Vitamin D deficiency: the cause or the result of obesity?

Full Text

В итамин D, или «солнечный» гормон, является не толь- ко основным регулятором кальциево-фосфорного об- мена, но и принимает участие в контроле за разными про- цессами и функциями в организме. Термином «витамин D» часто обозначают сходные по химическому строению биологически неактивные формы (эргокальциферол, ко- лекальциферол, люмистерол, дигидротахистерол и др.). Однако только конечный активный субстрат - кальцит- риол, образующийся в результате поэтапного синтеза из неактивных предшественников, - по механизму своего действия (взаимодействие с отдаленно расположенными специфическими ядерными рецепторами) и своим харак- теристикам представляет собой истинный гормон D [1]. Однако для оценки уровня обеспеченности витамином D используется промежуточная форма в метаболизме вита- мина D, а именно кальцидиол, или 25(ОН)D в сыворотке крови. Известно, что около 80-90% витамина D в виде ко- лекальциферола (витамин D3) образуется в коже под дей- ствием ультрафиолетового облучения, и лишь 10-20% - в виде эргокальциферола (витамин D2) или витамина D3 по- ступает с пищей (лосось, тунец, треска, печень говядины, сливочное масло, молоко, сыры, желтки яиц, некоторые грибы, злаковые и другие продукты) [1-3]. Наличие кож- ной пигментации, использование закрытой одежды, солн- цезащитных кремов, а также географический регион про- живания, пожилой возраст, характер питания, прием меди- каментов, синдром мальабсорбции и другие факторы мо- гут оказывать негативное влияние на поступление и образование витамина D в организме человека [4-6]. В последние годы внимание исследователей стал при- влекать факт частого сочетания дефицита витамина D и метаболических нарушений. Так, результаты ряда исследо- ваний показали, что низкий уровень витамина D в сыво- ротке крови наиболее часто наблюдается у больных с ожи- рением [6-10]. В литературе описаны возможные механизмы, посред- ством которых избыточное количество жировой ткани может способствовать снижению концентрации циркули- рующего в крови витамина D. Один из них заключается в малоактивном образе жизни больных с ожирением, при- водящем к уменьшению времени инсоляции и снижению образования колекальциферола в коже по сравнению с ли- цами, имеющими нормальную массу тела [11]. Помимо этого, установлено, что в условиях избыточной массы тела наблюдается депонирование 25(ОН)D в жировой ткани и уменьшение концентрации витамина D, циркулирующего в сыворотке крови [12]. Дополнительно к этому увеличива- ется катаболизм витамина D в жировой ткани с образова- нием его неактивной формы - 24,25-дигидроксивитамина D [13]. И наконец, ожирение сопровождается развитием неалкогольной болезни печени, приводящей к снижению скорости синтеза 25(ОН)D в гепатоцитах [14, 15]. В последние годы установлено, что жировая ткань яв- ляется самостоятельным активным эндокринным орга- ном, в котором образуется ряд адипоцитокинов, в частно- сти лептин. Как известно, в условиях гиперлептинемии на- блюдаются гиперинсулинемия, эндотелиальная дисфунк- ция, гипертрофия гладкомышечных клеток сосудистой стенки, накопление сложных эфиров холестерина в пени- стых клетках, увеличение содержания острофазовых бел- ков, в частности С-реактивного белка, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, а также активация функции тромбоцитов [16, 17]. Оказалось, что лептин может оказывать отрицательное влияние на фер- менты конечного этапа синтеза витамина D в почках и пе- риферических, в том числе и в жировой, тканях [18]. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день дан- ные свидетельствуют о том, что ожирение может способ- ствовать снижению образования витамина D, его депони- рованию и ускоренному разрушению в адипоцитах, при- водить к снижению его биодоступности и развитию недо- статка и дефицита. Вместе с тем существует мнение и о том, что низкий уро- вень витамина D способствует развитию ожирения и/или, Ожирение Таблица 1. Характеристика обследованных в зависимости от уровня обеспеченности витамином D Параметры Все обследованные женщины (n=469) Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови (нмоль/л) р Норма≥75 Недостаток 50-75 Дефицит<50 n=181 (1-я группа) n=242 (2-я группа) n=46 (3-я группа) Возраст, лет 43,42±0,3 42,90±0,52 44,31±0,40 43,22±1,24 НД Масса тела, кг 77,71±,059 72,68±1,17 75,20±1,12* 77,73±2,84* р1-2<0,05 р1-3<0,05 ИМТ, кг/м2 28,73±0,19 27,82±0,40 28,03±0,42 28,54±1,03 НД ОТ, см 86,07±1,11 81,40±1,28 88,11±0,92 90,91±2,58 НД Примечание. НД - недостоверно. Таблица 2. Риск (отношение шансов, доверительный интервал 95%) абдоминального ожирения у женщин с разной степенью обеспеченности витамином D Параметры Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови (нмоль/л) Норма≥75 Недостаток 50-75 Дефицит<50 ОТ≥80 см 1 1,87 (0,99-3,54) 2,23 (1,15-4,30) Ожирение 1 1,86 (0,88-3,95) 2,25 (1,05-4,85) Ожирение 2 и 3-й степени 1 1,59 (0,53-4,85) 2,15 (0,70-6,64) по крайней мере, препятствует снижению массы тела. Так исследования, проведенные in vitro, показали, что 1,25-ди- гидроксивитамин D блокирует дифференцировку адипо- цитов, подавляет синтез белка, обеспечивающего перенос жирных кислот, необходимого в процессах липолиза, су- прессирует активность рецепторов PPAR-y, а также подав- ляет экспрессию гена синтетазы свободных жирных кис- лот, являющейся важным ферментом липогенеза [19, 20]. Таким образом, в условиях дефицита витамина D наблю- даются активация липогенеза и торможение липолиза, приводящих к увеличению количества жировой массы. Отечественные исследования, свидетельствующие о на- личии взаимосвязи между уровнем обеспеченности вита- мином D и динамикой массы тела, единичны, что стало предпосылкой проведения настоящей работы, целью ко- торой было оценить уровень 25(ОН)D в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и изменение концент- рации 25(ОН)D в сыворотке крови в зависимости от сни- жения массы тела и приема препаратов витамина D. Материалы и методы В исследование были включены 697 женщин в возрасте от 30 до 55 лет, длительно проживающих в Санкт-Петер- бурге. Антропометрическое обследование включало в себя из- мерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ) стандартными методами. На основании показателей роста и массы тела был рассчитан показатель индекса мас- сы тела (ИМТ) по формуле A.Quetelet: масса тела/рост 2 (кг/м2). ИМТ равный и более 30 кг/м2 принимался за на- личие ожирения [21]. На основании показателя ОТ, равно- го 80 см и более, у женщин, согласно критериям Междуна- родной федерации диабета (IDF, 2005), устанавливался ди- агноз абдоминального ожирения [22]. Оценка степени обеспеченности витамином D проводи- лась по уровню 25(OH)D в сыворотке крови (иммунохеми- люминисцентный метод, анализатор Abbott Architect 8000, США) у 469 женщин с использованием критериев Между- народного общества эндокринологов (2011 г.) [23] и реко- мендаций Российской ассоциации эндокринологов, Рос- сийской ассоциации по остеопорозу [24, 25]. За нормаль- ную обеспеченность витамином D принималось значение 25(ОН)D в сыворотке крови выше 75 нмоль/л (30 нг/мл), за недостаток - 50 до 75 нмоль/л, а за дефицит - уровень ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл). Полученные данные представлены в процентном соот- ношении или в виде средней ± ошибка средней (M±m). Статистическая обработка данных проводилась c исполь- зованием программной системы STATISTICA для Windows (версия 9.0). Сопоставление частотных характеристик ка- чественных показателей проводилось с помощью непара- метрических методов (2). Сравнение количественных па- раметров осуществлялось с использованием модуля ANO- VA. Для выяснения связи между исследуемыми показателя- ми проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции по Пирсону. Критерием статисти- ческой достоверности получаемых результатов считали величину р<0,05. Результаты Результаты исследования показали, что абдоминальное ожирение (ОТ≥80 см) имели 526 женщин, что составило 75,5%, в то время как нормальные показатели ОТ определя- лись у 171 (24,5%) женщины. Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови варьировал от 6,2 до 134,0 нмоль/л (среднее значение 48,51±0,88 нмоль/л). Оказалось, что только у 44 (9,4%) женщин показатели 25(ОН)D были нормальными. У 425 (90,6%) женщин вы- являлся либо недостаток (30,3% - 142 женщины), либо де- фицит витамина D (60,3% - 283 женщин). Таким образом, оказалось, что 9 из 10 обследованных женщин, длительно проживающих в Санкт-Петербурге, имели недостаток или дефицит витамина D. Было установлено, что у женщин с нормальной массой тела уровень 25(ОН)D в крови был выше, чем у женщин с избыточной и ожирением (52,50±2,81, 46,72±1,47 и 46,54±1,66 нмоль/л соответственно; p<0,05), а женщины с дефицитом витамина D имели наибольшую массу тела (табл. 1). Результаты корреляционного анализа подтвердили на- личие отрицательной связи между содержанием 25(ОН)D в сыворотке крови и массой тела обследованных женщин (r=-0,11, p=0,04). Также в ходе математического анализа было установлено, что в условиях дефицита витамина D (25(ОН)D в сыворотке крови ниже 50 нмоль/л риск разви- тия ожирения с абдоминальным типом распределения жировой ткани был в 2,25 раза выше, чем у женщин, имею- щих нормальный уровень обеспеченности витамином D (табл. 2). С учетом высокой частоты выявленного недостатка и де- фицита витамина D у лиц с избыточной массой тела и ожирением у 60 включенных в исследование женщин по- казатели 25(ОН)D были проанализированы в динамике. Для снижения массы тела всем были даны рекомендации 65 25(ОН)D, нмоль/л по изменению образа жизни, предусматривающие диету с ограничением калорийности, ведение пищевых дневни- ков и ежедневную дозированную физическую активность продолжительностью 30-40 мин [26]. Вместе с этим 20 женщинам дополнительно к изменению образа жизни был рекомендован прием препаратов витамина D3 - коле- кальциферола в профилактической дозе 800 МЕ/сут. Повторное обследование женщин было проведено через 3 мес от момента включения в исследование. За достовер- ное снижение массы тела было принято изменение пока- зателя на 5% и более от исходного значения [27]. 55 Через 3 мес наблюдения было установлено, что у 65% женщин имелось снижение массы тела более чем на 5%, в то время как у 35% - значимых изменений массы тела вы- явлено не было (p<0,05). Результаты анализа показали, что снижение массы тела более чем на 5% сопровождалось по- вышением уровня 25(ОН)D в сыворотке крови (52,22±2,77 и 66,65±3,30 нмоль/л соответственно; p<0,01); см. рисунок, в то время как у женщин с отсутствием значимого сниже- ния массы тела такой динамики в показателе выявлено не было (46,76±3,88 и 56,08±6,64 нмоль/л соответственно; p>0,05). Необходимо отметить, что у женщин, получавших терапию препаратами витамина D, через 3 мес концентра- ция 25(ОН)D в крови не отличалась от исходных значений данного показателя (50,43±5,86 и 49,53±4,45 нмоль/л соот- ветственно, p>0,05). Таким образом, только снижение массы тела более чем на 5% от исходного уровня, а не прием витамина D3 в дозе 800 МЕ/сут на протяжении 3 мес наблюдения, сопровож- далось достоверным повышением уровня 25(ОН)D в сыво- ротке крови. Обсуждение Результаты настоящего исследования, как и некоторые другие, проведенные в России [28], продемонстрировали, что лица с ожирением и избыточной массой тела могут рассматриваться как потенциальная группа риска дефици- та витамина D. Увеличение концентрации 25(ОН)D в крови на фоне до- стоверного (более чем на 5% от исходного) снижения мас- сы тела через 3 мес наблюдения подтверждает негативную роль избыточной массы жировой ткани в формировании недостатка витамина D [29]. Полученные результаты не противоречат уже имеющимся данным. Так, при анализе уровня 25(ОН)D в сыворотке крови у 383 женщин с избы- точной массой тела и ожирением было установлено, что снижение массы тела на 5-10% от исходного значения че- рез 24 мес лечения сопровождалось повышением кон- центрации кальцидиола на 6,8 нмоль/л, а снижение массы тела более чем на 10% от исходного - на 12,5 нмоль/л [30]. Отсутствие динамики концентрации 25(ОН)D в крови на фоне терапии препаратами витамина D в дозе 800 МЕ/сут, полученное в проведенном исследовании, безусловно, сви- детельствует о необходимости назначения больших доз ви- тамина D при избытке жировой ткани. Принимая во внима- ние тот факт, что исследование было проведено до приня- тия отечественных рекомендаций по диагностике, профи- лактике и лечению дефицита витамина D у взрослого на- селения, в исследовании были использованы малые (про- филактические) дозы витамина D3, что, вероятно, и по- влияло на полученные результаты. Сегодня, согласно реко- мендациям Российской ассоциации эндокринологов, Рос- сийской ассоциации по остеопорозу, аналогичным евро- пейским рекомендациям [31], лица с ожирением нуждают- ся в больших дозах колекальциферола, а именно 4000-6000 МЕ/сут, с целью профилактики и лечения де- фицита витамина D. В заключении следует отметить, что однозначного отве- та на вопрос, является ли дефицит витамина D причиной или следствием ожирения, на сегодняшний день нет. Од- Рис. 1. Содержание 25(ОН)D в сыворотке крови у обследованных женщин с разной степенью снижения массы тела. 95 Исходно Через 3 мес 85 75 45 35 25 До 5% Более чем на 5% Динамика массы тела через 3 мес нако, учитывая тот факт, что наличие взаимосвязи между ожирением и уровнем обеспеченности витамином D не вызывает сомнения, необходимо выделять больных с ожи- рением в отдельную группу риска дефицита витамина D, определять у них уровень 25(ОН)D в сыворотке крови и при наличии недостатка и дефицита безбоязненно назна- чать большие дозы колекальциферола. Одновременно с приемом препарата витамина D необходимо помнить о том, что снижение массы тела более чем на 5% от исходно- го значения способно самостоятельно положительно ска- зываться на уровне обеспеченности витамином D у боль- ных с ожирением.

About the authors

T. L Karonova

V.A.Almazov North-West federal medical research center of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karonova@mail.ru
197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2

I. A Shmonina

I.M.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

A. T Andreeva

V.A.Almazov North-West federal medical research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2

A. A Bairamov

V.A.Almazov North-West federal medical research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2

O. D Beliaeva

I.M.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

References

Supplementary files