дообследование на предмет осложнений, харак- терных для гиперандрогении или гиперкортицизма (2С). Оценка компенсации Для оценки эффективности глюкокортикоидной тера- пии ВДКН в настоящее время наиболее часто в мире ис- пользуются три показателя: 17-ОНР, тестостерон и андро- стендион, которые необходимо исследовать рано утром натощак, до приема препаратов. Допустимо также прове- дение анализа через 2 ч после приема препаратов. Измере- ние АКТГ не является необходимым для определения диаг- ностической или лечебной тактики у пациентов с ВДКН. У женщин с сохраненным менструальным циклом ис- следование желательно проводить в раннюю фолликуляр- ную фазу, при приеме КОК - на 3-4-й день цикла (до нача- ла новой упаковки КОК для исключения перекрестной ре- акции), на фоне аменореи - в любой день. У мужчин динамическое наблюдение осложняется тем, что уровень тестостерона в основном отражает гонадную, а не надпочечниковую продукцию и поэтому не позволяет адекватно оценить компенсацию заболевания. Мужчины с длительной декомпенсацией или объемными образова- ниями в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TART) могут иметь низкий уровень тестостерона из-за снижения функции клеток Лейдига. Поэтому главными маркерами становятся уровни 17-ОНР и андростендиона. Большинство специалистов в мире в настоящее время придерживаются целевых значений, предложенных D.Merke и соавт. в 2005 г.: 17-ОНР - 12-36 нмоль/л, уровни андростендиона и тестостерона - в пределах нормы для данного пола и возраста. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17-ОНР, так как для этого требу- ется прием супрафизиологических доз глюкокортикоид- ных препаратов, которые вызывают побочные эффекты. По данным ФГБУ «Эндрокринологический научный центр» Минздрава России оптимальными критериями адекватности глюкокортикоидной терапии у мужчин яв- ляются значения 17-ОНР 12-36 нмоль/л (4-12 нг/мл) при нормальном уровне андростендиона. Однако у женщин репродуктивного возраста необходимо поддерживать бо- лее низкие целевые значения 17-ОНР - 6-16 нмоль/л (2-5 нг/мл) в сочетании с нормальными уровнями андрогенов и отсутствием клинических признаков декомпенсации за- Таблица 7. Препараты, используемые в лечении ГФ ВДКН Гидрокортизон 20-40 мг/сут разделить на 2-3 приема Преднизолон 5-10 мг/сут на 2 приема Дексаметазон 0,75-1,0 мг/сут на ночь Метилпреднизолон 4-6 мг на ночь Антигипертензивные препараты Нифедипин 30-90 мг - ретардная форма, 10-20 мг 2-3 раза в день - неретардная форма Спиронолактон 25-200 мг в день Эплеренон 25-50 мг в день Рис. 3. Динамическое наблюдение за взрослыми пациента- ми с классической ВДКН. Передозировка ГК Компенсация Декомпенсация Метаболические нарушения Репродуктивная функция у женщин Рентгеноденситометрия Объемные образова- ния в надпочечниках Репродуктивная функ- ция у мужчин болевания или гиперкортицизма. В отдельных случаях (например, при планировании беременности или в случае наличия TART у мужчин) выбираются индивидуальные це- левые показатели. При необходимости применения МК при сольтеряющей форме заболевания необходимо поддерживать уровень АРП на верхней границе нормы или повышенным, но не более чем в 2 раза. Следует помнить, что с возрастом по- требность в МК снижается и доза препарата может коррек- тироваться. Динамическое наблюдение и мониторинг ослож- нений Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы тре- бует непрерывного поддержания равновесия между из- бытком андрогенов и избытком ГК, добиться чего в кли- нической практике бывает довольно непросто. Поэтому необходим тщательный мониторинг осложнений и по- следствий как самого заболевания, так и его лечения. На рис. 3 представлен схематичный план обследования и ди- намического наблюдения взрослых пациентов с класси- ческими формами ВДКН в зависимости от степени ком- пенсации. Как видно из указанной схемы, ряд исследова- ний (компьютерная или магнитно-резонансная томогра- фия надпочечников, ультразвуковое исследование яичек) необходимо проводить только при декомпенсации забо- левания, в то время как активное выявление метаболиче- ских нарушений, оценка МПК, а также репродуктивной функции у женщин необходимы при любой степени ком- пенсации ВДКН. Комплекс метаболических нарушений при ВДКН весьма широк. Помимо основных побочных явлений, возникаю- щих при длительном приеме ГК, таких как накопление жи- ровой клетчатки, АГ, дислипидемия, инсулинорезистент- ность и нарушения углеводного обмена, при ВДКН на организм пациента влияют также и дополнительные факто- ры: гиперандрогения, гипогонадизм, а также адреномедул- лярная недостаточность (рис. 4). Поэтому в рамках еже- годного обследования всем пациентам с ВДКН, а особенно в случаях длительной передозировки ГК, необходимо ис- следовать липидный спектр, выявлять нарушения углевод- ного обмена, контролировать АД и проводить разъясни- тельную беседу по контролю массы тела. Вопрос частоты проведения рентгеноденситометрии па- циентам с ВДКН по-прежнему остается открытым. В мире имеется множество исследований, которые показали диа- метрально противоположные результаты, поэтому специа- листы по всему миру не пришли к единому мнению: нужно ли мониторировать абсолютно всех пациентов с ВДКН с уче- том приема ГК как независимого фактора риска остеопоро- за. По данным ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России было показано, что развитие остеопени- ческого синдрома не зависело от степени компенсации за- болевания и доз принимаемых глюкокортикоидных препа- ратов, поэтому рентгеноденситометрию желательно прово- дить всем пациентам с ВДКН вне зависимости от степени компенсации при первичном обращении, если ранее она не проводилась, а далее решать вопрос о частоте мониторинга костной плотности в зависимости от полученных результа- тов (не реже 1 раза в 5-7 лет при отсутствии снижения МПК и чаще - при выявлении остеопенического синдрома). У взрослых пациентов с ВДКН по данным компьютер- ной томографии достаточно часто выявляются одно- или двусторонние доброкачественные образования надпочеч- ников. Целенаправленный скрининг подобных образова- ний обычно требуется только при наличии длительной де- компенсации, так как они могут достигать значительных размеров. При назначении адекватных доз ГК отмечается уменьшение размеров опухолей, хирургическое лечение обычно не проводится. При удовлетворительной компен- сации в проведении скрининга нет необходимости, так как образования небольших размеров не имеют клиниче- ского значения. TART встречаются у небольшого процента мужчин с ВДКН в РФ в отличие от других популяций, однако при длительной декомпенсации заболевания они могут дости- гать больших размеров, сдавливать ткань яичек и приво- дить к гипогонадизму и бесплодию. В клинической прак- тике возможна ошибочная постановка диагноза рака яичек и проведение необоснованных операций у таких па- циентов. Выявляются TART либо пальпаторно при осмотре, либо на ультразвуковом исследовании. Оценка репродуктивной функции у мужчин необходима в случаях Рис. 4. Патогенез метаболических нарушений при классических формах дефицита 21-гидроксилазы. Адреномедуллярная недостаточность Гипогонадизм Гиперкортицизм Гиперандрогения Синдром поликистозных яичников Ожирение АГ Гиперинсулинемия/инсулинорези- стентность Гиперлипидемия Нарушенная гликемия натощак/нару- шение толерантности к глюкозе/сахар- ный диабет типа 2 Эндотелиальная дисфункция обращения по поводу бесплодия либо при длительной де- компенсации ВДКН. У женщин с ВДКН при любой степени компенсации на- блюдаются нарушения менструального цикла - у 64-68% женщин - при сольтеряющей и у 55-75% - при вириль- ной форме. Нередко при обследовании таких женщин выявляются ультразвуковые признаки поликистозных яичников. При ВДКН в патогенезе формирования поли- кистозных яичников участвуют инсулинорезистент- ность, ожирение, а также высокая секреция андрогенов. В ряде случаев удается достигнуть нормализации цикла с помощью интенсификации глюкокортикоидной тера- пии, однако при ее неэффективности или появлении признаков ятрогенного гиперкортицизма к терапии ре- комендуется добавить КОК. Особое внимание должно быть уделено феминизирую- щей пластике наружных гениталий у женщин с ВДКН, своевременности ее проведения, оценке состоятельности оперативного вмешательства и отсутствия развития по- стоперационных осложнений (рубцы, стриктуры и т.д.). Вирилизация гениталий наблюдается у пациенток с рож- дения. При высокой степени вирилизации феминизирую- щая пластика проводится в два этапа: первый этап, вклю- чающий клиторопластику и рассечение урогенитального синуса, проводится в первые годы жизни ребенка, второй этап - интроитопластику - рекомендуется проводить после наступления менархе и достижения достаточной эстрогенизации гениталий. К сожалению, в практике часто встречаются случаи, когда второй этап пластики не прово- дится вплоть до взрослого возраста. Таких женщин не- обходимо направлять в федеральные специализирован- ные центры гинекологического профиля, где имеются опыт таких операций, а также специализированная коман- да хирургов, анестезиологов и эндокринологов. Наблюдение за беременными с классически- ми формами дефицита 21-гидроксилазы Рекомендации: Рекомендуется при наступлении беременности про- должить терапию ГК и МК в тех же дозах, что приме- нялись до беременности (1С). Увеличение дозы ГК пока- зано только при развитии признаков надпочечнико- вой недостаточности. При беременности не рекомендуется применение глю- кокортикоидных препаратов, которые проходят че- рез плаценту, таких как дексаметазон (1С). К сожалению, частота беременностей и родов низка у женщин с ВДКН, особенно при сольтеряющей форме, не- смотря на проводимое лечение, направленное на восста- новление фертильности. Основную роль при этом имеют психосоциальные факторы, плохая компенсация заболе- вания, а также последствия неадекватно проведенной пла- стики НПО. В ряде случаев даже при адекватной терапии ВДКН необходимо использование вспомогательных ре- продуктивных технологий для достижения беременности. Основная сложность ведения беременных с классиче- скими формами ВДКН заключается в том, что во время бе- ременности уровни андрогенов постепенно повышаются вследствие увеличения уровня секс-связывающего и кор- тизол-связывающего глобулина, поэтому не существует критериев оценки адекватности терапии. Ряд авторов предлагают использовать показатели 17-ОНР, тестостеро- на и андростендиона с частотой 1 раз в 6-8 нед и оцени- вать не их абсолютные значения, а динамику изменения. Другие предлагают ориентироваться только на клиниче- ские признаки: признаки угрозы невынашивания, гипоили гиперкортицизма или изменения АД. Обычно пациентки получают те же дозы ГК, что и до бе- ременности, доза МК иногда требует увеличения во II три- местре беременности при развитии ортостатической гипотензии. Из всех препаратов ГК не должен применяться во время беременности дексаметазон, который не инакти- вируется ферментом плаценты 3b-гидроксистероиддегид- рогеназой и в неизменном виде проходит в кровь плода. Остальные ГК допустимы к использованию. Женщины с ВДКН находятся в группе риска по развитию гестационного диабета, поэтому во время беременности необходимо проводить тщательный контроль гликемии и при нормальных показателях (гликемия венозной плазмы менее 5,1 ммоль/л) - тест толерантности к глюкозе на сро- ке 24-28 нед. Во время родов рекомендуется вводить гидрокортизон (гидрокортизон сукцинат натрия - Солу-Кортеф) парен- терально 50 мг внутримышечно или внутривенно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каж- дые 4-6 ч с последующим возвращением на перораль- ный прием препаратов в течение 1-2 сут. Если женщине проводилась пластика НПО, рекомендуется родоразре- шение путем кесарева сечения для уменьшения травма- тизации в родах. Динамическое наблюдение взрослых пациен- тов с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы В отличие от классических форм дефицита 21-гидро- ксилазы, при неклассической форме не существует обще- принятых рекомендаций по динамическому наблюдению и оценке степени компенсации заболевания. Вне планирования беременности и при умеренной ги- перандрогении, когда в качестве основного метода лече- ния выбирается КОК и/или антиандрогенная терапия, та- кие пациентки обычно не наблюдаются эндокринологами, а дальнейшее наблюдение и коррекцию терапии проводит гинеколог. У больных с тяжелой гиперандрогенией при выборе в пользу длительной глюкокортикоидной терапии наблюде- ние должно проводиться аналогично классическим фор- мам ВДКН. Оценка компенсации заболевания проводится клинически (целевые значения лабораторных показате- лей, таких как 17-ОНР, тестостерон и андростендион, до сих пор не разработаны). При появлении клинических признаков ятрогенного гиперкортицизма необходимо проведение дообследования для выявления метаболиче- ских нарушений и снижения МПК. При планировании беременности и переводе пациент- ки с КОК на ГК основным критерием компенсации яв- ляются восстановление спонтанной овуляции и наступле- ние беременности. После ее наступления доза ГК обычно не корректируется, никакие лабораторные показатели не исследуются. Так же, как и при классических формах ВДКН, нежелателен к применению дексаметазон, так как он свободно проникает через плаценту в кровь плода. Не- обходимо помнить о повышенном риске развития у бере- менных с неклассическими формами гестационного са- харного диабета и проводить обследование согласно при- нятым в РФ рекомендациям. Родоразрешение проводится по общим акушерским по- казаниям. В день родов женщинам, у которых в результате теста с Синактеном выявлялось неадекватное повышение кортизола (менее 500 нмоль/л), необходимо введение гид- рокортизона парентерально. После родов в плановом по- рядке эндокринологом принимается решение о необходи- мости дальнейшего лечения пациентки с помощью ГК или возможности постепенной его отмены. Динамическое наблюдение взрослых пациен- тов с дефицитом 11-гидроксилазы Так же, как и при классических формах дефицита 21-гидроксилазы, наблюдение пациентов с дефицитом 11-гидроксилазы направлено на подбор адекватной дозы ГК, оценку компенсации и выявление пожизненной заме- стительной глюкокортикоидной терапии. Однако в связи с редкой встречаемостью ГФ ВДКН динамическое наблюде- ние и оценка компенсации представляют сложную задачу. Дело в том, что согласно международным рекомендациям контроль необходимо проводить по уровню 11-дезокси- кортизола, в то время как этот маркер не исследуется в ру- тинной практике на первичном амбулаторном звене. По- этому при необходимости коррекции терапии и уточне- ния степени компенсации рекомендуется направлять та- ких пациентов в федеральные центры эндокринологиче- ского профиля, где возможно проведение этого анализа. В рутинной практике судить о компенсации ГФ ВДКН можно по косвенным данным. При назначении недоста- точной дозы ГК отмечается повышение уровня андростен- диона и тестостерона (у мужчин оценка проводится толь- ко по уровню андростендиона), снижается уровень АРП, калия. В клинической картине персистируют повышение АД, развитие макрососудистых осложнений, а также про- являются признаки гиперандрогении и гипокортицизма. Признаками избыточной терапии являются классиче- ские признаки гиперкортицизма: увеличение массы тела, абдоминальный тип ожирения, появление стрий, «климак- терического горбика». Лабораторно уровни тестостерона и андростендиона снижены, отмечаются признаки дисли- пидемии, нарушения углеводного обмена. По данным ден- ситометрии появляются признаки снижения МПК. Повы- шения АД при этом может и не быть, однако у ряда боль- ных АГ может сохраняться в рамках ятрогенного гипер- кортицизма. Пациентам с ГФ ВДКН как минимум ежегодно необходи- мо проводить обследование у кардиолога, по показаниям проводить электрокардиографию, эхокардиографию, су- точное мониторирование АД и электрокардиограммы для своевременной диагностики и коррекции макрососуди- стых осложнений АГ. Дополнительные и экспериментальные методы в лечении ВДКН Двусторонняя адреналэктомия Рекомендация: В редких случаях у пациентов с неконтролируемой ги- перандрогенией при условии достаточной привер- женности лечению может быть проведена двусто- роння адреналэктомия (2D). Небольшой процент пациентов с тяжелой сольтеряю- щей формой ВДКН с практически полным отсутствием ак- тивности 21-гидроксилазы не поддаются лечению ГК: даже при использовании высоких доз препаратов не снижается выработка андрогенов и остаются признаки вирилизации. Особенно это актуально при решении вопроса о восста- новлении фертильности. В таких случаях рядом авторов предлагается альтернативный метод лечения ВДКН - дву- сторонняя адреналэктомия. Однако этот метод лечения вызывает много вопросов. С одной стороны, ее проведе- ние уменьшает вирилизацию и позволяет применять меньшие дозы ГК. С другой - имеются интраоперацион- ные риски, риск адреналовых кризов постоперационно. Противопоказано проводить двустороннюю адреналэкто- мию некомплаентным пациентам, так как в послеопера- ционном периоде нерегулярный прием препаратов заме- стительной терапии ГК может оказаться фатальным. Имен- но поэтому решение о проведении столь радикального лечения не должно проводиться рутинно в общей амбула- торной практике. При возникновении подобных ситуа- ций, когда пациенты не достигают компенсации даже при применении супрафизиологических доз ГК и развитии ят- рогенного гиперкортицизма, они должны быть направле- ны в федеральный центр эндокринологического профиля для решения вопроса об оптимальном методе лечения. Пренатальная терапия Рекомендация: Пренатальная терапия должна рассматриваться как экспериментальная методика, проводимая ис- ключительно в специализированных центрах, имею- щих соответствующий протокол исследования и ко- митет по этике (2С). Пренатальная терапия - это лечение дексаметазоном беременных женщин, у которых по результатам генетиче- ского консультирования имеется высокий риск рождения ребенка с классической формой дефицита 21-гидроксила- зы (например, в случае уже имеющихся детей с ВДКН в се- мье и подтвержденным носительством мутации у обоих родителей, когда риск рождения последующего больного ребенка составляет 25%). Так как дексаметазон - един- ственный глюкокортикоидный препарат, проникающий через плаценту и способный подавить продукцию андро- генов надпочечниками плода, при его назначении с самых ранних сроков гестации существует возможность снизить степень вирилизации НПО у новорожденных девочек с ВДКН. Основная проблема заключается в том, что для достиже- ния эффекта начинать терапию необходимо как можно раньше - не позднее 6-й недели гестации. В то же время проведение пренатальной диагностики для уточнения по- ла и наличия ВДКН у плода возможно только на 9-10-й не- деле беременности. Поэтому лечение высокими дозами дексаметазона на этапах закладки органов напрасно будут получать 7 из 8 детей. В настоящее время на коммерческой основе доступен метод определения в крови беременной женщины Y-хромосомы плода с ранних сроков гестации, но пока эта методика не введена в повсеместную практику. Влияние дексаметазона на внутриутробное и дальней- шее развитие ребенка до сих пор до конца не изучено, но предполагаются его негативные эффекты на центральную нервную систему, распределение жировой клетчатки, функцию надпочечников и поджелудочной железы в рам- ках фетального программирования. Кроме того, очевидны негативные эффекты на организм матери по типу ятрогенного гиперкортицизма. Необходимо отметить, что в России существует мнение, что дексаметазон способен предотвратить вирилизацию НПО у девочек в результате действия материнских андро- генов, поэтому нередко дексаметазон назначается бере- менным женщинам с нВДКН. Однако данные исследова- ний не подтверждают возможность прохождения мате- ринских андрогенов через плаценту и их негативное влия- ние на плод. Поэтому дексаметазон допустим к примене- нию у беременных женщин лишь для тех редких случаев, когда подозревается наличие тяжелых классических форм ВДКН у самого ребенка. Именно поэтому в настоящее время не рекомендуется проводить пренатальную терапию дексаметазоном в ру- тинной практике, а дексаметазон относится к нежелатель- ным препаратам для лечения любой формы ВДКН во вре- мя беременности.

About the authors

G. A Melnichenko

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

E. A Troshina

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

N. V Molashenko

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: molashenko@mail.ru
molashenko@mail.ru

A. I Sazonova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

Zh. A Uzhegova

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

References

Supplementary files