Efficacy and safety of alphacalcidol for treatment of deficient states and functional impairments in postmenopausal women (literature review)

Full Text

Общее увеличение продолжительности жизни, отме- чаемое по результатам анализа мировой статистики во всех странах, - огромное достижение цивилизации, сов- местная заслуга результативного здравоохранения и гра- мотной социальной политики. Число женщин старше 50 лет в ближайшие годы будет прогрессивно увеличивать- ся, а их растущая социальная включенность обусловит стремление к активному и здоровому долголетию. Послед- нее обстоятельство накрепко связывает две важнейшие за- дачи в ведении таких пациенток: повышение качества жиз- ни за счет устранения неприятных симптомов, связанных с неизбежным возрастным дефицитом эстрогенов, с од- ной стороны, и профилактику состояний, угрожающих жизни и долголетию, - с другой [1]. Изменения, развивающиеся в организме женщины на фоне прогрессирующего дефицита эстрогенов в связи с генетически детерминированным процессом выключения функции репродуктивной системы, объединяют в понятие «менопаузальный синдром» [2]. По времени появления симптомы дефицита эстрогенов традиционно делят на три группы. Ранние симптомы ме- нопаузального синдрома включают вазомоторные и пси- хоэмоциональные. Через 2-5 лет после наступления мено- паузы начинают прогрессировать средневременные симп- томы - урогенитальные расстройства, порой причиняю- щие значительные страдания, сексуальная дисфункция, диспареуния, а также косметические проблемы за счет из- менений кожи и ее придатков. И наконец, группа поздних нарушений, возникающих через 5 лет менопаузы и более, которые проявляются повышенным риском кардиоваску- лярных заболеваний, постменопаузального остеопороза с патологическими переломами и болезни Альцгеймера. Крайне негативное влияние инволюционных гормональ- ных изменений на минеральную плотность костной ткани проявляется тем, что 85% всех эпизодов остеопороза у представительниц женского пола приходится на постме- нопаузальный период. Одно из самых грозных осложне- ний этого состояния - перелом шейки бедренной кости, самого уязвимого места у пациенток старшей возрастной группы, - не подлежит консервативному лечению и без эндопротезирования тазобедренного сустава, как правило, становится причиной инвалидизации больных (45%) или вовсе летального исхода (26%) [1]. Остеопороз - заболевание, тесно связанное с функцией яичников. Hoshino и соавт. показали, что ускорение кост- ного метаболизма происходит за 4 года до наступления менопаузы. Медленное снижение минеральной плотности в бедре начинается уже после 30 лет и ускоряется в ранней постменопаузе [3]. При этом специалисты подчеркивают, что остеопороз - заболевание, которое можно предупре- дить и излечить. На сегодняшний день определены факто- ры риска и механизм патогенеза заболевания, разработа- ны методы первичной и вторичной профилактики остео- пороза, совершенствуются способы лечения с использова- нием разных групп лекарственных препаратов. Одним из наиболее значимых корригируемых факторов риска раз- вития остеопороза является дефицит витамина D [4]. От витамина D к D-гормону Биологической активностью обладает гидроксилиро- ванный в первом положении витамин D, или 1,25(ОН)D3, или D-гормон. Неактивная форма витамина D образуется в Таблица 1. Уровень концентрации 25(OH)D3 в крови у пациентов Категория статуса витамина D Уровень 25(OH)D, нг/мл Уровень 25(OH)D, нмоль/л Гиповитаминоз и авитаминоз <12 <30 Риск неадекватного потребления 12-29 30-49 Достаточное потребление 30-100 50-125 Уровень, выше которого применение витамина D рекомендовано с осторожностью; по показаниям; при уровне выше 100 - нежелательно >100 (обсуждается) - Примечание. Единицы измерения: нг/мл?2,496=нмоль/л. Таблица 2. Сравнительная эффективность добавки витамина D или активных метаболитов витамина D Витамин D [25(OH)D] Альфакальцидол, кальцитриол Пищевая добавка (невозможно предсказать фармакокинетику) Лекарство (предсказуемая фармакокинетика) Эффективна только у пациентов с дефицитом витамина D [25(OH)D<30 нмоль/л или <12 нг/мл] Увеличивает содержание D-гормона в органах-мишенях как при де- фиците витамина D, так и при нормальном содержании витамина D в сыворотке крови При достаточном содержании витамина D в сыворотке крови не при- водит к увеличению концентрации D-гормона Дефицит D-гормона может быть устранен независимо от функции по- чек (независимо от активности 1?-гидроксилазы) Пациенты с дефицитом D-гормона (снижение активности 1?-гидро- ксилазы) и/или дефицитом рецептора к D-гормону резистентны к те- рапии добавкой витамина D Эффективен при резистентности к витамину D, способен индуциро- вать синтез рецептора к D-гормону в органах-мишенях коже под воздействием ультрафиолетовых лучей опреде- ленной длины волны (290-315 нм), кроме того, витамин D содержится в некоторых животных продуктах (яйца, пе- чень, жирные молочные продукты). В печени происходит гидроксилирование витамина D в положении 25 с помо- щью фермента 25-гидроксилазы. Следующим этапом в почках витамин D гидроксилируется в положении 24 с об- разованием неактивного метаболита или в положении 1 с помощью фермента 1?-гидроксилаза, активность которо- го зависит от функции почек, с образованием активной формы витамина D, или D-гормона [5]. Оценка статуса В настоящее время разработаны методы лабораторной оценки каждого из этапов преобразования витамина D. Так, измерение уровня 25(ОН)D3 - это стандартный ин- струмент оценки статуса витамина D, измерение уровня 1,25(ОН)2D3 - инструмент для оценки действия витами- на D, а измерение уровня 24,25(ОН)2D3 - инструмент для оценки распада витамина D. Для достижения максималь- ного уровня активности фермента 25-гидроксивитамина D-1?-гидроксилазы (CYP27В1), участвующего в гидроксилировании 25(ОН)D3, необходим определенный уро- вень субстрата - 25(ОН)D3. По результатам исследований этот уровень примерно должен соответствовать 40 нг/мл; максимальная же активность данного фермента развива- ется при концентрации 25(ОН)D3 на уровне примерно 100 нг/мл [6]. Таким образом, эффективность витамина D как элемен- та эндокринной системы зависит от концентрации цирку- лирующего 25(ОН)D3. Активность процессов, за которые отвечает эндокринная система, обеспечивается только при уровне 25(ОН)D3, превышающем 30 нг/мл, в то время как оптимальной она становится на уровне 40 нг/мл [6]. Нормы концентрации Достаточное потребление витамина D должно обес- печивать его содержание в крови в диапазоне от 30 до 100 нг/мл (табл. 1) [7]. Метаанализы демонстрируют в целом тот факт, что уро- вень витамина D менее 30 нг/мл и в ряде случаев менее 40 нг/мл приводит к нестабильному воспроизведению структуры костной ткани после переломов [8]. В отличие от нижней границы нормы ее верхняя граница вызывает гораздо больше споров. Имеющиеся данные клинических исследований показывают, что гиперкальциемия отмеча- ется у единичных пациентов только при приближении уровня витамина D к значениям 180-200 нг/мл [9]. Распространенность недостаточности витамина D Нормальный средний уровень витамина D имеет место лишь в одной северной стране - Швеции и нескольких странах Юго-Восточной Азии. Российская Федерация, многие страны Европы, в частности Польша и Германия, находятся в зоне субоптимального уровня. Польское ис- следование, проведенное в 2012 г., выявило большую долю людей с экстремально низкими уровнями витамина D - менее 10 нг/мл. По данным эпидемиологического исследования, прове- денного в России, средний уровень 25(ОН)D3 у женщин составил 53 нмоль/л (20 нг/мл) [6]. Фармакологическая коррекция дефицита D-гормона Различают два основных типа дефицита D-гормона, или синдрома D-недостаточности. Первый из них об- условлен дефицитом/недостаточностью природной про- гормональной формы витамина D3, из которой образу-ется активный метаболит 1?,25(ОН)2D3. Другой тип дефи- цита витамина D характеризуется снижением продукции D-гормона в почках [при этом типе дефицита может на- блюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови] или снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рас- сматривается как функция возраста у женщин в периоде постменопаузы [10]. Снижение почечной продукции 1?,25(ОН)2D3 нередко наблюдается при остеопорозе, заболеваниях почек, у жен-щин старше 65 лет, при дефиците половых гормонов, ги- пофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, гипопаратиреозе, сахарном диабете, приеме глюкокорти- коидных препаратов. Развитие резистентности к 1?,25(ОН)2D3 обусловлено, как полагают, снижением числа рецепторов к витамину D в тканях-мишенях, таких как кишечник, почки и скелетные мышцы [11]. По фармакологической активности препараты витами- на D разделяют на две группы: нативные и активные. Натив- ные витамины D2 и D3 всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его лимфати- ческую систему, печень и далее в кровеносное русло [10]. Цели для назначения витамина D Назначение препаратов витамина D преследует цель поддержания активности ферментов в цепи метаболизма витамина D как ренальной, так экстраренальной локализа- ции на должном уровне [6]. Что является эффективным: добавка витамина D или активные метаболиты витамина D? По данным одного из метаанализов, назначение добавок витамина D имеет некоторый положительный эффект по снижению риска падений. Всего было включено 9 рандоми- зированных контролируемых исследований: относитель- ный риск падений у женщин в постменопаузе среди паци- ентов, получавших витамин D, составил 0,92 (95% довери- тельный интервал 0,75-1,12), однако различия (?2-тест) по сравнению с теми пациентами, которые не получали добав- ку витамина D, были недостоверными [12]. Необходимо обратить внимание на то, что у женщин в постменопаузе уровень фермента 1?-гидроксилазы сни- жается, что приводит к нарушению синтеза D-гормона. Также при недостаточности функции почек нарушается образование активных метаболитов витамина D. Поэтому назначение витамина D3 у таких пациентов неэффектив- но. Результаты сравнительной эффективности представле- ны в табл. 2 [13]. Активные метаболиты Повышенный интерес к метаболизму витамина D3 и по- нимание его роли в состоянии костной ткани и других си- стем способствовали появлению за последние десятилетия значительного количества пролекарств, являющихся син- тетическими аналогами витамина D3 и требующих одного этапа гидроксилирования, чтобы стать биологически ак- тивными. Обычно в клинической практике применяются кальцитриол и альфакальцидол. Использование этих пре- паратов позволяет миновать второй этап активации вита-мина D3 - 1?-гидроксилирование в почках, что особенно важно при лечении больных старше 45 лет и тех, кто стра- дает хроническими заболеваниями почек, у кого до внед- рения в практику этих препаратов развивалась почечная остеодистрофия, вызванная нарушением метаболизма ви- тамина D3 [14]. Сравнительный анализ кальцитриола и альфакальцидола Как показали результаты исследований, применение кальцитриола эффективно снижает уровень паратгормо- на, маркеров костной резорбции (NTX) и повышает кон- центрацию маркеров костеобразования (остеокальцина). Для достижения этих эффектов достаточно 4 нед приема препарата. Однако авторы обзора отмечают недостаточ- ное количество исследований, посвященных влиянию приема препарата на увеличение костной массы и сниже- ние риска переломов. Широкому применению кальци- триола в клинической практике мешает высокий риск раз- вития гиперкальциемии (до 40%). Препарат связывается с рецепторами 1,25(ОН)2D3 в кишечнике сразу после прие-ма, происходит быстрая абсорбция кальция, а следователь- но, повышается риск острой гиперкальциемии, которая обычно наблюдается, если кальцитриол принимается 2 раза в сутки [14]. Альфакальцидол - синтетический аналог кальцитрио- ла, отличающийся от последнего только отсутствием гид- роксильной группы в положении 25. Фармакологическое действие альфакальцидола обусловлено его трансформа- цией в кальцитриол. В отличие от кальцитриола альфа- кальцидол в кишечнике находится в неактивной форме и становится активным только после биотрансформации в печени или непосредственно в костях. В отличие от на- тивного витамина D он превращается в D-гормон 1,25(ОН)2D3 за одну метаболическую стадию (минуя поч- ки) при помощи печеночного фермента 25-гидроксила- зы. Скорость образования 1,25(ОН)2D3 из альфакальци- дола намного выше, чем из нативного витамина D, поэто- му биологические эффекты первого проявляются бы- стрее и интенсивнее. Это приводит к более низким кон- центрациям 1,25(OH)2D3, чем при приеме кальцидола. Поскольку альфакальцидол дольше задерживается в ко- стях, он ассоциируется с меньшим риском гиперкальцие- мии, следовательно, препарат безопаснее кальцитриола. Этим и определяется более широкое его использование в клинической практике. Альфакальцидол дозозависимо подавляет костную резорбцию (независимо от подавле- ния секреции паратгормона), стимулирует костеобразо- вание, повышает минеральную плотность кости, механи- ческую прочность кости с особенно выраженным эффек- том на кортикальную кость [14]. Необходимо отметить, что клинически значимые эф- фекты нативного витамина D проявляются только у лиц с его исходным дефицитом при нормальной функции по- чек, в то время как альфакальцидол активно превращается в D-гормон вне зависимости от уровня 25(ОН)D3 и функ- ции почек [15]. Наибольший опыт применения активных метаболитов витамина D в России имеет препарат Альфа Д3-Тева®, меж- дународный и российский опыт применения которого позволяет рекомендовать его для лечения разных форм остеопороза и предотвращения связанных с этим заболе- ванием падений и переломов. Для лечения остеопороза препарат назначается по 0,5-1 мкг/сут, продолжитель- ность приема определяется индивидуально [14]. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®), активный метаболит витамина D, при поступлении в организм трансформиру- ется в D-гормон [1,25(OH)2D3]. Механизм действия альфа- кальцидола представляется следующим образом: регулиру- ет активное всасывание поступающего с пищей кальция - процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона, а в почках он наряду с другими кальциемически- ми гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле нефрона. Указанный метаболит повышает активность ос- теобластов и способствует минерализации костного мат- рикса. Гистоморфометрические исследования, выполнен- ные спустя 6 мес от начала лечения альфакальцидолом, подтвердили нормализацию метаболизма костной ткани увеличением объема трабекулярной кости. Метаболиты витамина D3 способствуют формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани. Было установлено преимущество альфакальцидола (Альфа Д3-Тева®) по сравнению с нативным витамином D в снижении риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов при глюкокортикоидном остеопорозе. Так, при лечении аль- факальцидолом в дозе 1 мкг/сут в сочетании с 500 мг каль- ция в течение 3 лет риск переломов любых локализаций снизился почти в 2 раза по сравнению с приемом нативно- го витамина D в дозе 1000 МЕ/сут в сочетании с 500 мг кальция [17]. Обоснование терапии альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева®) У пациентов пожилого возраста для остеопороза харак- терна перестройка структуры костной ткани, обусловлен- ная дефицитом не только половых гормонов и инсулино- подобного фактора роста, но и витамина D в сочетании с ослаблением синтеза D-гормона (активного метаболита витамина D - кальцитриола) в почках. Кроме того, отмеча- ется уменьшение плотности рецепторов D-гормона и/или снижение аффинности этих рецепторов к D-гормону в органах-мишенях. Следует принимать во внимание и уменьшение концентрации D-гормона, и высокий уровень паратиреоидного гормона, поскольку снижение тонуса проксимальных мышц - один из характерных клиниче- ских симптомов гиперпаратиреоза и нарушений метабо- лизма витамина D при сахарном диабете, хронических воспалительных заболеваниях и нарушениях функций по- чек (клиренс креатинина менее 65 мл/мин). Рецепторы к витамину D обнаруживаются в скелетных мышцах и на нейронах [18]. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®), представляющий со- бой активный метаболит витамина D, является проле- карством, активирующимся в печени. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) индуцирует активное всасывание каль- ция и фосфата, способствует минерализации скелета и нормализует нервно-мышечную проводимость. Усиливая всасывание кальция, аналоги D-гормона опосредованно подавляют продукцию паратгормона, функции которого обычно нарастают в пожилом возрасте [18]. Ухудшение функций почек сказывается на метаболизме D-гормона. Согласно данным L.Dukas и соавт., полученным в ходе проведения мультивариабельного контролируемо- го анализа в группе лиц (мужчины и женщины с остеопо-розом) старше 70 лет, низкий клиренс креатинина (менее 65 мл/мин) ассоциирован с уменьшением концентрации D-гормона в сыворотке крови и 4-кратным повышением риска падений по сравнению с испытуемыми с нормаль- ным клиренсом креатинина. После 36 нед лечения альфа- кальцидолом (Альфа Д3-Тева®) в дозе 1 мкг/сут риск паде- ний на фоне низкого клиренса креатинина уменьшился на 71% . В целом же альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) спосо- бен значительно сократить частоту переломов костей. Так, на фоне терапии альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева®) в ежедневной дозировке 1 мкг частота переломов шейки бед- ра вследствие остеопороза у больных с перенесенными ин- сультами снижается уже через 6 мес, а у пожилых людей с болезнью Паркинсона (т.е. у лиц, склонных к падениям) - через 18 мес [18]. Лечение пациентов с остеопорозом альфакальцидолом в дозе 1 мкг в течение 3-6 мес привело к относительному увеличению мышечных волокон типа А и некоторому уменьшению волокон типа B, что сочеталось с увеличени- ем поперечного сечения волокон типа А. Клинически вре- мя, которое требовалось пациентам, чтобы одеться, стати- стически значимо уменьшилось. Кроме того, терапия аль- факальцидолом в течение 6 мес у пожилых женщин с де- фицитом витамина D привела к статистически значимому увеличению мышечной силы (изометрической силы раз- гибания колена) и улучшению функциональных возмож- ностей пациентов [18]. Результаты исследований по остеопорозу свидетель- ствуют о том, что альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) пред- отвращает потерю костной массы и сокращают частоту переломов (как тел позвонков, так и бедра) в 2 раза эффек- тивнее, чем пищевые добавки с витамином D. В случае глю- кокортикостероид-индуцированного остеопороза аналоги D-гормона препятствуют резорбции костной ткани тел позвонков и, в меньшей степени, других отделов скелета, хотя для формулирования окончательных выводов по по- воду эффективности этих препаратов на более длитель- ном сроке необходимы дальнейшие исследования. В этом плане аналоги D-гормона могут рассматриваться как весь- ма перспективные средства для усиления прочности ко- стей и профилактики переломов в результате остеопороза. Уникальной является их способность влиять одновремен- но на функции мышц и нейромышечную координацию, что и обусловливает положительный эффект - снижение частоты падений и связанных с ними переломов [18]. В ря- де исследований продемонстрировано положительное влияние альфакальцидола на мышечную силу, равновесие, координацию тела и функциональные возможности паци- ентов [19]. Заключение Остеопороз и остеопатии, возникающие в постменопау- зальном периоде, а также на фоне ряда эндокринных забо- леваний, характеризуются патогенетическими и клиниче- скими особенностями, которые открывают широкие воз- можности и перспективы для назначения терапии актив- ным метаболитом витамина D - альфакальцидолом. Ак- тивные метаболиты витамина D, к которым относится аль- факальцидол (Альфа Д3-Тева®), могут рассматриваться как перспективные средства для укрепления костной ткани и профилактики переломов при остеопорозе [20].

About the authors

T. Yu Pestrikova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: typ50@rambler.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

T. V Yachinskaya

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: yachinskaya@yandex.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

References