Irritable bowel syndrome. Rome criteria IV

Full Text

Введение Функциональные заболевания кишечника (ФЗК) состав- ляют часть большой группы заболеваний, относящихся к функциональной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и очень широко распространены во всем мире. Эти расстройства затрагивают все слои общества, независимо от пола, возраста, расы, вероисповедания, цвета кожи или социально-экономического статуса. Актуальность не пре- кращающегося на протяжении последних десятилетий ак- тивного процесса изучения этих нозологических форм диктуется не только существенным снижением качества жизни пациентов, но и значительным ущербом глобальной системе здравоохранения за счет прямых и косвенных рас- ходов на их лечение. Достигнутые успехи фундаментальной и клинической науки за истекшие 10 лет в изучении эпиде- миологии, этиологии, патофизиологии, диагностики и те- рапии ФЗК обусловили необходимость пересмотра суще- ствовавших с 2006 г. Римских критериев III [1]. В мае 2016 г. мировое гастроэнтерологическое сообщество на Амери- канской гастроэнтерологической неделе познакомилось с Римскими критериями IV, основные положения консенсуса уже опубликованы [6]. С сожалением необходимо отметить, что возлагаемые надежды на существенный научный про- рыв в отношении понимания сути функциональной пато- логии ЖКТ не совсем оправдались и практикующие га- строэнтерологи мира все еще не имеют в своих руках уни- C1. Синдром раздраженного кишечника C2. Функциональный запор C3. Функциональная диарея С4. Функциональное вздутие C5. Неспецифическое функциональное кишечное расстройство С6. Опиоидиндуцированный запор версальных инструментов для курации подобных пациен- тов. Тем не менее с выходом в свет обновленных критериев в арсенале интернистов имеются современные, не прекра- щающие адаптироваться клинические рекомендации, опре- деляющие вектор клинического мышления в случаях как по- становки диагноза, так и выбора методов терапии. Функциональные заболевания кишечника по-прежнему включают такие клинические нозологии, как синдром раз- драженного кишечника (СРК), функциональный запор, функциональная диарея, функциональное абдоминальное вздутие и неспецифические функциональные расстрой- ства кишечника (табл. 1). СРК неизменно сохраняет в этом списке первую позицию по праву наибольшей распростра- ненности и изученности. В отличие от предыдущей класси- фикации в разделе функциональных заболеваний кишеч- ника появилась новая форма - опиоидиндуцированный за- пор, призванная обратить внимание клиницистов на резко возросшую частоту применения опиатов и связанное с этим большое количество побочных эффектов при их при- менении. Римский комитет призывает не рассматривать эту форму как отдельное заболевание, а классифицировать развившуюся клиническую картину как опиоидиндуциро- ванные неблагоприятные последствия. Дефиниция СРК и эпидемиология Сегодня СРК - это хроническое функциональное рас- стройство ЖКТ, при котором пациенты испытывают боль в животе в непременной ассоциации с изменением кишеч- ной функции, проявляющейся либо преобладанием диа- реи (СРК-Д), либо запоров (СРК-З) или их чередованием (СРК-С - смешанный вариант). Сложность изучения этого заболевания, особенно с позиций эпидемиологии, заклю- чается в отсутствии до сих пор универсального и специ- фичного биологического маркера, что позволяет диагно- стировать СРК только лишь клинически. Таблица 2. Эволюция диагностических критериев СРК А.Мэннинг (1978 г.) [18] Рим I (1989 г.) [23] Рим II (1999 г.) [25] Рим III (2006 г.) [15] Два или более из следующих симптомов: вздутие живота облегчение боли при дефекации частый стул с болью жидкий стул в начале болей пассаж слизи ощущение неполного опорожне- ния По крайней мере 3 мес непрерыв- ной или рецидивирующей боли в животе: облегчение при дефекации или cвязь с изменением консистен- ции стула Как минимум 2 из следующих симптомов, по крайней мере 25% дней: изменение частоты стула изменение формы стула изменение пассажа стула пассаж слизи вздутие живота или его растя- жение По крайней мере 12 нед за по- следние 12 мес непрерывной или рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта По крайней мере 2 из следующих симптомов: облегчение при дефекации изменение частоты стула изменение формы стула Появление симптомов более чем за 12 мес до постановки диагноза По крайней мере 3 дня в месяц за последние 12 нед непрерывной или рецидивирующей абдоми- нальной боли или дискомфорта По крайней мере 2 из следующих симптомов: облегчение при дефекации изменение частоты стула изменение формы стула Появление симптомов более чем за 6 мес до постановки диагноза Согласно метаанализу, опубликованному в 2012 г., в кото- рый по довольно строгим критериям отбора вошло 80 кли- нических исследований с общим числом пациентов 260 960, распространенность СРК в мире составляет 11,2% (95% доверительный интервал - ДИ 9,8-12,8) [16]. Ранее эта цифра была необоснованно завышена примерно в 2 раза. Заболеваемость оценивается как 1,35-1,5%, основана на 2 отдельных длительностью 10 и 12 лет популяционных ис- следованиях [9, 11]. Встречаемость СРК среди женщин оста- ется более высокой, чем среди мужчин. Молодые люди бо- лее подвержены развитию заболевания, нежели лица стар- ше 50 лет. Любой случай манифестации клинической кар- тины СРК у пациентов более старшей возрастной катего- рии должен настораживать интерниста в отношении ис- ключения органической патологии. Этиопатогенез СРК очень сложен и до сих пор до конца не изучен. В концепции формирования заболева- ния, очевидно, имеет значение не один, а сразу несколь- ко этиологических факторов, запускающих также не один, а несколько патофизиологических механизмов. И сложность курации подобных больных заключается в том, что в каждом конкретном случае сочетание этиопа- тогенетических механизмов индивидуально. Среди них сегодня особой актуальностью обладают: социально- экономический статус, генетическая предрасположен- ность, возможность формирования заболевания у ребен- ка родителями, страдающими СРК, психологические аспекты, висцеральная гиперчувствительность, наруше- ния моторики ЖКТ, изменения в нейроэндокринной си- стеме (ось головной мозг-кишка), low-grade-воспале- ние, концепция постинфекционного СРК, дисбаланс микробиоты и, наконец, факторы питания, подробное описание которых можно найти в нашем последнем ме- тодическом пособии [4]. Эволюция критериев диагностики СРК. Долгий путь к Римским критериям IV Самые ранние научные публикации, описывающие СРК, относятся к началу XX в. [8]. В то время диагноз устанавли- вался только на основании исключения опухолевых, вос- палительных или инфекционных заболеваний после вы- полнения всеобъемлющего обследования больных, а в ря- де случаев после выполнения «обширных необоснован- ных операций» [14]. И к 1970-м годам СРК оставался «слишком часто неправильно диагностируемым и плохо понятным состоянием» с сохранением явной главной проблемы этого заболевания, актуальной и в наши дни, - выполнением таким больным неудачных или ненужных операций [12]. В попытке повлиять на эту ситуацию, стандартизиро- вать диагностику СРК и сократить количество выполняе- мых необоснованных операций этим пациентам А.Мэн- нинг создал первый набор формальных критериев, кото- рые позволили с определенной долей достоверности ди- агностировать синдром без необходимости обширного Рецидивирующая абдоминальная боль, в среднем как минимум 1 день в неделю за последние 3 мес, ассоциированная с 2 и более следующими симптомами: связанная с дефекацией ассоциированная с изменением частоты стула ассоциированная с изменением формы стула Критерии валидны при условии их наличия в течение последних 3 мес с началом симптомов не менее 6 мес назад! дорогостоящего обследования [18]. И этот набор симпто- мов лег в основу разработки Римских диагностических критериев СРК в существовавшей до недавнего времени III редакции [15]. В большинстве клинических и эпидемиологических ис- следований, заслуживающих внимания с точки зрения до- верия к их результатам, использовались либо критерии А.Мэннинга, либо Римские критерии II или III (табл. 2) [7]. Современные Римские диагностические критерии СРК в IV редакции представлены в табл. 3 [6]. Необходимо подчеркнуть ряд принципиально важных нюансов новых критериев, позволяющих отличать функ- циональную патологию ЖКТ от других расстройств. К этим нюансам относятся: анамнез (начало клинических проявлений в течение не менее 6 мес до постановки диаг- ноза), текущая активность (наличие симптомов в течение последних 3 мес), частота (указанные в критериях симпто- мы присутствуют не реже 1 раза в неделю в отличие от 3 дней в месяц, как предлагалось в Римских критериях III). И все это - при отсутствии очевидных анатомических и физиологических отклонений при проведении рутинного клинического обследования по показаниям, иными слова- ми, отсутствии симптомов тревоги. Кроме того, в отличие от предыдущих редакций Рим- ских критериев из текущего определения исключен тер- мин «дискомфорт», на том основании, что, во-первых, не все языки мира имеют в арсенале данное слово, а во-вто- рых, и это, пожалуй, главное, различная и неопределенная трактовка понятия «дискомфорт» пациентами часто при- водит к ошибочному диагнозу. И этот последний факт был документально подтвержден в клиническом исследова- нии [21]. Таким образом, сегодня главный симптом СРК - боль в животе, связанная с дефекацией в неразрывной ассоциации с нарушением кишечной привычки, а не дискомфорт, взду- тие, растяжение или какие-либо другие ощущения больно- го. И эта концепция, отражающая современный взгляд на диагностику ФЗК, наглядно представлена на рис. 1. Еще одной отличительной чертой обновленных реко- мендаций является замена фразы «облегчение после дефе- кации» на «связанную с дефекацией», так как мировой кли- нический опыт показывает, что у довольно значительной части больных этого облегчения не происходит, более то- го, ряд пациентов с СРК отмечают ухудшение после дефе- кации. Рис. 1. Концептуальный взгляд на диагностику ФЗК (адапти- ровано из Brian E.Lacy и соавт., 2016) [6]. Рис. 2. Принцип классификации СРК по подтипам, основан- ный на длительности преобладания тех или иных форм стула по времени [2]. 100 75 50 ФД СРК-З СРК-С 25 Боль СРК-Н СРК-Д ФЗК - функциональные заболевания кишечника, СРК - синдром раздраженного кишечни- ка, ФЗ - функциональный запор, ФД - функциональная диарея. Мы полагаем, что все эти нюансы нового взгляда на СРК позволят существенно снизить количество ложных диаг- нозов и, наоборот, его гипердиагностики. После того как диагноз СРК предположен, необходимо классифицировать больного по преобладающему симп- тому, чтобы в дальнейшем правильно определить лечеб- ную стратегию. Однако и здесь можно столкнуться с труд- ностями интерпретации жалоб больного и пойти по лож- ному диагностическому пути. Так, стул может быть твер- дым, а дефекации частыми, что имеет место при так назы- ваемой псевдодиарее, а необходимость значительного на- пряжения при дефекации может наблюдаться при мягком или даже водянистом кале. Для того чтобы избежать оши- бочной трактовки жалоб больного, исследователи и прак- тические врачи в своей практике должны опираться на Бристольскую шкалу формы стула (табл. 4) [19], тип 1 и 2 которой будет свидетельствовать о запоре, а тип 6 и 7 - по- могать в идентификации диареи. Более того, использова- ние Бристольской шкалы формы стула позволит не только избежать диагностической ошибки, но и значительно со- кратить время приема пациента, что в современных усло- виях работы поликлинического врача является чрезвычай- но полезным. Таким образом, как это было и ранее, опираясь на опи- санную шкалу, принимая во внимание частоту встречаемо- сти того или иного типа, врачом устанавливается форма СРК (рис. 2). При этом надо понимать, что один и тот же пациент в ходе естественного течения своего заболевания может переходить из одного варианта СРК в другой. 0 0 25 50 75 100 Неоформленный или жидкий стул, % Примечание. СРК-Н - неспецифический СРК. Этапы диагностики и дифференциальная диагностика СРК Как уже не раз говорилось, любая функциональная пато- логия является диагнозом исключения. И, когда жалобы и анамнез больного позволяют предположить, например, СРК, следующим обязательным этапом диагностики, равно как и в любом другом случае, является физикальный осмотр, который позволяет успокоить пациента и предпо- ложительно исключить или заподозрить органическую патологию. Следующим шагом в диагностике СРК является выпол- нение лабораторных тестов и инструментального обсле- дования, если таковые не проводились ранее или к ним есть определенные показания. Они включают в себя оцен- ку клинического анализа крови, маркеров воспаления, в частности С-реактивного белка крови, эндоскопическое исследование (колоноскопию) всем лицам старше 50 лет либо во всех случаях семейного анамнеза колоректально- го рака, имеющегося гематохезиса, подозрения на микро- скопический колит вне зависимости от возраста. Кроме того, по показаниям необходимо выполнять серологиче- скую диагностику целиакии у пациентов с преобладанием диареи и при смешанном варианте, особенно у тех, кто не ответил на инициированную эмпирическую терапию, оценивать маркеры функции щитовидной железы при Таблица 4. Бристольская шкала формы стула Тип 1 Отдельные твердые комки, как орехи, трудно продвигаются Тип 2 В форме колбаски, но комковатый Тип 3 В форме колбаски, но с ребристой поверхностью Тип 4 В форме колбаски или змеи, гладкий и мягкий Тип 5 Мягкие маленькие шарики с ровными краями Тип 6 Рыхлые частицы с неровными краями, кашицеобразный Тип 7 Водянистый, без твердых частиц Целиакия хроническая диарея утомляемость, отставание в развитии (у детей) IgA-тканевые трансглютаминазные антитела (IgAтТГ) IgA-антиглиадиновые антитела (IgA АГА) IgG-антиглиадиновые антитела (IgG АГА) эндоскопия с биопсией тонкого кишечника в сочетании с положи- тельными лабораторными тестами на целиакию дают основание поставить диагноз Лактазная недостаточность появление характерных симптомов (вздутие, метероизм, диарея) напрямую связано с потреблением молочных продуктов определение содержания водорода, метана или меченого 14С СО2 в выдыхаемом воздухе после дозированной нагрузки обычной или меченой лактозой Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) упорный характер диареи более 2 нед ректальное кровотечение воспалительные изменения в клинических анализах, снижение массы тела, перианальные боли, лихорадка Колоректальный рак пожилые пациенты, у которых впервые возникли СРК-подобные симптомы примесь крови в кале необъяснимое снижение массы тела анемический синдром, как первый клинический признак заболе- вания, при поражении правой половины ободочной кишки, симп- томы нарушения пассажа - при локализации в левой половине ободочной кишки Лимфоцитарный и коллагенозный колит выявляется приблизительно у 20% больных с необъяснимой диа- реей в возрасте старше 70 лет характерно отсутствие болевого синдрома значительно чаще встречается у женщин (М:Ж=1:15) диагностируется только морфологически (биопсия при колоно- скопии) Лечение больных с СРК зачастую остается очень слож- ной задачей. Это связано с многообразием факторов, при- водящих к развитию заболевания, часто возникающими расстройствами психоэмоциональной сферы, наличием в большинстве случаев коморбидности за счет сопутствую- щих заболеваний и так называемого синдрома перекреста функциональных заболеваний, наиболее частым из кото- рых является перекрест СРК и функциональной диспеп- сии, что вызывает необходимость одновременного на- значения нескольких лекарственных препаратов [10, 13]. В свою очередь фармакологические средства могут вызы- вать побочные реакции. Не прекращающиеся до настоящего времени попытки разработать эффективную схему терапии СРК с пролонги- рованным действием пока не дали результата ни для одно- го варианта течения заболевания. Очевидно, это связано с тем, что проблема поиска и объективной оценки эффек- тивности того или иного препарата очень непроста из-за сложности и многокомпонентности патофизиологии СРК, отсутствия биологического маркера и достаточно высоко- го эффекта плацебо у «функциональных» пациентов в це- лом. Согласно Римским рекомендациям IV лекарственную терапию, так же как и в предыдущих редакциях, предлага- ется назначать по принципу преобладающего симптома (табл. 6). Из приведенной табл. 6 видно, что часть из предложен- ных препаратов либо вообще не зарегистрирована в Рос- сии, либо имеет определенные побочные эффекты, что, безусловно, ограничивает терапевтические возможности врача, столкнувшегося с проблемой лечения пациента с СРК. И сегодня, на фоне недобросовестной рекламы неко-торых фармацевтических компаний, анализ фармакотера- Острая инфекционная диарея острое начало диареи бактериологическое исследование кала, дуоденальная биопсия Синдром избыточного бактериального роста харатерные симтпомы мальдигестии и мальабсорбции постпрандиальное вздутие через 30-120 мин после приема пищи синдром имеет общие клинические черты и может лежать в осно- ве СРК Дивертикулит боли, как правило, в проекции нисходящей ободочной кишки лихорадка данные дополнительных методов исследования Эндометриоз цикличность болевого синдрома, локализованного преимуще- ственно внизу живота данные вагинального и других методов исследования Воспалительные заболевания органов малого таза тупые боли внизу живота лихорадка данные вагинального и других методов исследования Рак яичников (комбинация первых трех симптомов выявляется у 43% пациенток с установленным диагнозом рака яичников против 8% здоровых женщин) увеличение живота в объеме вздутие срочные позывы на мочеиспускание тазовые боли клинических подозрениях на ее патологию, исключить инфекционную природу диареи, синдром мальабсорбции желчных кислот, панкреатическую недостаточность, ды- хательные тесты, Clostridium difficile-ассоциированную бо- лезнь и др. Перечень нозологий, с которыми должна проводиться дифференциальная диагностика, и их характерные чер- ты представлены в табл. 5 [2]. Объем обследования боль- ного c СРК, в итоге, безусловно, зависит от уровня про- фессионализма врача и должен быть регламентирован показаниями. пии пациентов с СРК на уровне практического звена де- монстрирует ужасающую полипрагмазию. Эффективность многих лекарственных средств, приме- няемых при СРК и представленных на российском фарма- цевтическом рынке, оценить невозможно, в связи с чем не- обходимо постоянно обращаться к доказательной базе, сформированной высококачественными рандомизиро- ванными контролируемыми исследованиями (РКИ), си- стематическими обзорами и метаанализами РКИ, для вне- сения ясности в этом вопросе в помощь интернисту. Более того, изучая табл. 6, можно отметить появление группы пробиотиков. Здесь имеется диссонанс между об- ширной представленностью различных пробиотиков в Российской Федерации и их изученной эффективностью в клинических исследованиях при СРК. Дело в том, что прак- тически ни один штамм, прошедший в западных странах научную оценку возможности применения при СРК, не за- регистрирован в РФ. И мы полагаем, что экстраполировать эффективность этих штаммов на все препараты с пробио- тическими свойствами, представленными в широкой рос- сийской аптечной сети, неправомочно и ошибочно. В связи с таким многообразием указанных проблем не- обходимо отметить растущий интерес к изучению влия- ния на клинику СРК так называемой комплементарной и альтернативной медицины и, в частности, фитотерапии, в качестве дополнительной терапии заболевания, но все также с позиции доказательности [3, 20]. Первым таким комбинированным препаратом, при- влекшим к себе интерес со стороны клинических иссле- дователей и пациентов, является Иберогаст® (Iberogast®), смесь экстрактов девяти травяных растений, который изначально в основном использовался для лечения функ- циональной диспепсии в Германии [22, 26]. Продукт суще- ствует на европейском рынке уже более 30 лет и представ- ляет собой фиксированную комбинацию растительных компонентов - препарат SWT 5 (Иберогаст®). В его состав входят 15 мл экстракта иберийки горькой (1:2, экстрагент Таблица 6. Препараты для возможного купирования преобладающего симптома СРК, рекомендованные Римским консенсусом IV Симп- том Терапия Доза Комментарии Диарея Лоперамид 2-4 мг по требованию, максимально до 16 мг/сут Снижает частоту стула, не влияет на симп- томы СРК, нельзя принимать длительно, ситуационный прием Диета С низким содержанием глютена или безглютеновая, с низким содержанием FODMAP-углеводов Секвестранты желчных кислот: Холестирамин 9 г 2-3 раза в сутки Недоступны в РФ сегодня (ранее был за- регистрирован) Колестипол 2 г 1-2 раза в сутки Колесевелам 625 мг 1-2 раза в сутки Пробиотики, содержащие отдельные штаммы микроорганизмов или их комби- нацию Согласно инструкции Исследованные штаммы не зарегистриро- ваны в РФ Рифаксимин 550 мг 3 раза в сутки, курс 14 дней С осторожностью, избегать повторных на- значений - антибиотикорезистентность! Антагонисты 5-НТ3-серотониновых рецепторов: Алосетрон 0,5-1 мг 2 раза в сутки Не зарегистрированы в РФ. Назначение возможно только врачами, аккредитован- ными в специальной программе Ондасетрон 4-8 мг 3 раза в сутки Рамосетрон 5 мг 1 раз в сутки Элюксадолин (комбинированный агонист -опиоидных рецепторов/антагонист -опиоидных рецепторов) 100 мг 2 раза в день Не зарегистрирован в РФ Запор Псиллиум Максимально до 30 г в день, раздельный прием Доступен в РФ. Эффективность отмечена в РКИ и метаанализе Полиэтиленгликоль 17-34 г/сут Возможно уменьшение дозы в 2 раза при хорошем эффекте. Предполагается эф- фект последействия (так называемого об- учения кишки) после курсового лечения Любипростон 8 мг 2 раза в сутки Не зарегистрирован в РФ Линаклотид 290 мг 1 раз в сутки Не зарегистрирован в РФ Абдоми- нальная боль Гладкомышечные миорелаксанты Согласно инструкции В РФ доступны для длительного примене- ния: пинаверия бромид, гиосцина бутил- бромид, тримебутин, альверина цитрат, мебеверин Масло мяты перечной Кишечнорастворимые капсулы 250-750 мг 2-3 раза в день Не зарегистрированы в РФ Трициклические антидепрессанты Стартовая доза 10-50 мг, далее коррекция дозы Антихолинергические побочные эффекты Селективные ингибиторы обратного за- хвата серотонина Начало с малых доз, постепенное увеличе- ние дозы Возможны побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея Любипростон 8 мг 2 раза в сутки Не зарегистрирован в РФ Линаклотид 290 мг 1 раза в сутки Не зарегистрирован в РФ Алосетрон 0,5-1 мг 2 раза в сутки Не зарегистрирован в РФ этанол 50%) и экстракты (1:3, экстрагент этанол 30%) кор- ня дягиля лекарственного (10 мл), расторопши пятнистой (10 мл), плодов тмина обыкновенного (10 мл), чистотела майского (10 мл), ромашки аптечной (20 мл), солодки го- лой (10 мл), мелиссы лекарственной (10 мл) и мяты пе- речной (5 мл) на 100 мл раствора [24]. Клинические свойства Иберогаста были изучены в США у 208 пациентов с СРК с разными вариантами течения син- дрома в соответствии с современными стандартами прове- дения клинических исследований. Это было 4-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контроли- руемое исследование. В этой работе продемонстрировано, что применение препарата значительно улучшало каче- ство жизни пациентов с СРК и существенно влияло на боле- вой абдоминальный синдром, уменьшая его [17]. И этот клинический эффект был объяснен влиянием Иберогаста на серотониновые (5-HT3и 5-HT4), мускариновые (М3) и опиоидные рецепторы желудочно-кишечного тракта [24]. Американская коллегия гастроэнтерологов признала возможность применения препарата Иберогаст® при СРК в качестве потенциальной дополнительной терапии для достижения курации всего спектра симптомов заболева- ния [5]. Сегодня стало очевидным, что у данной категории боль- ных необходимо избегать стремления «лечить симптомы», а при выборе лечебной стратегии использовать рацио- нальные комбинации препаратов, способные охватить различные патофизиологические звенья как СРК, так и всех других участников перекреста. Одной из главных ми- шеней терапии при СРК является висцеральная гиперчув- ствительность. Существующие сегодня фармакологические препараты не являются универсально эффективными - часто, помо- гая одним больным, они оказываются неэффективными у других. При СРК препараты различных групп могут ис- пользоваться курсами (особенно если учесть «любовь» российского пациента к курсовому лечению) или по не- обходимости, в последнем случае это рекомендуется паци- ентам с периодически возникающими симптомами и раз- ной их интенсивностью. У большинства больных целесо-образно рациональное сочетание препаратов с различ- ным механизмом действия. Более того, к сожалению, не все из рекомендованных лекарственных средств доступны к применению в России. Все перечисленное требует от врача дифференцированного подхода в выборе препарата или комбинации препаратов, учитывая их стоимость, в том числе, чтобы добиться комплаентности (привержен- ности, дисциплинированности) со стороны пациента и тем самым - успеха в его лечении.

About the authors

I. V Maev

A.I.Evdokimov Moscow State University Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

S. V Cheremushkin

A.I.Evdokimov Moscow State University Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.A.Semashko Central Clinical Hospital №2 of JSC "Russian Railways"

129128, Russian Federation, Mosсow, ul. Budaiskaia, d. 2

Yu. A Kucheryavy

A.I.Evdokimov Moscow State University Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.A.Semashko Central Clinical Hospital №2 of JSC "Russian Railways"

129128, Russian Federation, Mosсow, ul. Budaiskaia, d. 2

N. V Cheremushkina

A.I.Evdokimov Moscow State University Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files