On the role of neuroendocrine abnormalities in the pathogenesis of cognitive dysfunction in major depressive disorder (a literature review with authors’ comments)

Full Text

Введение Ранее в публикации, посвященной рассмотрению про- блемы когнитивных нарушений (КН) при депрессивных состояниях, нами были показаны исключительная важ- ность ликвидации этих нарушений для достижения хоро- шего качества ремиссии у депрессивных больных, улучше- ния их качества жизни, восстановления их социального и профессионального функционирования, а также то, что эти параметры в большей мере коррелируют именно с со- хранностью когнитивных функций, чем с общим уровнем остаточной депрессивной симптоматики (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015). Также в этой статье был затронут вопрос о том, что не- устраненные КН при депрессиях часто бывают послед- ствиями недостаточно активного лечения (например, лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, тогда как тяжесть депрессии и наличие выра- женных КН диктуют целесообразность применения анти- депрессантов с более широким спектром нейрохимиче- ского действия, а также раннего применения потенциро- вания атипичными антипсихотиками, ламотриджином, литием и др.) или неправильного с точки зрения сохран- ности когнитивной функции лечения, например длитель- ного применения бензодиазепинов, высоких доз трицик- лических антидепрессантов, типичных антипсихотиков и холинолитических корректоров (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015). Отсюда вытекают достаточно очевидные практиче- ские следствия. Однако за пределами рассмотрения нашей первой статьи остался вопрос о том, что же еще помимо, собствен- но, правильного выбора антидепрессантов и другой пси- хофармакотерапии в соответствии с формой депрессии и при учете не только ее общей тяжести, но и выраженности именно КН в ее картине, а также влияния конкретных пре- паратов на когнитивную функцию, может сделать практи- ческий врач для того, чтобы улучшить когнитивное функ- ционирование депрессивного больного? Оказывается, что наши возможности воздействия на КН при депрессиях далеко не исчерпываются возможностями подбора адекватной психофармакотерапии и что в пато- генезе КН при депрессиях играют большую роль опреде- ленные нейроэндокринные нарушения, а их коррекция при помощи тех или иных гормональных вмешательств способна улучшить когнитивное функционирование больных. Этому и будет посвящена наша текущая статья. Ниже мы подробно рассмотрим нейроэндокринные нару- шения, возникающие при депрессиях в разных звеньях эн- докринной системы, их негативное влияние на когнитив- ную функцию и имеющуюся доказательную базу для при- менения методов гормональной коррекции этих наруше- ний с целью нормализации когнитивной функции боль- ных с депрессиями. КН и метаболический синдром Уже достаточно давно показано, что метаболический синдром (МС), в частности нарушение чувствительности Смежные проблемы эндокринологии тканей к инсулину, сахарный диабет типа 2 (СД 2) и ожире- ние как его важные компоненты, способствует развитию КН. Так, например, китайские исследователи показали, что частота и выраженность возрастного ухудшения когни- тивных функций у больных старше 50 лет тесно коррели- руют с частотой и выраженностью МС в этой когорте (B.Chen и соавт., 2016). В другом итальянском исследова- нии показано, что наличие МС и его выраженность позво- ляют предсказать развитие со временем КН у пожилых больных, особенно с имеющейся артериальной гипертен- зией (G.Viscogliosi и соавт., 2016). Также было показано, что похудение способствует не только нормализации метабо- лических параметров, таких как уровень глюкозы, инсули- на, триглицеридов и фракций холестерола, но и улучше- нию когнитивного функционирования (N.Horie и соавт., 2016). С другой же стороны, тесная связь депрессивных нару- шений с развитием МС также не вызывает сомнений (J.Mo- on, 2016), и эта связь настолько тесна, что некоторыми специалистами даже предлагается гипотеза депрессии как своеобразного «мозгового СД 2» или «мозгового МС». Ука- зывается и на то, что многие гены являются общими и для биполярного аффективного расстройства или депрессив- ных состояний, и для СД 2, ожирения, МС (Г.Э.Мазо, Н.Г.Не- знанов, 2013). Инсулинорезистентность центральной нервной системы способна вызывать или усугублять КН, в том числе в контексте депрессивных состояний (V.Ott и соавт., 2012). Показано, что интраназальное введение инсулина спо- собно улучшить память и когнитивное функционирова- ние у депрессивных больных, а также у больных с возраст- ными КН и/или болезнью Альцгеймера, причем интрана- зальное введение инсулина не сопровождается системны- ми гипогликемическими побочными эффектами. Более того, положительное влияние интраназального введения инсулина на когнитивное функционирование выявляется даже у здоровых добровольцев (E.Shemesh и соавт., 2012). Интересно также отметить, что у больных с СД 2, получаю- щих инсулин, а не пероральные сахароснижающие препа- раты, и у больных с СД 1, получающих слегка завышенные дозы инсулина, благодаря которым у них иногда возни- кают легкие гипогликемические состояния, отмечаются лучшие показатели когнитивного функционирования и реже развивается болезнь Альцгеймера (G M.Rdzak, O.Ab- delghany, 2014). Этими авторами даже предложено приме- нение инсулина у больных СД с высоким риском развития КН или генетической предрасположенностью к болезни Альцгеймера, именно для профилактики ее развития. Так- же в этой связи можно вспомнить, что еще старыми психи- атрами неоднократно отмечалось положительное влияние малых, гипогликемических доз инсулина, применявшихся для стимуляции аппетита и преодоления депрессивной анорексии, на когнитивное функционирование больных (Ю.В.Быков и соавт., 2013; a). Имеются предварительные данные о положительном влиянии метформина, препарата, обладающего инсулин- сенситизирующими свойствами (повышающего чувстви- тельность ткани мозга, как и других тканей, к инсулину) на когнитивное функционирование как у больных СД или МС, так и у больных с аффективными расстройствами без яв- ных признаков СД или МС (M.A.Ying и соавт., 2014). Более того, показано, что метформин может оказывать самостоя- тельное антидепрессивное действие у больных с СД 2 и ко- морбидной депрессией, а также способен потенцировать антидепрессанты, причем это действие реализуется за счет улучшения когнитивного функционирования и уменьше- ние депрессии под влиянием метформина коррелирует с улучшением когнитивной функции и нормализацией пара- метров углеводного обмена. Вместе с тем при применении метформина нужно учитывать риск развития дефицита витамина B12 и его возможное негативное влияние на когни- тивную функцию и профилактически назначать перораль- ный прием витамина B12 (M.Guo и соавт., 2014). Новый класс пероральных противодиабетических пре- паратов, ингибиторов дипептидилпептидазы типа 4, так называемых глиптинов (ситаглиптин, вилдаглиптин и др.), также проявляет наряду с вызываемым ими повышением чувствительности тканей к инсулину вследствие уменьше- ния содержания глюкагона положительное влияние на когнитивные функции у больных СД, не зависящее от влияния непосредственно на параметры углеводного об- мена (I.Tasci и соавт., 2013). Показано, что ингибиторы ди- пептидилпептидазы типа 4 оказывают протективное воз- действие в отношении развития КН у больных СД, в силу чего предложено попытаться их использовать за предела- ми терапии собственно СД, например при синдроме поли- кистозных яичников, депрессивных состояниях, которые тоже сопровождаются инсулинорезистентностью тканей и КН (M.Rizzo и соавт., 2014). Положительное воздействие на когнитивные функции отмечено и у другого класса инсулинсенситизирующих препаратов, так называемых глитазонов, являющихся ак- тиваторами рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, - PPAR- (пиоглитазон, роcиглитазон и др.). Это прокогнитивное действие глитазонов проявляется не только при СД, но и в разных клинических ситуациях, на- пример у больных с резистентными формами шизофре- нии, получающих клозапин (Z.Yi и соавт., 2012), у больных шизофренией, получающих другие антипсихотики (R.Smith и соавт., 2013), у больных с аффективными рас- стройствами, которые и являются предметом внимания в нашей статье (R.McIntyre и соавт., 2007), у больных с воз- растными КН и болезнью Альцгеймера (M.Pérez, R.Quinta- nilla, 2015), у больных с травматическим или ишемическим повреждением мозга (L.Han и соавт., 2015). Интраназальное введение меланокортина, иначе говоря, -меланоцитстимулирующего гормона (-МСГ), наряду со снижением аппетита и потребления пищи, похудением и улучшением параметров МС также вызывает улучшение когнитивного функционирования (M.Hallschmid и соавт., 2008). Вероятно, тропностью к -МСГ-рецепторам объ- ясняется декларируемое ноотропное действие препарата Семакс. КН и дисфункция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники Давно известно, что кортизол оказывает негативное влияние на когнитивное функционирование и что наблю- даемые при депрессивных состояниях гиперкортизоле- мия и гиперактивность оси гипоталамус-гипофиз-надпо- чечники является одной из важных причин КН при де- прессиях (R.Howland, 2013). В свете этого неудивительно, что предпринимаются по- пытки улучшить когнитивное функционирование депрес- сивных больных при помощи антиглюкокортикоидной терапии. Так, в частности, показано, что антагонист глюко- кортикоидных рецепторов мифепристон обладает про- когнитивными свойствами и улучшает когнитивное функ- ционирование больных с депрессиями, алкоголизмом (K.Donoghue и соавт., 2016). Мифепристон улучшает ког- нитивную функцию и у ветеранов войн с посттравматиче- ским стрессовым расстройством и депрессиями (J.Golier и соавт., 2016). Лечение мифепристоном также оказывает тормозящее воздействие на нарастание возрастных КН и на прогрессирование болезни Альцгеймера (E.Lenze и со- авт., 2014), причем этот эффект особенно выражен у пожи- лых больных, одновременно страдающих тревожными расстройствами или депрессиями. Мифепристон улучша- ет когнитивное функционирование и у больных шизофре- нией, биполярным расстройством (R.Howland, 2013). Положительное действие на когни- тивное функционирование зафикси- ровано не только у мифепристона, но и у других антиглюкокортикоидных агентов. Так, в частности, давно из- вестно прокогнитивное действие прогестерона, являющегося не только предшественником кортизола в био- синтезе, но и важным эндогенным ан- тиглюкокортикоидом и антиминера- локортикоидом (M.Quinkler, S.Diede- rich, 2002). Прокогнитивными свой- ствами обладает и дегидроэпиандро- стерон, другой важный эндогенный антиглюкокортикоид. Назначение экзогенного дегидроэпиандростеро- на не только улучшает депрессивное состояние, но и уменьшает выражен- ность КН при депрессиях, и способ- но тормозить нарастание возраст- ных КН и прогрессирование болезни Альцгеймера (P.Lehert и соавт., 2015). Показано, что степень тяжести де- прессии и выраженности КН при ней сильнее коррелирует не с общим уровнем гиперкортизолемии и ги- перкортизолурии, а с изменениями в соотношениях кортизол/прогесте- рон и кортизол/дегидроэпиандро- стерон (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012). Прокогнитивное действие оказыва- ет и блокатор биосинтеза кортизола в надпочечниках - метирапон. Так, в частности, блокада биосинтеза корти- зола при помощи метирапона устра- няет вызываемые стрессом наруше- ния памяти (P.Atsak и соавт., 2016), способствует более быстрому восста- новлению когнитивных функций в экспериментальной модели ишеми- ческого инсульта или гипоксии мозга (I.Baitharu и соавт., 2012), устраняет КН, вызванные морфином или мор- финной абстиненцией (A.Mesripour и‌ соавт., 2008). Вместе с тем действие глюкокорти- коидов на когнитивные функции не- линейно и описывается колоколооб- разной кривой. Показано, что у пожи- лых больных с погранично низким, но находящимся в пределах нормы, уров- нем кортизола в крови (субклиниче- ским гипокортицизмом) назначение заместительной терапии гидрокорти- зоном приводит к улучшению когни- тивных функций и что чрезмерно сильная блокада метирапоном био- синтеза кортизола также вредна для когнитивного функционирования, а подбор оптимального баланса (ме- тирапон + небольшая замещающая до- за гидрокортизона) приводит к опти- мизации когнитивного функциони- рования. Более адекватный подбор за- мещающей дозировки гидрокортизо- на при болезни Аддисона также весьма важен для сохранности когнитивной функции при ней (S.Lupien и соавт., 2002). Поскольку атипичная депрес- сия сопровождается не повышением, а снижением активности оси гипотала- мус-гипофиз-надпочечники (Г.Э.Ма- зо, Н.Г.Незнанов, 2012), а заместитель- ная терапия малыми дозами глюко- кортикоидов в подобных случаях способствует уменьшению депрессии и преодолению резистентности (Ю.В.Быков и соавт., 2013; a), то, веро- ятно, то же самое применимо и к ког- нитивному функционированию при атипичных и других гипокортизоле- мических депрессиях. КН и дисфункция тиреоидной оси Достаточно давно известно, что ти- реоидные гормоны играют ключевую роль в созревании и дифференциров- ке клеток нервной системы и что де- фицит тиреоидных гормонов в эм- бриональном периоде или в раннем детском возрасте приводит к тяжелейшему, и часто необратимому, отстава- нию в умственном развитии, сопро- вождающемуся характерной клиниче- ской картиной врожденного крети- низма. Однако гипотиреоз не прохо- дит бесследно для когнитивных функ- ций и у взрослых людей: даже субкли- нический дефицит гормонов щито- видной железы (например, ситуации, когда тиреотропный гормон - ТТГ выше 2,0-2,5, но ниже верхней грани- цы нормы - 3,5-4,0, и/или уровни гормонов щитовидной железы в ниж- ней трети нормального диапазона) сопровождается снижением интел- лектуальной продуктивности и у здо- ровых лиц, и у депрессивных больных (J.Moon, 2016). В то же время влияние гормонов щитовидной железы на когнитивную функцию нелинейно и имеет харак- тер колоколообразной кривой: гиперфункция щитовидной железы, так же как и гипофункция, оказывает негативное влияние на когнитивные функции, причем в случае гиперфункции особенно страдают кон- центрация внимания и способность к сосредоточенному выполнению заданий, а в случае гипофункции - память, скорость реакции и другие параметры. Показано, что даже субклиническая гиперфункция щитовидной железы (ТТГ<0,4 или уровни гормонов щитовидной железы в верх- ней трети нормального диапазона) у пожилых людей мо- жет предрасполагать к более раннему развитию болезни Альцгеймера (вероятно, вследствие усиления оксидатив- ного стресса в нейронах: частота развития болезни Альц- геймера или возрастных КН у больных с ТТГ<0,4 в 3 раза выше, чем у больных с нормальным ТТГ) и может у них ухудшать когнитивную функцию, но этот эффект не вы- является у молодых больных с субклиническим гиперти- реозом. Лечение мерказолилом у этой категории больных (пожилых с субклиническим гипертиреозом) приводит к улучшению когнитивных функций, чего не наблюдается у молодых, у которых улучшение когнитивных функций при лечении антитиреоидными средствами регистриру- ется только при явном гипертиреозе (J.Moon, 2016). Связь дефицита или, напротив, избытка гормонов щито- видной железы с депрессивными состояниями также из- вестна давно. Известно и то, что назначение гормонов щи- товидной железы способно оказывать потенцирующее влияние на эффективность терапии антидепрессантами и помогает при резистентных депрессиях, а в нерезистент- ных случаях способно ускорить наступление антидепрес- сивного эффекта и усилить его, улучшить качество ремис- сии (Ю.В.Быков и соавт., 2013; a). Менее известен тот факт, что назначение гормонов щитовидной железы помимо общего потенцирующего воздействия на эффективность антидепрессантов также оказывает специфическое про- когнитивное действие, улучшает параметры когнитивного функционирования депрессивных больных (J.Moon, 2016). Этот специфический прокогнитивный эффект гор- монов щитовидной железы связывают с повышением под их влиянием норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии. Интересно отметить, что введение да- же слегка завышенных доз экзогенных тиреоидных гор- монов не сопровождается ухудшением когнитивных функций, по крайней мере у молодых людей, в отличие от картины, наблюдаемой при неятрогенном гипертиреозе. Важно также помнить, что гормоны щитовидной железы способствуют похудению, снижению уровня пролактина, уменьшению клиники МС, снижению гиперлипидемии и нормализации соотношения фракций холестерола, что также может положительно влиять на когнитивное функ- ционирование в соответствующих случаях (J.Moon, 2016). Показано также, что назначение тиреоидных гормонов способно уменьшить неблагоприятное воздействие элек- тросудорожной терапии на когнитивные функции (C.Kell- ner и соавт., 2015). КН и дисфункция половой системы Лечение мужчин с депрессией и гипогонадизмом про- изводными тестостерона приводит к улучшению когнитив- ных функций наряду с общим уменьшением тяжести де- прессии (G.Hackett, 2016). К аналогичному улучшению ког- нитивных функций приводит лечение женщин в климакте- рическом периоде и периоде постменопаузы или страдаю- щих эстрогенной недостаточностью, посткастрационным синдромом - эстрогенной заместительной терапией (A.Be- rent-Spillson и соавт., 2015; Y.Hara и соавт., 2015). Кроме то- го, половые гормоны, будь то тестостерон, эстрогены или прогестерон, профилактируют или тормозят развитие бо- лезни Альцгеймера и снижают уровень окислительного стресса в нейронах (A.Grimm и соавт., 2016). Интересно, что часть положительного влияния тестостерона на когнитивные функции опосредуется его ароматизацией в эстра- диол в клетках мозга и что блокада 17-ароматазы или эстрогеновых рецепторов снижает прокогнитивную ак- тивность тестостерона (G.Hackett, 2016). Важно также отметить, что прогестерон, гормон желто- го тела и плаценты, обладает нейропротективными и про- когнитивными свойствами еще и потому, что он является эндогенным антиглюкокортикоидом и антиминералокор- тикоидом (M.Quinkler, S.Diederich, 2002). Введение проге- стерона усиливает нейрогенез в гиппокампе (R.Mahmoud и соавт., 2016). А при ановуляторном цикле, слабости жел- того тела пероральный микронизированный прогестерон (Утрожестан), назначаемый во II фазе цикла, в отличие от синтетических прогестинов или пероральных контрацеп- тивов, не только нормализует менструальный цикл, но и способствует нормализации когнитивных функций. Кро- ме того, прогестерон в центральной нервной системе ме- таболизируется в важный нейростероид - аллопрегнанолон, являющийся модулятором рецепторов -аминомасляной кислоты, а дефицит аллопрегнанолона коррелирует с депрессиями, нарушением сна, тревожными состояниями и КН (S.Crowley и соавт., 2016). Заключение Суммируя все изложенное, можно сделать вывод, что своевременное и адекватное гормональное вмешатель- ство, соответствующее выявленным у конкретного депрес- сивного больного нейроэндокринным нарушениям, спо- собно эффективно устранить или уменьшить КН при де- прессиях. А они, как мы уже показали в предыдущей нашей статье о когнитивном функционировании депрессивных больных, во многом предопределяют функциональные ис- ходы, социализацию и работоспособность больных с де- прессиями. Некоторые из предложенных подходов имеют боль- шую доказательную базу (например, применение тирео- идных гормонов или метформина, интраназального ин- сулина для улучшения когнитивных функций), и являют- ся достаточно простыми, дешевыми и безопасными ме- тодами устранения КН при депрессиях. Другие же мето- ды, оставшиеся за рамками рассмотрения в данном со- кращенном варианте статьи, либо слишком дороги для повседневного практического применения, либо являют- ся пока экспериментальными методами со сравнительно малой доказательной базой. Поэтому к применению опи- санных методов нужен дифференцированный подход с учетом качества имеющейся доказательной базы, веро- ятности побочных эффектов и фармакоэкономических соображений. Важно отметить, что, хотя над этой проблемой должны совместно работать психиатр и эндокринолог, подходы их к решению этой проблемы нередко различаются. Так, мно- гие эндокринологи исходят из представления о том, что, если ТТГ находится в пределах официально утвержденных нормативов (верхняя граница до 3,5-4,0), то больной не нуждается в коррекции гормонального статуса, даже не- смотря на наличие симптомов субклинического гипоти- реоза и депрессию, или, например, не считают необходи- мым применение метформина при преддиабетических состояниях и МС, а только лишь при явном СД 2. Подход же психиатра к этим нейроэндокринным нарушениям при психических заболеваниях может и должен быть суще- ственно более активным. А поскольку конечной целью яв- ляется улучшение качества жизни больного, то во многих случаях точка зрения психиатра является более предпоч- тительной (с учетом, разумеется, возможных побочных эффектов коррекции гормонального фона). Полная версия обзора опубликована на сайте con-med.ru в разделе «У наших партнеров»

About the authors

R. A Bekker

David Ben Gurion University in Negev

8410501, Israel, Be'er Sheva

Yu. V Bykov

Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: yubykov@gmail.com
355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310

References

Supplementary files