Influence of preparation Resalut® on lipid peroxidation, antioxidant status, a marker of cytolysis and cholestasis in patients with nonalcoholic fatty liver disease

Full Text

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой самостоятельную нозологическую единицу, включающую в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит, естественное течение которых приводит к развитию терминальных стадий заболевания: циррозу и раку печени [1]. Заболевание чаще встречается среди лиц с ожирением и сахарным диабетом (СД), дислипидемией и метаболическим синдромом [2]. В последние десятилетия заболеваемость НАЖБП регистрируется на стабильно высоком уровне [3]. Существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и фиброза. К ним относятся: • возраст старше 45 лет; • женский пол; • индекс массы тела более 28 кг/м2; • увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 2 раза и более; • уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л; • наличие артериальной гипертензии; • СД типа 2; • индекс инсулинорезистентности (НОМА-IR)>5. Нормальными считаются значения HOMA-IR<2. Повышенные значения этого индекса коррелируют с более выраженным поражением печени. Индекс инсулинорезистентности вычисляется по формуле: HOMA-IR = глюкоза (ммоль/л) × инсулин (мкЕд/мл) / 22,5. Глюкозу и инсулин для данного теста необходимо сдавать одновременно. Наличие более двух предикторов свидетельствует о высоком риске фиброза печени [3]. В прогрессировании НАЖБП важную роль играют активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременной депрессией ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ) печени и развитием порочного круга данного заболевания [3-8]. Формирование стеатогепатита и фиброза идет по трем основным направлениям: ПОЛ, индукция цитокина и Fas-лиганда. Реактивные кислородные радикалы активируют ПОЛ, происходит накопление его продуктов, в частности, малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК), что является причиной гибели гепатоцита, способствует формированию гиалина (телец Мэллори) и стимулирует звездчатые клетки, вызывая синтез коллагена и воспаление ткани. Активные формы кислорода повышают продукцию цитокинов - фактора некроза опухоли α (ФНО-α), трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) и интерлейкина-8. ФНО-α и ТФР-β приводят к активации каспаз и некрозу гепатоцитов. ТФР-β стимулирует синтез коллагена звездчатыми клетками, усиливая формирование телец Мэллори. Интерлейкин-8 является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов. ФНО-α, истощая систему АОЗ и взаимодействуя с митохондриальными реактивными радикалами кислорода, вызывает экспрессию Fas-лиганда, что в итоге приводит к гибели гепатоцитов [3, 4]. Фармакотерапия НАЖБП требует поиска современных и эффективных методов лечения. В 2015 г. Российским обществом по изучению печени были изданы клинические рекомендации «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени», где подчеркивается, что эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) при лечении НАЖБП обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием и способны восстанавливать целостность клеточных мембран. По данным ультразвукового исследования применение ЭФЛ при НАЖБП уменьшает выраженность стеатоза печени. Согласно оценке печеночных проб применение ЭФЛ снижает уровень активности сывороточных трансаминаз. В зависимости от соотношения количества линолевой и линоленовой кислот у препаратов ЭФЛ могут отмечаться дополнительные свойства (например, гиполипидемические) [5]. Подтверждение долгосрочного благоприятного эффекта пероральной лекарственной формы ЭФЛ в лечении стеатоза печени было зафиксировано в пяти рандомизированных исследованиях с использованием объективной оценки исхода, где были получены положительные результаты [9-13]. Одним из лекарственных средств, относящихся к гепатопротекторам из группы ЭФЛ нового поколения, является препарат Резалют®. Цель исследования - оценить влияние препарата Резалют® на динамику ПОЛ, АОЗ, синдромы цитолиза, холестаза, а также на уровень холестерина (ХС) у больных НАЖБП. Материалы и методы Была проведена терапия 70 пациентов с НАЖБП. Время болезни составляло в среднем 6,1±0,5 года. Больные были разделены на две равные группы. У 35 человек проводилось лечение препаратом Резалют® в капсулах по 300 мг по стандартной схеме - внутрь 2 капсулы 3 раза в день перед едой в течение 3 мес (опытная группа); 35 других больных получали лечение препаратом сравнения из группы ЭФЛ также по стандартной схеме на протяжении 3 мес (контрольная группа). До и после курса лечения в сыворотке крови пациентов исследовались показатели ПОЛ - МДА и ДК, ферменты АОЗ - каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГП). Оценивались показатели цитолиза в виде печеночно-специфических ферментов - сывороточной уроканиназы (СУ) и сывороточной гистидазы (СГ) вместе с трансаминазами - АЛТ и аспартатаминотрансферазой (АСТ), а также показатель холестаза - общий билирубин. Также оценивались профильные маркеры НАЖБП - щелочная фосфатаза (ЩФ) и γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП). Учитывая влияние препарата Резалют® на метаболизм липопротеидов [5], оценивался уровень общего ХС (ОХС) крови. Лабораторные исследования осуществлялись на кафедре пропедевтики внутренних болезней ФГБУ ВО ВолгГМУ (показатели ПОЛ, АОЗ, печеночно-специфические ферменты) и в отделении лабораторной диагностики ГБУЗ «Волгоградская областная клиническая больница №1» (трансаминазы, билирубин, ЩФ, ГГТП, ХС крови). Исходно, до начала терапии, в обеих группах пациентов наблюдалось возрастание показателей ПОЛ - МДА и ДК. Рост уровня ПОЛ не сопровождался компенсаторным подъемом активности ферментов АОЗ - каталазы и ГП, а также имело место снижение СОД, что в итоге не позволяло инактивировать токсические гидроперекиси липидов. До начала лечения присутствовал выраженный синдром цитолиза. Не выявляющиеся у здоровых лиц печеночно-специфические ферменты СУ и СГ резко возрастали. Активность трансаминаз также превышала верхнюю границу нормы для этих ферментов. Общий билирубин исходно был повышен, т.е. присутствовал синдром холестаза. Активность профильных маркеров НАЖБП - ЩФ и ГГТП до лечения также была повышенной. Уровень ОХС сыворотки крови в обеих группах больных до начала лечения превышал норму в 1,5-2 раза. У 15 больных диагноз НАЖБП был подтвержден данными диагностической панели «ФиброМакс» и эластографии печени [4]. Во время лечения пациенты не получали терапию другими гепатопротекторами и статинами. По окончании терапии у всех больных вновь исследовался комплекс лабораторных данных. Результаты Положительная лабораторная динамика после лечения отмечена у 87,2% больных в обеих группах. Выявлено, что курсовое лечение препаратом Резалют® способствовало значительному и достоверному снижению показателей ПОЛ: МДА - на 53,7% (р<0,05), ДК - 43% (p<0,05). Уровень ферментов АОЗ, наоборот, достоверно компенсаторно возрастал: каталаза - на 31,8% (p<0,05), СОД - 84% (p<0,05), ГП - 69,3% (p<0,05). Достоверно снижался цитолиз: уровень СУ уменьшался на 84,8% (p<0,05), СГ - 88,3% (p<0,05), АЛТ - 67,2% (р<0,05), АСТ - 72,7% (р<0,05). У больных опытной группы уменьшался холестаз за счет достоверного снижения уровня общего билирубина на 43,3% (р<0,05). Уровень ЩФ снижался на 14,1%, ГГТП - на 1/4 от исходного значения до лечения (р<0,05). Уровень ОХС сыворотки крови у пациентов после курса терапии препаратом Резалют® уменьшался наиболее значительно - на 36% (р<0,05), нередко до нормы [4]. В процессе проводимого лечения препаратом Резалют® также отмечено значительное улучшение субъективного статуса пациентов. В контрольной группе больных, получавших препарат сравнения, были отмечены менее выраженное снижение ПОЛ, уменьшение проявлений цитолиза и холестаза, а также недостоверное восстановление ферментов АОЗ. Уровень ОХС крови в контрольной группе также снижался недостоверно и незначительно [4]. Побочных эффектов терапии в обеих группах отмечено не было. Полученная динамика лабораторных показателей отражена в таблице. Данные представлены в виде М±m, где М - средняя арифметическая, а m - стандартная ошибка. Таким образом, применение у больных НАЖБП современного гепатопротектора Резалют® приводит к значительному уменьшению уровня как первичных, так и промежуточных продуктов ПОЛ. Одновременно с этим наблюдается достоверная стимуляция активности антиоксидантной системы, что указывает на активацию механизмов АОЗ, направленных на снижение избытка накопления гидроперекисей липидов. Применение препарата Резалют® значительно уменьшает цитолитический синдром, что нашло отражение в нормализации активности трансаминаз, восстанавливает пигментный обмен в печени, достоверно и значительно снижая уровень общего билирубина, ГГТП и ОХС сыворотки крови. Выводы На фоне применения препарата Резалют® у пациентов с НАЖБП отмечены выраженная и достоверная коррекция процессов ПОЛ, АОЗ, цитолиза, пигментного обмена и нормализация уровня ОХС крови при сопоставлении с фосфолипидным препаратом предыдущего поколения из группы сравнения. Полученные данные, в частности, объясняются тем, что Резалют® обладает двойным действием - гепатопротективным и гиполипидемическим за счет обогащения фосфолипидов омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами [1]. Таким образом, Резалют® действует сразу на несколько механизмов развития НАЖБП. Цельная капсула Резалюта защищает фосфолипиды от разрушения [1], чего не обеспечивают другие фосфолипидные препараты с красителями, консервантами и стабилизаторами в своем составе.

About the authors

R. G Myazin

Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: naclo@mail.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

References

Supplementary files