Ostheoarthritis in common practice: pain or disease treatment?

Full Text

Набирающий скорость рост населения Земли сопровождается увеличением продолжительности жизни и одновременно - ростом числа пожилых людей с высокой концентрацией хронических заболеваний. Однако в течение последних 20 лет в мире увеличилось число людей молодого и трудоспособного возраста с неполным здоровьем и выраженной коморбидностью. В июне этого года в журнале «Lancet» были опубликованы данные исследования «Глобальное бремя болезней» (Global Burden of Disease Study) по изучению динамики заболеваемости в мире за период 1990-2013 гг. [1]. Результаты работы показали, что 1/3 населения мира страдают более 5 заболеваниями одновременно и только у 1 (4,3%) из каждых 20 человек нет проблем со здоровьем. По данным исследования, в мире существенно возросла доля лет здоровой жизни, потерянная из-за той или иной патологии (годы жизни с учетом неработоспособности - disability-adjustedlifeyears - DALYS): от 21% - в 1990 г. до 31% - в 2013 г. (а при сахарном диабете - на 43%). При том что летальность, связанная с соответствующими хроническими заболеваниями, практически не увеличилась. В течение последних 20 лет также значительно изменились и причины нетрудоспособности: почти 1/2 патологических состояний в 2013 г. составили нарушения со стороны костно-мышечной системы (боль в пояснице, шее и артрит), заболевания вследствие злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами и психические расстройства (депрессия, тревожность). Эпидемиология и патогенез остеоартрита Основной причиной скелетно-мышечных болей разной локализации является широко распространенное заболевание - остеоартрит (ОА). По данным Всемирной организации здравоохранения, ОА диагностируют у 80% лиц с заболеваниями опорно-двигательного аппарата: более чем у 4% населения земного шара, и к 2020 г. частота встречаемости ОА удвоится [2]. ОА разных локализаций является причиной 10% случаев утраты трудоспособности [3]. В Российской Федерации заболеваемость ОА составляет около 600 на 100 тыс. населения (10-12%). Частота встречаемости ОА увеличивается с повышением возраста: до 65 лет составляет 50%, а после 65 лет достигает 63-85% [2]. Таким образом, вместе с остеопорозом и деменцией ОА входит в тройку лидеров среди заболеваний, приводящих к инвалидизации, - «неизбежных спутников старения» [4]. ОА в настоящее время рассматривают как гетерогенную группу заболеваний разной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава (в том числе мелких суставов позвоночника): хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и околосуставных мышц [5]. Согласно консенсусу современных научных и клинических данных, ОА - полиэтиологическое заболевание, в развитии которого участвуют механические, гормональные, генетические факторы, нарушающие устойчивость гиалинового хряща и его физиологическую регенерацию под влиянием нагрузки. Нарушить равновесие между нагрузкой и регенераторным потенциалом хряща могут как факторы внешней среды (сверхсильная механическая травма, переохлаждение, врожденные аномалии сустава, фиксированные нарушения осанки/конгруэнтности суставных поверхностей), так и индивидуальные особенности организма (врожденные дефекты соединительной ткани, высокий уровень системного воспаления, полиорганная недостаточность, ишемия сустава, аутоагресия); рис. 1. Вклад того или иного фактора в развитие заболевания в каждом кокретном случае варьирует, однако в общем смысле развитие ОА - результат чрезмерного механического (острого или перманентного) воздействия на сустав, с одной стороны, и неадекватной репарации/регенерации суставного хряща - с другой (рис. 2). Ключевую роль в адаптации гиалинового хряща к нагрузке и его регенерации играют хондроциты - специализированные фибробласты - единственные клетки, в норме находящиеся в матриксе хряща. Хондроциты секретируют матрикс хряща. Матрикс гиалинового хряща содержит до 80% воды + 15% органических веществ + 5% минералов. Органические вещества матрикса представляют собой сульфатированные глюкозамингликаны: хондроитин и кератин - макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями протеогликанов: глюкозамином и гиалуроновой кислотой (рис. 3). Протеогликаны объединяются в еще более крупные соединения - аггреканы, которые обладают большим ресурсом к связыванию воды и, следовательно, - амортизации и равномерному распределению нагрузки на сустав, что исключает локальное механическое повреждение субхондральной кости. Матрикс хряща пронизан коллагеновыми волокнами 2-го типа. Матрикс подвижных сочленений позвоночника более плотный - содержит до 70% воды и 10-20% протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Таким образом, высокая концентрация сульфатированных протеогликанов обеспечивает важнейшие физико-химические свойства матрикса - высокую гидрофобность и низкую вязкость, позволяющие аккумулировать воду и поддерживать коллагеновую сеть хряща под напряжением [6]. Однако каждый из основных компонентов матрикса гиалинового хряща помимо физико-химической роли оказывает разнонаправленное биологическое действие. Так, глюкозамин - основной компонент хондроитина, обладает эффектами нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП): снижает активность катаболических энзимов в хряще, включая матриксные металлопротеиназы, подавляет синтез оксида азота, стимулирует синтез хондроитинсерной кислоты [7]. Как НПВП глюкозамин зарегистрирован в анатомо-терапевтической классификации лекарственных средств [7]. Гиалуроновая кислота помимо своей роли регулятора гидродинамики тканей является мессенджером в процессах воспаления, миграции и пролиферации иммунных клеток. Как часть системы врожденного иммунитета гиалуроновая кислота взаимодействует со своим первичным рецептором CD44 и toll-подобными рецепторами на мембранах макрофагов и дендритных клеток [8]. Важнейший компонент матрикса гиалинового хряща: хондроитина сульфат (ХС) также является сигнальной молекулой, необходимой для активного деления и дифференцировки молодых клеток соединительной ткани, в частности - прокардиомиоцитов и фибробластов. Доказано, что воздействие ХС на рецепторы, расположенные на плазматической мембране любой эмбриональной клетки, отменяет WNT/b-катенинзависимую негеномную блокаду дифференцировки клеток мезенхимы [9]. ХС - один из лигандов сигнального пути Hedgehog (рис. 4), активация которого определяет пролиферацию предшественников хондроцитов и уровень антиапоптотических сигналов внутри клетки [10]. В матриксе гиалинового хряща ХС - физиологический антагонист провоспалительных цитокинов (интерлейкина - ИЛ-1b и ИЛ-6), металлопротеаз (эластазы, пептидазы, катепсин) и целого ряда факторов, высвобождающихся при разрушении хондроцитов и включающих механизмы их раннего апоптоза [12]. Плейотропное противовоспалительное действие ХС проявляется как в межклеточном пространстве, так и в цитоплазме хондроцита (рис. 5). Установлено, что ХС способен дозозависимо уменьшать гипоксию клеток, вызванную оксидативным стрессом, и блокировать геномные механизмы раннего апоптоза хондроцитов - основную причину стойкого уменьшения секреции компонентов матрикса и прогрессирующей дегенерации хряща при ОА. Уменьшение содержания и, соответственно, сигнальной функции ХС в матриксе в ответ на избыточную нагрузку и/или гипоксию имеет самостоятельное значение в развитии гипертрофии хондроцитов - центрального звена в патогенезе ОА(см. рис. 4). Несмотря на высокую метаболическую активность, хондроциты - долго не стареющие клетки. В течение почти всей жизни хондроциты находятся в работоспособном «среднем возрасте» и благодаря влючению уже рассмотренных сигнальных путей регуляции пролиферации способны активно секретировать, несмотря на то что в матриксе они как бы погружены в «лакуны», заполненные уже готовыми концентрированными протеогликанами. Вследствие этого гиалиновый хрящ (в отличие от кости) способен успешно адаптироваться к увеличению нагрузки на сустав - может увеличиваться в объеме. В условиях длительной биомеханической травмы, гипоксии при воспалительном оксидативном стрессе или истинной ишемии сустава при атеросклерозе и артериальной гипертензии пролиферация хондробластов и дифференцировка новых хондроцитов нарушаются, и старые клетки начинают гипертрофироваться. Гипертрофированные хондроциты запускают процесс оссификации: в матриксе образуются очаги фиброза, быстро приобретающие минеральную плотность, уменьшается синтез глюкозаминогликанов и коллагена 2-го типа, увеличивается синтез коллагена 1, 3, 10-го типов. Развитие хондро- и остеофитов вызывает реакцию субхондральной кости и синовии, следствием чего становится выраженный болевой синдром задолго до выявления клинически значимых деформаций и сужения суставной щели при рентгенографии [13, 14]. Дальнейшая дегенерация хряща вызывает изменение биомеханики сустава, стимулирует неоангиогенез, реактивные костные изменения с соответствующей патологией связок, сухожилий и мышц приводят к стойкому нарушению функции сустава (рис. 6). Теоретические предпосылки и данные экспериментов с применением хондроитина и глюкозамина как молекул, способных улучшать течение и замедлять прогрессирование ОА, во второй половине XX в. вызвали каскад клинических исследований по поиску способов применения этих средств как лекарств-нутрицевтиков. В начале терапевтического применения хондроитина основные проблемы были связаны со сложностью определения его фармакокинетических параметров и поиском доказательств способности молекулы накапливаться в тканях сустава in vivo. К настоящему времени установлено, что ХС метаболизируется в желудочно-кишечном тракте с образованием низкомолекулярных дериватов. Суммарная биодоступность ХС составляет 15-24% от принятой внутрь дозы, причем всего 10% от этого количества адсорбируется в виде интактной молекулы, а 90% - в виде деполимеризованных производных. Тем не менее экзогенный ХС не только успешно накапливается в синовиальной жидкости и других структурах соединительной ткани, но и оказывает очень близкое к эндогенному анаболическое и противовоспалительное воздействие [15, 16]. Для достижения максимального терапевтического эффекта требуется 8-12 нед регулярного приема препарата в суточной дозе 800 мг [17]. Системная биодоступность глюкозамина сульфата (ГС) составляет около 25%, но прямо зависит от качества препарата. После приема внутрь терапевтических доз высокоочищенного ГС концентрация в синовиальной жидкости составляет 3,22-18,1 мкмоль/дл. Результаты исследований К настоящему времени опубликовано более 30 рандомизированных клинических исследований (РКИ), включая обновленный в 2005 г. Кохрановский систематический обзор [18], в которых оценивались эффективность и безопасность применения ГС в лечении ОА любых локализаций (табл. 1). Авторами дана высокая оценка его обезболивающего действия и улучшения функционального состояния суставов, оцениваемого по индексу Леккена. В обновленном метаанализе те же авторы показали, что при лечении длительностью более 6 мес ГС: • Был на 28% более эффективен, чем плацебо, в отношении уменьшения боли (р<0,61). • На 21% более действен, чем плацебо, в отношении улучшения функции сустава (по индексу Леккена); р<0,51. • Симптом-модифицирующее действие было не менее эффективным, чем у НПВП [19]. В крупном исследовании GUIDE (Glucosamine Unum In Die Efficacy) была впервые показана способность ГС в дозе 1500 мг/сут уменьшать симптомы ОА коленных суставов не менее результативно, чем парацетамол [20]. Структурно-модифицирующий эффект ГС у пациентов с ОА коленных суставов был продемонстрирован в масштабном плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся в течение 3 лет [21]. К окончанию 3-летнего приема ГС ширина суставной щели увеличилась на 0,12 мм в основной группе, в то время как в группе плацебо она уменьшилась на 0,24 мм. В близком по дизайну исследовании в течение 5 лет, последовавших за 3-летним приемом ГС, в эндопротезировании коленного сустава нуждались 10,2% больных основной группы и 14,5% контрольной, принимающих плацебо [22]. В 2005 г. был опубликован систематический обзор, в котором структурно-модифицирующая активность глюкозамина при ОА коленных суставов также значимо превосходила плацебо [23]. Во всех рандомизированных контролируемых испытаниях была отмечена высокая безопасность ГС, не отличающаяся от плацебо, в том числе - у беременных [24, 25]. Симптом-модифицирующее действие ХС, превышающее эффект плацебо, при длительном приеме в дозах от 800 до 2000 мг/сут было показано в целом ряде систематических обзоров и метаанализов [26, 27]. Наиболее поздний анализ был проведен в метаанализе H.Schneider и соавт. (2012 г.), в котором результативное симптоматическое действие ХС при ОА разных локализаций было подтверждено в 39 исследованиях, в том числе в 3 исследованиях высокого методологического качества при ОА коленных суставов [27]. Структурно-модифицирующий эффект ХС также был подтвержден в нескольких масштабных РКИ [28, 29] и 3 систематических обзорах и метаанализах [30-32]. Основные выводы авторов - ХС обладает структурно-модифицирующим эффектом: тормозит потерю хряща/уменьшение ширины суставной щели и потерю функциональной активности сустава у лиц с ОА, высокобезопасен при длительном использовании, однако значимый эффект терапии требует длительного приема препарата. Наибольшую эффективность в отношении симптомов ОА как в эксперименте, так и РКИ препараты хондроитина и глюкозамина продемонстрировали при одновременном приеме. В эксперименте совместное использование ХС и ГС в культуре увеличивало продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при монотерапии глюкозамином [33]. Преимущество симптом-модифицирующего действия при одновременном применении ХС и ГС над монотерапией каждым из препаратов и плацебо в течение последнего десятилетия было убедительно показано в ряде метаанализов [34, 35]. Высокая симптом-модифицирующая эффективность комбинации ХС и глюкозамина была показана в нескольких российских РКИ с применением препарата Терафлекс (500 мг глюкозамина и 400 мг ХС в 1 капсуле) при ОА коленных и тазобедренных суставов [36, 37]. В обеих работах авторы достигли выраженного симптом-модифицирующего эффекта (значимое снижение индекса WOMAC через 4-6 мес после 3 мес терапии) при высокой безопасности и хорошей переносимости лечения. В этих и более позднем исследовании у пациентов с ОА коленных суставов был показан очень важный для коморбидных и пожилых больных ракурс действия Терафлекса - индуцирование стойкого улучшения симптомов и уменьшение потребности в приеме НПВП в течение 3-6 мес даже после терапии прерывистыми курсами [38]. Однако впервые сравнимая с НПВП (целекоксибом) симптом-модифицирующая комбинация ХС и ГС при ОА коленных суставов была убедительно показана в 2006 г. в рамках крупнейшего независимого исследования GAIT (Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial) [39]. Комбинация ХС + ГС показала лучший аналгезирующий эффект (у 79,2% пациентов), чем монотерапия ГС (65,7%) или ХС (61,4%) или лечение целекоксибом (69,4%), и была наиболее действенной у лиц со среднетяжелым и симптомным ОА [40]. В 2015 г. синергизм ХС и ГС при лечении БС при ОА коленного сустава был подтвержден в исследовании MOVES (Methods Double-blind Multicentre Osteoarthritisinter VEntiontrial with SYSADOA) [41]. Однако, по данным авторов, преимущество симптом-модифицирующего действия комбинации ХС + ГС над терапией целекоксибом проявилось после 4 мес терапии(рис. 7). Структурно-модифицирующая активность комбинации ХС + ГС была убедительно показана в двух недавно закончившихся РКИ. Исследование LEGS (Long-term Evaluation of Glucosamine Sulphate) показало, что у пациентов с преимущественно ранними рентгенологическими признаками ОА колена длительная терапия ХС + ГС (в том числе на фоне терапии НПВП) привела к менее выраженному уменьшению объема хряща и сужению суставной щели [42]. По данным J.Martel-Pelletier и соавт., (2015 г.), через 12 мес после начала комбинированного лечения у лиц с ОА колена наблюдались уменьшение опухания суставов, снижение резорбции субхондральной кости и степени поражения костного мозга [43]. С 2003 г. Европейской антиревматической лигой (EULAR - European League Against Rheumatism) ХС и ГС включены в состав группы препаратов «медленного» действия для лечения ОА (SYSADOA - SYmptomatic Slow Acting Drugsfor OsteoArthritis) [44]. Вследствие большой вариабельности данных РКИ Международное общество по изучению остеоартроза (OARSI - Оsteoarthritis Research Society International) включило SYSADOA в рекомендации по терапии ОА только в 2006 г. [45, 46]. Очевидно, что с самого начала терапевтического применения хондроитина и глюкозамина вплоть до настощего времени сообщества ревматологов (American College of Rheumatology - ACR) и особенно ортопедов (American Assosiation of Orthopedic Surgeons - AAOS) воспринимают доказательства эффективного симптом- и структурно-модифицирующего действия комбинации ХС + ГС с недоверием [47]. Основная причина - противоречия в данных об эффективности в разных РКИ и метаанализах, которые до сих пор не удается преодолеть [48]. Сегодня известно, что во многих случаях отсутствие значимого эффекта при лечении ХС и глюкозамином было обусловлено недостатками технологии производства и низким содержанием действующих веществ в применявшихся препаратах, большинство из которых имели статус БАД или нутрицевтиков. Проведенный в 2000-2009 гг. под эгидой Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA - Food and Drug Administration) анализ показал, что содержание действующих веществ и особенно ХС снижено до 51-75% почти во всех БАД, представленных в США. А в некоторых препаратх ХС отсутствовал вовсе [49]. Во-вторых, многие клинические исследования (недостаточная стратификация пациентов в зависимости от тяжести и стадии ОА на момент включения) и метаанализы (излишний формализм и неадекватный выбор критериев) страдали методологическими недостатками. В этой связи OARSI разработало критерии для объективизации оценки всех имеющихся доказательств эффективности SYSADOA и согласилось, что терапевтический эффект структурно-модифицирующих препаратов увеличивается по мере накопления новых доказательных данных [45]. В настоящее время OARSI признает наличие структурно-модифицирующих свойств только у 3 препаратов из группы SYSADOA: ГС, ХС и диацереина. По данным OARSI, терапевтический эффект и уровень доказательности ХС и ГС для терапии ОА в течение последних 10 лет остаются стабильно высокими и существенно превышают таковые для диацереина (табл. 2) [50, 51]. В последних клинических рекомендациях OARSI по лечению ОА коленного сустава ХС и ГС как симптом-модифицирующие препараты вновь отнесены к дополнительным средствам терапии, показанным не всем пациентам с ОА [52]. Эта позиция OARSI, оставляющая решение о необходимости назначения SYSADOA каждому конкретному больному на усмотрение врача, встретила категорическое несогласие Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis - ESCEO). По мнению экспертов ESCEO, этот как-будто бы, простор для индивидуализации лечения при очевидной клинической гетерогенности ОА выводит терапевтическое применение ХС и ГС за пределы медицинского пространства. Кроме того, эксперты ESCEO считают, что практические рекомендации ведущих ревматологических ассоциаций, таких как EULAR и ACR, грешат излишне критическим подходом, довольно редко обновляются, нередко противоречат друг другу и не предоставляют практическому врачу алгоритма для принятия индивидулизированного решения [53]. В апреле 2014 г. ESCEO впервые представила Рекомендации по лечению ОА коленного сустава в форме алгоритма [54]. Согласно рекомендациям ESCEO терапия качественными лекарственными препаратами ГС и/или ХС как средство основного фонового фармакологического воздействия наиболее полно отвечает целям лечения ОА (табл. 3). Лечение ГС и ХС необходимо начинать в раннем периоде заболевания и продолжать на разных этапах терапии в сочетании с приемом парацетамола «по требованию» для купирования БС [54]. Поучительно, что дискуссия профессионалов здравоохранения мало влияет на предпочтения потребителей, страдающих ОА: препараты, содержащие ХС, входят в первую десятку рейтинга наиболее популярных БАД, а доходы от их продажи в США в 2007-2008 гг. составили 831 млн дол. США [49]. В фокусе стратегии и тактики лечения ОА существует еще одна проблема, связанная не столько с эффективностью, сколько с безопасностью терапии больных. Стереотипная реакция гиалинового хряща на биомеханический стресс и гипоксию служит аргументом против рассмотрения ОА как болезни, локализованной только в поврежденном суставе. При любой из форм ОА в развитии дегенерации хряща участвуют механизмы системного воспаления и ишемии. Влияние этих важнейших предикторов старения одновременно с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на прогрессирование ОА подтверждает высокий уровень коморбидной отягощенности - более 60% лиц с ОА имеют два коморбидных заболевания и более [55]. Клинически значимые ССЗ обнаруживают не менее чем у 80% пациентов с ОА [56]. С другой стороны, ОА также существенно ухудшает течение и прогноз ССЗ, в частности, ишемической болезни сердца - ИБС (рис. 8). Установлено, что ОА и хроническая боль в спине значительно увеличивают количество новых случаев [57], частоту фатальных обострений [58] и летальность [59] при ИБС. Прежде всего потому что хроническая боль (более 12 нед) любой локализации увеличивает летальность от всех причин вне зависимости от возраста больных [60]. Риск летального исхода у пациентов с хронической болью достоверно выше, чем в общей популяции: соответственно 1,95 (99% ДИ 1,26-3,03) и 1,68 (99% ДИ 1,20-2,35) [61]. Однако при скелетно-мышечной боли ухудшение течения ССЗ обусловлено по меньшей мере еще двумя факторами: во-первых, ограничением физической активности и нарушением социальной адаптации больных; во-вторых, ятрогенным воздействием препаратов для терапии ОА, прежде всего НПВП. Современные клинические рекомендации OARSI регламентируют применение фармакологических/нефармакологических методов лечения ОА и обезболивающих препаратов в зависимости от выраженности болевого синдрома, полифокальности поражения и фенотипа течения ОА [62], основным критерием которого является коморбидность (табл. 4). Поскольку коморбидная отягощенность сопряжена с разным риском осложнений, при выборе режима лечения больного необходимо отнести в группу с 1 из 4 фенотипов ОА: • ОА коленного сустава без коморбидности. • ОА коленного сустава с коморбидностью. • Множественное поражение суставов без коморбидности. • Множественное поражение суставов с коморбидностью [62]. У пациентов с ОА и высокой коморбидной отягощенностью не рекомендовано системное применение НПВП-неселективных блокаторов циклооксигеназы (ЦОГ), которое априори не может быть безопасным у значительной части больных. Высокий риск НПВП-гастропатии при использовании неселективных блокаторов ЦОГ присутствует почти у 80% лиц с ОА [63]. К сожалению, назначение селективных блокаторов ЦОГ-2 из ряда коксибов, увеличивая безопасность лечения в отношении гастро- и нефротоксичности, значительно ухудшает течение и исходы ИБС и артериальной гипертонии - АГ (рис. 9) [63, 64]. Обобщенный относительный риск ССЗ на фоне длительного лечения наиболее эффективными препаратами этого класса, например, эторикоксибом, почти в 2 раза выше, чем у пациентов, не принимающих НПВП [65]. Кроме того, общим для всех пациентов предостережением против необоснованного применения НПВП является то, что длительное использование любых НПВП усиливает дегенерацию гиалинового хряща, прогрессирование ОА, стимулирует остеопению и увеличивает риск патологических переломов (рис. 10) [66, 67]. К сожалению, вследствие высокой эффективности и быстроты обезболивания, а также сложившихся стереотипов пациенты с обострением ОА часто лечатся почти исключительно НПВП в режиме «по требованию» с применением самых небезопасных - с точки зрения побочных эффектов - препаратов. Однако, согласно клиническим рекомендациям, единственной альтернативой парацетамолу для быстрого купирования скелетно-мышечной боли у пациентов с ИБС и АГ является ибупрофен, применение которого практически безопасно для желудка и сопряжено с минимальным риском декомпенсации ССЗ [64]. Другой - физиологичной - альтернативой НПВП при ОА является фоновое применение препаратов, содержащих ХС, ГС, и их комбинаций с ибупрофеном при обострении ОА. До настоящего времени ОА воспринимается многими врачами как результат повреждения или «износа» сустава в старости - как болезнь, повлиять на которую невозможно и которая неизбежно приведет к эндопротезированию. Действительно, ОА может стать причиной инвалидизации и привести к необходимости трансплантации сустава в любом возрасте, однако рефрактерность к нехирургическому лечению - удел пациентов на продвинутой стадии болезни, упустивших возможности для успешного консервативного (фармакологического с SYSADOA и нефармакологического) лечения на ранних стадиях ОА.

About the authors

E. I Vovk

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shurick046@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul.Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files