The treatment of endometriosis. Pharmacological aspects of anti-adhesive activity

Cover Page

Cite item

Abstract

Relevance. The search for optimal tactics of patients with endometriosis is one of the most urgent problems of modern gynecology. The basis of success in the treatment of this disease - well-chosen medical complex, including surgical approach, hormone therapy, means protivospaechnoy activity. Materials and methods. In a prospective study conducted a comprehensive examination and treatment of 126 patients with endometriosis. Conclusions. It is impossible to underestimate the contribution of minimally invasive endoscopic treatment and barrier adjuvants, however the use of pharmacological, etiology-based tools, including the enzyme preparation Longidaza® - an important link in the complex therapy of endometriosis.

Full Text

Эндометриоз в сочетании с другой гинекологической патологией является одним из самых распространен- ных заболеваний у пациенток репродуктивного возраста с частотой выявляемости 6-8% в общей популяции, 50% - у женщин с бесплодием и 80% - у пациенток с тазовыми болями (ТБ) [1]. Диагностика данного заболевания до настоящего време- ни может представлять сложности, что приводит к несвое- временно начатому лечению и как следствие - появлению «запущенных» инфильтративных форм эндометриоза, ха- рактеризующихся обширным спаечным процессом. Эндометриоз в сочетании с послеоперационными спай- ками занимает около 20% в структуре всех этиологических факторов спаечного процесса [2], что не может не обратить на себя внимание ввиду явной необходимости коррекции данного патологического состояния. Образование очага эндометриоидной ткани вызывает воспаление окружаю- щих тканей, что приводит к формированию рубцовой тка- ни и является частью процесса заживления. Формирование спаек приводит к тому, что органы смещаются и фикси- руются в нефизиологическом положении, нарушаются их гемодинамика и функции, что способствует возникнове- нию хронических ТБ (ХТБ), которые практически ничем не купируются. По данным ряда авторов, физиологическими механизма- ми спаечного процесса, в частности при эндометриозе, яв- ляется длительная персистенция повышенного количества полиморфноядерных лейкоцитов, активированных макро-фагов и тучных клеток, снижение числа резидентных мак- рофагов в перитонеальной жидкости, накопление свобод- ных радикалов кислорода, медиаторов воспаления и других биологически активных веществ. К адгезивным факторам относятся: выпотевание и коагуляция серозно-геморраги- ческого экссудата, кровотечение и наличие сгустков крови, локальное снижение фибринолитической активности тка- ни и перитонеальной жидкости, повышение свертывающе- го и антифибринолитического потенциала перитонеаль- ной жидкости [3]. Формирование спаек можно объяснить ослаблением или истощением естественного иммунного ответа вследствие активной работы в отношении реактив- ных фибробластов [4]. Существует теория, что фибринолитическая активность играет очень важную роль в патофизиологии образования спаек. Тканевой активатор плазминогена (tPA - tissue plasmi- nogen activator), обнаруживаемый в мезотелиальных клет- ках и макрофагах, представляет собой важную естествен- ную защиту против спайкообразования. Активный фермент плазмин, который образуется из неактивного плазминогена под воздействием tPA и активатора плазминогена урокиназ- ного типа, расщепляет фибриновую гелевую матрицу на ос- колки фибрина, которые не способствуют образованию спаек. Фибринозные спайки растворяются, если фибрино- лиз достаточен, если он неадекватен, усиливается процесс образования соединительной ткани [5]. Дополнительное ингибирование фибринолиза может происходить вслед- ствие выработки специфических ингибиторов активатора плазминогена (PAI-1 и PAI-2), которая может быть детерми- нирована генетически, а также быть стимулирована инфек- цией и ишемией. Степень спаечного процесса, локализация, вид и плот- ность сращений при эндометриозе не всегда соответствуют интенсивности и продолжительности болей в животе, что объясняется индивидуальными особенностями спайкооб- разования при данном заболевании, поэтому подход к про- филактике этого патологического процесса должен осу- ществляться со всех этиологических позиций [1]. Мероприятия, направленные на предупреждение и снижение степени тяжести спаечного процесса Комплекс мероприятий, направленных на снижение тя- жести спаечного процесса, при лечении эндометриоза включает в себя хирургические возможности (малоинва- зивный доступ, применение новых видов энергий и хирур- гических техник), барьерные адъюванты и фармакологиче- ские средства. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона К фармакологическим препаратам с доказанным проти- вовоспалительным эффектом и антифибринолитической активностью относят агонисты гонадотропин-релизинг- гормона (ГнРГ). Множественные клинические испытания подтвердили их прямой антиангиогенный эффект, что яв- ляется еще одним веским доводом в пользу назначения дан- ной группы препаратов у больных эндометриозом в после- операционном периоде. В процессе их применения снижа- ется высвобождение гормона роста, происходит влияние на неогенез через васкулярный фактор роста эндотелия и ос- новной фибробластный фактор роста, снижается базовый уровень коагуляционного процесса. Ослабление кровотече- ний при применении препаратов данной группы может за- висеть от снижения уровня фибрина, что ослабляет импульс для инвазии фибробластов [6]. Влияние на свертывающую систему крови Другим средством, применяемым в послеоперационном периоде, которое также обладает противоспаечным эффек- том, является нефракционированный или низкомолекуляр- ный гепарин (НМГ), механизм действия которого включает взаимодействие с антитромбином III и прямую стимуляцию активатора плазминогена, что в свою очередь подавляет ан- гиогенез. Однако его эффективность при изолированном использовании недостаточна, несмотря на это, в составе комплексной терапии это еще один вклад в решение общей задачи [7]. Ферментная терапия Также нельзя не обратить внимание на эффективность фер- ментной терапии с применением препарата Лонгидаза® - конъюгата гиалуронидазы с высокомолекулярным носите- лем, благодаря чему гиалуронидаза приобрела пролонгиро- ванную термостабильную форму, устойчивую к денатура- ции и действию ингибиторов. Лекарственное средство бов- гиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза®) проявляет противо- фиброзные свойства, регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли ?). Как ферментный препарат комплексного действия, Лонгидаза® предотвращает избыточное образование соединительной ткани с исходом в склероз ткани [8]. В совокупности с био- логически активным носителем гиалуронидаза становится полифункциональным лекарственным средством, способ- ным подавлять острую фазу воспаления, предотвращать ре- активный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиброза ткани [9]. Экспериментальные доклини- ческие испытания Лонгидазы продемонстрировали отсут- ствие антигенных свойств, аллергизирующего, эмбриоток- сического, тератогенного и канцерогенного действия. Лон- гидаза® выпускается в двух лекарственных формах - лиофи- лизате для приготовления раствора для инъекций, содержа- щем 3000 МЕ, и ректальных/вагинальных суппозиториях - 3000 МЕ, широко применяющихся в амбулаторной практи- ке. Препарат назначается по 3000 МЕ внутримышечно 1 раз в 3 дня курсом 10-15 инъекций, а в форме ректальных или вагинальных суппозиториев - по 1 суппозиторию через 2 дня общим курсом 10-20 введений. При необходимости назначается поддерживающая терапия. Учитывая изложенное, поиск методов противоспаечной активности как этапа комплексной терапии пациенток с эн- дометриозом остается одним из приоритетных направле- ний в лечении данного заболевания. Таким образом, целью нашего исследования стало оце- нить необходимость включения фармакологических про- тивоспаечных средств, включающих препарат Лонгидаза®, в структуру комплексной терапии эндометриоза. Материалы и методы В настоящее исследование вошли 126 пациенток, опери- рованных по поводу эндометриоза, включающего эндомет- риоидные кисты яичников, ретроцервикальные и инфильт- ративные формы данного заболевания. Исследование носи- ло проспективный характер, женщины находились под на- блюдением в течение 1 года. Средний возраст наблюдаемых составил 31,2±4,3 года. Длительность заболевания с момен- та постановки диагноза составила в среднем 3,9±1,1 года. Диагноз эндометриоза был поставлен на основании жалоб, данных анамнеза, гинекологического исследования, эхо- графических, эндоскопических критериев, а в последую- щем подтвержден морфологически. На I этапе всем пациенткам было проведено эндоскопи- ческое органосберегающее лечение с применением барь- ерных адъювантов. В дальнейшем, в течение 1-го месяца, всем больным назначались агонисты ГнРГ, сроком от 3 до 6 мес, в зависимости от степени распространенности процесса. Далее обследуемые были разделены на две группы, сопо- ставимые по объему проведенного оперативного вмеша- тельства. Пациентки 1-й группы (66 человек) в комплексе те- рапии дополнительно получали препарат Лонгидаза® (10 инъекций по 3000 МЕ в 2 мл 2% раствора лидокаина внут- римышечно со 2-х суток после операции и далее с интерва- лом 4 дня). Больные 2-й группы (60 человек) в послеопера- ционном периоде получали только стандартную терапию. Контрольную группу составили 40 здоровых женщин ре- продуктивного возраста. В план обследования больных входили изучение анамне- за, клинической картины заболевания, специальное гинеко- логическое исследование, клинико-лабораторное обследо- вание (включающее расширенную гемостазиограмму), ультразвуковая оценка спаечного процесса. Также всем па- циенткам, учитывая этиологическую значимость ингибито- ра активатора плазминогена в развитии спаечного процес- са, осуществляли генотипирование SERPINE1 (4G/5G, инги- битор активатора плазминогена-1 - PAI-1). Источником ДНК для генотипирования были образцы крови, которые собирали в вакутейнеры, содержащие этилендиаминтетра- уксусную кислоту, и хранили при -20 - -80°C до выделения ДНК. ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови с помощью наборов реактивов Diatom DNA Prep 200, осно- ванных на использовании гуанидин тиоцианата и Nucleus- сорбента (Isogene Lab. Ltd., Россия). Выделенную ДНК храни- ли в морозильной камере при -20°С. Генотипирование про- водили с использованием оригинальных тест-систем, раз- работанных в ФГБУН «Институт биоорганической химии им. акад. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова», основанных на полимеразной цепной реакции в режиме реального вре- мени с аллель-специфическими зондами. Результаты и обсуждение Средний возраст наблюдаемых составил 31,2±4,3 года. Возраст пациенток обеих групп колебался от 22 до 42 лет. Длительность заболевания с момента постановки диагноза составила в среднем 3,9±1,1 года. Возраст больных всех групп колебался от 22 до 40 лет, достоверных различий по возрасту между группами не было. Анализ анамнестических данных показал, что клинические проявления заболевания отсутствовали у 23 (18,2%) женщин, которым диагноз был поставлен в результате профилактического осмотра и дан- ных ультразвукового исследования органов малого таза. При анализе гинекологических заболеваний обращают на себя внимание высокий процент бесплодия (34,7%) у об- следуемого нами контингента больных, а также наличие ХТБ как основного клинического проявления данного забо- левания. Большинство пациенток хорошо переносили препарат Лонгидаза®. Болезненность в месте инъекции отмечала 21 (31,8%) женщина. Болезненность купировалась самостоя- тельно вскоре после прекращения введения. Ни в одном случае не потребовалось применения симптоматических средств или отмены препарата. Жалоб на образование инъ- екционных инфильтратов предъявлено не было. Полный курс рекомендованной терапии препаратом Лонгидаза® прошли все 66 (100%) пациенток. В 1-й группе все больные в течение 3 мес отмечали субъ- ективное улучшение состояния: исчезли или значительно уменьшились тянущие боли внизу живота (100%). Во 2-й группе субъективное улучшение состояния наблюда- лось у 55 (91,6%) пациенток. При этом больные 1-й группы легче переносили проводимую терапию. Оценку послеопе- рационных рубцов проводили через 2 мес, при этом в 1-й группе у всех пациенток сформировался нормотрофи- ческий характер рубца; у 3 больных 2-й группы характер рубца соответствовал гипертрофическому типу и у 1 паци- ентки 2-й группы сформировался келоидный рубец. Данные результаты еще раз подтверждают эффективность Лонгида- зы для предотвращения гиперпролиферации клеток соеди- нительной ткани. Оценить менструальную функцию не представлялось возможным ввиду назначения пациенткам агонистов ГнРГ [10]. До лечения признаки спаечного процесса наблюдались у большинства пациенток, при этом тяжелая форма выявле- на у 26 (39,4%) пациенток 1-й группы и 23 (38,3%) пациен- ток 2-й группы, «малые формы» спаечного процесса наблю- дались у 36 (54,5%) и 34 (56,6%) соответственно. Через 3 мес оценивались ультразвуковые критерии спаечного процесса органов малого таза («нечеткий контур яичника», фиксация яичников, наличие «жидкостных образований» в малом тазу, индекс резистентности в яичниковых артериях). Через 3 мес признаки тяжелого спаечного процесса не были обна- ружены ни в одной группе, при этом «малые формы» спаеч- ного процесса были обнаружены у 3 (4,5%) женщин из 1-й группы и 4 (6,6%) - 2-й группы, достоверность различий до и после лечения составила р<0,001. При анализе данных по оценке гена PAI-1 - SERPINE1 в обследуемой группе нами был выявлен, возможно, еще один патоэтиологический фактор повышенного спайкообразо- вания при эндометриозе. Ген PAI-1 - SERPINE1 находится на длинном плече хромосомы 7 (7q21.3-q22). Исследуемый по- лиморфизм гена находится в промоторной области гена, представляет собой делецию одного остатка G в положении 675 и известен как полиморфизм 4G/5G. В промоторной области гена PAI-1 есть участок, который может содержать последовательность либо из 4 оснований гуанина (4G), ли- бо из 5 оснований гуанина (5G). В результате такой промо- торной мутации повреждается сайт связывания с ингибито- рами транскрипции, что приводит к повышению уровня транскрипции гена, увеличению концентрации PAI в плазме крови, понижению уровня плазмина и, соответственно, уменьшению скорости протеолиза фибринового сгустка. Поскольку у человека имеется 2 копии каждого гена, в по- пуляции возможны 3 варианта генотипа: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. Таким образом, в крови людей, имеющих вариант 4G/4G, концентрация PAI-1 значительно выше, чем у людей, имеющих варианты 5G/5G и 5G/4G, что сопровождается значительным повышением риска не только тромбообразо- вания, но и спаечного процесса. В нашем исследовании (см. рисунок) у пациенток с эндометриозом вариант 4G/4G встречался у 41 (32,5%) женщины, что в 1,91 раза чаще, чем у пациенток контрольной группы - у 7 (17%); при этом вари- ант генотипа 5G/5G встречался реже в 1,26 раза - у 28 (22,2%) и 11 (28%) соответственно (р<0,01). Таким образом, мы видим, что спайкообразование при эндометриозе имеет также генетически детерминирован- ную основу, а полученные результаты еще раз подтверж- дают возможный противоспаечный эффект НМГ. Учитывая тот факт, что система гемостаза очень чувстви- тельна к патологическим изменениям, происходящим в ор- ганизме, и восстановительный послеоперационный период также отражает данную динамику, нами была оценена свер- тывающая система крови пациенток до лечения, на 3-й день после операции и через 2 мес после хирургического вмеша- тельства. При лабораторном подтверждении нарушений в системе гемостаза (гиперкоагуляции, гиперагрегации тром- боцитов) им была назначена профилактика венозных тром- боэмболических осложнений (ВТЭО), способствующая нормализации состояния системы гемостаза, учитывая тот факт, что хирургическое вмешательство само по себе яв- ляется серьезным провоцирующим фактором для повы- шенного тромбообразования. Помимо неспецифической женщинам проводилась и специфическая профилактика ВТЭО препаратами НМГ, которые, по нашим данным, яв- ляются еще и фактором, снижающим спайкообразование. Препараты назначали за 12 ч до операции и далее - в тече- ние 7 дней послеоперационного периода. Учитывая нали- чие специфической профилактики ВТЭО в послеопера- ционном периоде, состояние гемостаза на 3-й день после операции не отражает истинной картины течения заболе- вания и не может служить критерием влияния патологиче- ского процесса на систему гемостаза, поэтому мы сравнили состояние гемостаза до оперативного лечения и в отдален- ном периоде (через 2 мес). При оценке показателей систе- мы гемостаза обследуемой нами группы до оперативного лечения и спустя 2 мес нами получены определенные ре- зультаты (см. таблицу). При анализе показателей гемостазиограммы пациенток обследуемой группы обращает на себя внимание, что у больных эндометриозом выявлено достоверное увеличе- ние концентрации фибриногена (р<0,01), что согласуется с результатами, полученными нами ранее [11], а также досто- верное снижение активированного частичного тромбопла- стинового времени - АЧТВ (р<0,01) по сравнению с тако- Некоторые показатели системы гемостаза у пациенток с эндометриозом до и после лечения по сравнению с контрольной группой Параметры гемостаза 1-я группа (n=66) 2-я группа (n=60) Контрольная группа (n=40) до лечения через 2 мес после лечения до лечения через 2 мес после лечения Фибриноген, г/л 5,63±0,52* 4,11±0,33 5,55±0,59* 4,16±0,52 3,24±0,42 Протромбиновый индекс, % 81,7±1,11 91,4±1,23 84,2±1,31 88,2±1,31 85,8±2,65 АЧТВ, с 28,7±3,03* 40,5±5,54** 31,2±2,41* 40,4±2,41** 40,1±1,23 РКМФ, 1 мг/100 мл 5,76±0,44* 4,34±0,61 5,23±0,51* 4,11±0,29 4,34±0,38 Количество тромбоцитов (?109/л) 254,51±25,2 198,42±16,1 274,6±51,3 254,4±51,3 254,8±39,5 ФАП, мин 7,6±2,5* 8,7±2,1** 7,8±2,7* 8,8±1,5** 9,2±2,3 Примечание. РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина. *Достоверность различий между обследуемыми группами и группой контроля (р<0,01). **Достоверность различий до и после лечения (р<0,01). вым контрольной группы. Данные изменения свидетель- ствуют об активации коагуляционного звена гемостаза. При этом обнаружено достоверное снижение фибринолитиче- ской активности плазмы (ФАП), что также обусловлено ге- нетически и служит не только неблагоприятным гемоста- зиологическим фоном для проведения гормонального и хирургического лечения, но и возможным фактором повы- шенного спайкообразования. Однако при сравнении пока- зателей между обеими группами достоверных различий вы- явлено не было. В процессе лечения у пациенток обеих групп отмечена четкая тенденция к нормализации показа- телей гемостаза. Данный положительный эффект обуслов- лен именно совместным действием всех лечебных меро- приятий и является общим патогенетически обусловлен- ным влиянием на систему гемостаза, при котором выделить главный или второстепенный фактор не представляется возможным. Нормализация гемостаза в процессе лечения, скорее всего, носит мультифакториальный характер, одна- ко одним из возможных ее механизмов является снижение PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена), что повыша- ет фибринолитическую активность. Нормализация кон- центрации данного биомаркера происходит при уменьше- нии системного воспалительного ответа, снижение интен- сивности которого является одним из доказанных эффек- тов ферментного препарата Лонгидаза® [8]. Данный меха- низм также является одним из ключевых звеньев, пред- отвращающих спайкообразование в послеоперационном периоде. Таким образом, можно сделать вывод, что лечение эндо- метриоза, особенно у пациенток, планирующих беремен- ность, является сложной клинической задачей, где необхо- димо задействовать весь комплекс возможностей, который позволит нам снизить спайкообразование. Невозможно не- дооценить вклад малоинвазивного эндоскопического лече- ния и барьерных адъювантов, однако применение фарма- кологических, этиологически обоснованных средств также является мерой, необходимой для лечения данного патоло- гического состояния. При сравнении результатов лечения между двумя группа- ми было выявлено, что при использовании ферментного препарата комплексного действия Лонгидаза® отмечались лучшая субъективная переносимость послеоперационной терапии, уменьшение интенсивности болевого синдрома, снижение гиперпролиферации клеток при формировании послеоперационных рубцов, а также предотвращение, по данным УЗИ, повторного спайкообразования, что имеет ог- ромное клиническое значение. Все перечисленные положительные эффекты данного препарата позволяют рекомендовать его для включения в схему послеоперационного ведения пациенток с эндомет- риозом. Примечание. Работа частично поддержана грантом Российского фонда фундаментальных исследований 14-08-00801.
×

About the authors

I. A Lapina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doclapina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L. A Ozolinya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ozolinya@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Yu. E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

N. I Nasyrova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: ni_nasyrova@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1; 125367, Russian Federation, Moscow, Ivan'kovskoe sh., d. 7

L. I Patrushev

M.M.Shemiakin and Y.A.Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry

Email: lev-patrushev@rambler.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 16/10

M. V Gavrilov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Clinical Hospital Medsi

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1; 143442, Russian Federation, p. Otradnoye, Piatnitskoe sh., 6-i km

References

  1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева В.Н. Эндометриозы: руководство для врачей. 2-е изд. М.: Медицина, 2006.
  2. Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д. Тазовые перитонеальные спайки. М.: МИА, 2013; с. 168.
  3. Мынбаев О.А. Этиология, патогенез и принципы профилактики послеоперационных спаек у гинекологических больных. Автореф. дис. … д - ра мед. наук. М., 1997.
  4. Alpay Z, Ozgonenel M.S. Possible role of natural immune response against altered fibroblasts in the development of post - operative adhesions. Am J Reprod Immunol 2006; 55: 420-7.
  5. Holmdahl L. The role of fibrinolysis in adhesion formation. Eur J Surg Suppl 1997; 577: 24-31.
  6. Winkler U, Buhler K, Koslowski S, Oberhoff C. Plasmatic Haemostasis in Goonadotropin - Releasing Hormone Analogue Therapy: Effects of Leuprorelin Acetate Depot on Coagulatory and Fibrinolitic Activitie. Clin Ther 1992; 14 (Suppl. A): 114-20.
  7. Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б., Лапина И.А., Макаров О.В. Венозные тромбоэмболические осложнения в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
  8. Назаренко Т.А., Дубницкая Л.В. Возможности применения препарата Лонгидаза в комплексной терапии патологических изменений эндометрия. Рус. мед. журн. 2008; 9: 24-9.
  9. Петрович Е.А., Колесов А.А., Манухин И.Б. Безопасность и эффективность препарата «Лонгидаза» 3000 МЕ при лечении больных, страдающих спаечным процессом в малом тазу. Иммунология. 2006; 2: 124-6.
  10. Сапрыкина Л.В., Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина О.А. Эндометриоз: гормональная терапия с позиций патогенеза Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2015; 3: 10-4.
  11. Лапина И.А., Озолиня Л.А., Патрушев Л.И. и др. Особенности системы гемостаза у пациенток с эндометриоидными кистами яичников//Гинекология. 2015; 17 (3): 9-12.

Copyright (c) 2016 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies