Heartburn pregnant therapy: focus on alginate

Full Text

Этиопатогенез Изжога - субъективный симптом, воспринимаемый как чувство жжения или тепла различной интенсивности и продолжительности, возникающее за грудиной (на уровне ее нижней трети) и/или в подложечной области, распро- страняющееся вверх от мечевидного отростка [1], может возникать натощак или после сытной еды, употребления большого количества сладостей, пряных или острых блюд. Курение, животные жиры, шоколад, кофе, томаты, цитру- совые и алкоголь также могут провоцировать изжогу. Нередко она появляется при горизонтальном положении, процессе физической работы, особенно связанной с подъемом тяжестей, наклонами туловища вниз [2]. Изжога в настоящее время считается наиболее характер- ным симптомом гастроэзофагеальной рефлюксной болез- ни (ГЭРБ), который встречается у 83% пациентов и возни- кает в результате длительного контакта кислого (рН<4,0) или щелочного (рН>7,0) желудочного содержимого со сли- зистой оболочкой пищевода [2]. При ГЭРБ изжоге могут со- путствовать другие пищеводные симптомы: регургитация (срыгивание, пищеводная рвота), отрыжка, гиперсалива- ция, дисфагия (затрудненное прохождение пищи) и одино- фагия (боль при проглатывании пищи), а также ряд внепи- щеводных проявлений: глоссит, осиплость голоса, зало- женность носа, покашливание, перебои в работе сердца. При ГЭРБ нет четких параллелей между выраженностью клинических проявлений болезни и наличием или отсут- ствием патологических изменений слизистой оболочки пищевода, свидетельствующих о наличии эзофагита [3, 4]. Изжога относится и к типичным симптомам скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, сопровождаю- щейся гастроэзофагеальным рефлюксом вследствие нару- шения запирательной функции кардии. Одними из наиболее частых причин упорной изжоги яв- ляются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический неатрофический гиперсекреторный антральный гастрит (хронический гастрит типа В). Эти за- болевания в большинстве случаев протекают на фоне по-вышенной желудочной секреции, усиленной выработки соляной кислоты и пищеварительных ферментов в желуд- ке. Однако не стоит забывать, что изжога может встречать- ся не только при нормальной и повышенной кислотности желудочного сока, но даже при ахилии. Изжоге могут сопутствовать и другие гастроэнтерологи- ческие симптомы, ассоциированные с нарушением мото- рики и/или гиперчувствительностью желудка к растяже- нию: чувство тяжести, переполнения, раннего насыщения, вздутие живота, которые способны возникать во время или сразу после приема пищи [5, 6]. Разграничение патологии пищевода и функциональной диспепсии является весьма сложным аспектом диагностики. В материалах Римского консенсуса III констатируется, что изжога и диспепсия ши- роко распространены и могут существовать одновременно. Наличие изжоги не исключает диагноза постпрандиально- го дистресс-синдрома или эпигастрального болевого син- дрома. При доминировании диспепсических жалоб ГЭРБ без эзофагита считается сопутствующим диагнозом [7]. Изжога может быть обусловлена приемом лекарствен- ных препаратов, которые снижают тонус нижнего пище- водного сфинктера (антагонисты кальция, антихолинер- гические препараты, ?-адреноблокаторы, теофиллин, про- гестерон, антидепрессанты, нитраты) или сами могут явиться причиной воспаления (нестероидные противо-воспалительные препараты, глюкокортикостероидные гормоны, бисфосфонаты, доксициклин, хинидин) [8, 9]. Среди других возможных причин возникновения изжо- ги следует учитывать состояния, приводящие к повыше- нию внутрибрюшного давления: асцит, гепатоспленомега- лия, метеоризм, запор, хроническая обструктивная бо- лезнь легких и др. Адекватное лечение основного заболе- вания в данном случае является гарантией ликвидации и симптомокомплекса изжоги [9, 10]. Изжога беременных Изжога является одной их самых частых жалоб во время беременности. В ряде исследований изжогу беременных выделяют как отдельный симптом, появляющийся на фоне беременности и связанный с нею [11-14]. Актуальность проблемы изжоги беременных обусловлена ее высокой распространенностью, тесной связью с последующим раз- витием ГЭРБ и снижением качества жизни. Согласно ре- зультатам эпидемиологических исследований изжога при беременности беспокоит 30-50%, по некоторым данным, до 80% и более беременных женщин. Чаще изжога отмеча- ется в III триместре беременности [15-17]. Возможные причины появления изжоги у беременных женщин подразделяются на две группы: гормональные (снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера в ре- зультате действия прогестерона) и физические (увеличе- ние размеров матки, в результате чего происходят наруше- ние взаиморасположения внутренних органов и повыше- ние внутрибрюшного давления и давления в желудке). Из- жога обычно развивается после еды, особенно после упо- требления обильной жирной жареной и острой пищи. Иногда женщины, чтобы избежать появления изжоги, при- нимают пищу 1 раз в сутки, что может обусловить потерю массы тела. Продолжительность изжоги составляет от не- скольких минут до часов, может повторяться многократно по несколько раз в день, усиливаясь в горизонтальном по- ложении, при наклонах туловища и повороте с одного бо- ка на другой. Собственные данные В нашем исследовании [18, 19] наличие изжоги у бере- менных в III триместре было ассоциировано со сроком бе- ременности (p=0,482, р<0,05), а ее интенсивность - с нали- чием запора (p=0,437, р<0,05) и приемом острой пищи (p=0,535, р<0,05). По степени интенсивности: очень интен- сивная изжога беспокоила 18,9% опрошенных, интенсив- ная - 27,3%, средней интенсивности - 50%, легкая - 4,5%. Утренняя изжога беспокоила 4,5% женщин, дневная - 22,7%, вечерняя - 31,8%, ночная - 13,6% и в течение всего дня и ночью - 27,3%. Необходимо отметить, что изжога у беременных может сопровождаться тягостным чувством тоски, подавленным настроением. У пациенток с изжогой достаточно часто отмечается гиперсаливация. Прогноз В большинстве случаев (80%) изжога исчезает после ро- дов, однако длительное персистирование изжоги во время беременности предполагает возможность рецидива забо- левания в последующем [20, 21]. При этом чем больше бе- ременностей, тем этот риск выше. Так, по данным исследо- вания, в которое были включены 1180 женщин репродук- тивного возраста, при наличии изжоги хотя бы в одну из беременностей вероятность последующего развития ГЭРБ составляет 17,7%, в течение двух беременностей и более - 36,1% [22]. Терапевтические мероприятия Купирование изжоги у беременных весьма затрудни- тельно. Прежде всего, следует обратить внимание пациентки на необходимость коррекции характера и режима питания; изменения образа жизни. Общие диетические рекоменда- ции сводятся к следующим основным правилам: • с целью уменьшения массы тела пища не должна быть слишком калорийной; • необходимо исключить систематическое переедание, перекусывание в ночное время; • целесообразен прием пищи малыми порциями; • между блюдами оправдан 15-20-минутный интервал; • после еды нельзя ложиться, лучше всего походить в тече- ние 20-30 мин; • последний прием пищи должен быть не менее чем за 3-4 ч до сна; • не употреблять любые газированные напитки (они уве- личивают внутрижелудочное давление, стимулируют кислотообразование в желудке); • исключить из рациона продукты, богатые жиром (цель- ное молоко, сливки, жирную рыбу, гуся, утку, свинину, жирные говядину и баранину, торты, пирожные), напит- ки, содержащие кофеин (кофе, крепкий чай, колу), шоко- лад, продукты, содержащие мяту перечную и перец (все они снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера), цитрусовые, томаты, лук, чеснок, жареные блюда (эти продукты оказывают прямое раздражающее действие на слизистую оболочку пищевода); • ограничить употребление сливочного масла и марга- рина. К советам врача по изменению образа жизни относятся следующие рекомендации: • исключение строго горизонтального положения во вре- мя сна (необходимо поднять головной конец кровати на 15-20 см). Это реально снижает число рефлюксных эпи- зодов и их продолжительность, так как повышает эзофа- геальное очищение (пищеводный клиренс) за счет влия- ния силы тяжести; • контроль массы тела; • исключение поднятия тяжестей массой более 8-10 кг и работ, связанных со статической нагрузкой, наклонами туловища вперед, физических упражнений, связанных с перенапряжением мышц брюшного пресса (система йо- гов и т. п.); • исключение ношения корсетов, бандажей, тугих поясов, повышающих внутрибрюшное давление. Однако часто меры по изменению питания и образа жизни недостаточно эффективны [23-27]. Применение народных и нетрадиционных способов устранения изжоги в период беременности также недоста- точно эффективно и даже потенциально опасно. Многие из лекарственных трав во время беременности могут при- нести вред как женщине, так и ее будущему ребенку. Поэтому и при выборе лекарственного препарата боль- шое внимание уделяется его оценке с позиции безопасно- сти для плода и потенциального влияния на течение бере- менности [28, 29]. В 1979 г. в США была разработана получившая наиболее широкое распространение в мире буквенная классифика- ция безопасности лекарств при беременности с акцентом на тератогенное действие препаратов (см. таблицу). Информа- ция была основана на полученных в ходе доклинических ис- пытаний результатах экспериментов на животных, которые требовались для регистрации препарата. В разных странах Европы появились различные буквенные классификации те- ратогенности лекарств, суть которых была в целом похожа. Так, в Швеции четырехбуквенная классификация (А, В, С, D) появилась раньше американской - в 1978 г. В Австралии по- добная классификация была принята в 1989 г. - она включа- ла в себя черты шведской и американской, но в отличие от них была более детализированной - в группе «В» было три уточняющих подгруппы. В 2002 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) выпу- стило Руководство для производителей лекарств по созда- нию регистров применения лекарств при беременности, и в настоящее время отдел по женскому здоровью FDA под- держивает актуальный перечень таких регистров. В Евро- пейском союзе с 2005 г. действует документ «Рекомендации по воздействию медицинских продуктов при беременно- сти: необходимость пострегистрационных исследований». В рекомендациях подчеркнуто, что в связи с невозмож- ностью получить адекватную информацию о безопасности лекарств при беременности на доклиническом этапе ос- новной задачей фармаконадзора являются сбор информа- ции о применении препаратов и выявление потенциально небезопасных из них или подтверждение низкой токсич- ности остальных в пострегистрационном периоде. Действующее законодательство ЕС о содержимом ин- формационного листа-вкладыша (пересмотр 2009 г.) предусматривает наличие обязательного раздела «Бере- менность», в котором должны быть указаны выводы, полу- ченные в ходе исследований репродуктивной токсично- сти, перечень и частота обнаружения нежелательных ре- акций со стороны эмбриона, плода, новорожденного и бе- ременной женщины. В России до настоящего времени специалисты здраво- охранения неофициально используют буквенную класси- фикацию. В Федеральном законе от 06.12.2011 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» отмечено, что ин- струкция к лекарственному препарату должна содержать «указание возможности и особенностей медицинского применения лекарственного препарата беременными, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания». Такая формулировка приводит к тому, что отечественные препа- раты содержат в этом разделе одну и ту же фразу, позво- ляющую избежать ответственности за назначение: «приме- нение при беременности противопоказано» или «приме- нение при беременности возможно в случае, если польза превышает риск» [28, 29]. Альгинаты по классификации FDA относятся к препара- там категории В, в то время как большинство лекарствен- ных препаратов, традиционно применяемых при ГЭРБ, имеют ограничения к применению при беременности и в период лактации. Альгинаты Наиболее безопасной группой лекарств, применение ко- торых при гастроэзофагеальном рефлюксе патогенетиче- ски обосновано, являются препараты из группы альгина- тов [13, 25-27, 30-32]. Их способность эффективно пре- пятствовать рефлюксу, быстро и на продолжительный срок устранять основные симптомы ГЭРБ, отсутствие си- стемного действия, а также доказанная в рандомизирован- ных клинических исследованиях безопасность для бере- менных и кормящих женщин позволяют широко исполь- зовать данную группу препаратов в лечении изжоги бере- менных. Альгинаты являются натуральными веществами, выде- ленными из бурых морских водорослей (Phaeophyceae, в частности, из Laminaria hyperborea), которые применяют- ся в пищевой, косметической и фармацевтической про- мышленности более 100 лет. Альгиновые кислоты (от лат. alga - морская трава, водоросль) представляют собой по- лисахариды, молекулы которых построены из остатков L-гиалуроновой и D-маннуроновой кислот. Остатки ман- нуроновой кислоты придают альгинатам вязкость. Соли альгиновой кислоты при приеме внутрь реагируют с соля- ной кислотой в просвете желудка, в результате чего уже че- рез несколько минут формируется вискозный гелеобраз- ный «барьер-плот», обладающий близким к нейтральному рН и низкой плотностью, что позволяет ему плавать на по-верхности кислотного кармана и сохранять свои защит- ные свойства в течение 4 ч [33-35]. Образование геля происходит путем связывания остат- ков гиалуроновой кислоты с участием ионов кальция, ко- торые «сшивают» цепочки полисахаридов. В состав альги- натных препаратов входит натрия бикарбонат, который при взаимодействии с соляной кислотой образует угле- кислый газ. Пузырьки углекислого газа превращают гель в пену. Это позволяет гелю плавать на поверхности содер- жимого желудка, подобно плоту, нейтрализуя соляную кис- лоту [35, 36]. Такой механический «барьер-плот» предупреждает за- брос содержимого желудка в пищевод. При этом не нару- шается механизм выработки соляной кислоты в желудке и как следствие - процесс пищеварения. В случае регургита- ции гель попадает в пищевод, где он уменьшает раздраже- ние слизистой оболочки [36]. Помимо антирефлюксного действия альгинаты обладают рядом полезных эффектов, обеспечивающих их эффективность в лечении гастроэзо- фагеального рефлюкса: прокинетическим, обволакиваю- щим, легким слабительным, цитопротективным, гемоста- тическим [33, 37, 38]. Способность альгинатных/бикарбонатных составов образовывать плавающую пену-гель привела к разработ- ке препарата Гевискон [37], на сегодняшний день являю- щегося единственным (по данным IMS health от 28.07.2015 и IMS Retail Audit 28.07.2015) препаратом из группы альгинатов, зарегистрированным в Российской Федерации. На сегодняшний день линейка препаратов Гевискон в РФ представлена следующими формами: Гевискон в виде суспензии и в форме жевательных табле- ток, Гевискон Форте в виде суспензии, Гевискон Двойное действие в виде суспензии и в форме жевательных табле- ток. Применение всех форм выпуска препарата Гевискон в соответствии с инструкциями по применению разре- шено во время беременности и лактации. Клинические исследования эффективности Высокая эффективность препарата Гевискон подтвер- ждена и в исследованиях с участием беременных женщин. Так, в открытом многоцентровом исследовании 150 бере- менных с изжогой на сроке 38 нед и менее выявлено, что назначение препарата Гевискон Форте курсом в течение 4 нед приводит к купированию симптомов у 90% женщин [39, 40]. В работе французских ученых показано, что на- значение препарата Гевискон Форте 50 беременным жен- щинам в течение 1 мес способствовало достоверному уменьшению частоты, длительности и интенсивности жа- лоб у 98% [41]. Высокая степень эффективности и безопас- ности препарата Гевискон Форте была продемонстрирова- на также в немецком [42] и итальянском [43] исследова- ниях препарата. В многоцентровом британском проспек- тивном открытом исследовании препарата Гевискон Фор- те в форме суспензии в лечении изжоги у беременных [44] его эффективность отмечена у 91% женщин. Во всех иссле- дованиях показана хорошая переносимость препарата бе- ременными, особенно отмечается нормальное содержа- Американская классификация лекарственных препаратов по безопасности для плода (FDA, 2002) Класс Критерии безопасности А Контролируемые исследования показали отсутствие риска для плода B Отсутствие доказательств риска для плода - у животных обнаружен риск для плода, но у людей не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует, но у людей недостаточно исследований C Риск для плода не может быть исключен - у животных выявлены побочные эффекты, но у людей недостаточно исследований. Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода D Наличие убедительных доказательств риска - у людей доказан риск для плода, однако ожидаемые результаты от применения препарата для будущей матери могут превысить потенциальный риск для плода F Применение при беременности не может быть оправданным - опасное для плода средство, когда негативное воздействие на плод превышает потенциальную пользу от этого препарата у будущей матери ние натрия в сыворотке крови на фоне приема препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. Необходимо отметить, что Гевискон Форте не содержит углеводов, что позволяет использовать его у беременных с сопутствую- щим сахарным диабетом или гестационным сахарным диабетом. Безопасность альгинатов была оценена FAG/WHO Объединенным экспертным комитетом по пи- щевым добавкам (JECFA), который установил приемлемое ежедневное потребление как «неограниченное» для альги- новой кислоты и ее солей [45]. Высокий профиль эффек- тивности и безопасности Гевискона Форте при лечении изжоги беременных отмечен в ряде отечественных иссле- дований и обзоров [13, 23, 25-27, 30-32, 46, 47]. Собственные данные В нашем открытом «поперечном» наблюдении [18, 19] приняли участие 24 беременные женщины в III триместре беременности (Me - 37,5 нед, LQ - 35,5 нед, UQ - 38 нед), имеющие пищеводные симптомы ГЭРБ, в возрасте от 19 до 43 лет (Mе - 28 лет, LQ - 25 лет, UQ - 31,5 года). Для купи- рования изжоги пациентки принимали Гевискон форте в виде суспензии: 11 (45,8%) женщин 1 раз в день, 1-3 раза в день - 12 (50%) и более 3 раз - 1 (4,2%). Полностью исчез- новение изжоги на фоне приема препарата отметили 18 (75%) пациенток, существенное уменьшение выраженно- сти изжоги - 5 (20,8%), на отсутствие выраженного эффек- та указала 1 (4,2%) женщина. Таким образом, в настоящее время, благодаря доказан- ной высокой эффективности и безопасности, альгинатсо- держащие препараты, такие как Гевискон Форте, являются препаратами выбора для лечения изжоги беременных.

About the authors

D. I Trukhan

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, 12

I. A Grishechkina

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, 12

References

Supplementary files